DE2200976A1

DE2200976A1 - 1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol enthaltende pharmazeutispche Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2200976A1
Application number: DE19722200976
Authority: DE
Inventors: Laszlo Dr-Ing Beregi; Pierre Hugon; Jean-Claude Ledouarec
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1971-01-15
Filing date: 1972-01-10
Publication date: 1972-07-20
Also published as: IE35960B1; IL38381A0; CA991080A; FR2121461B1; IE35960L; AU463887B2; OA04062A; IL38381A; FR2121461A1; AU3726471A; ZA72250B; US3743739A; BE778096A; GB1369704A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F '"7EiCXMANN,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Ciiem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

<983921/22>

OASE: 1534

SCIENCE UNION ET Cie, SOCIETE I¹EAHCAISE DE EECHEKCHE MEDIOALE , rue du VaI d'Or₅ Suresnes 9S/Frankreich

"1~Benzoyl-3>5-dimethylpyrazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen"

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff 1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol eine Verbindung der folgenden Formel

CH₃

CH

gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermitteln oder Bindemitteln oder anderen Wirkstoffen enthalten.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I ist bekannt und kann

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in an sich, bekannter Weise hergestellt werden, indem man 3,5-Dimethylpyrazol mit Benzotrichlorid in Gegenwart von Triäthylamin und Äther umsetzt. Es wurde gefunden, daß dieses Produkt bei lokaler Verabreichung bemerkenswerte therapeutische Eigenschaften besitzt, insbesondere analytische, antiinflaminatori~ sehe, antirheumatische Eigenschaften, eine Schutzwirkung gegen Ultraviolettlichtstrahlen und eine Wirkung, die darin liegt, daß sie das Durchdringen anderer Medikamente durch die intakte Haut von Tieren und Menschen zu erleichtern vermag.

Die Toxizität von 1-Benzoyl--2,5-dimethylpyrazol ist sehr gering. Die DLcq liegt bei der Maus bei buccaler Verabreichung oberhalb 2000 mg/kg.

Die anaigetisehe Wirkung wurde an der Maus mit Hilfe des Heizplattenverfahrens untersucht [Arch. Int. Pharm. 107, 322 (1956)]. Die Auftragung des Produktes erfolgt durch Einmassieren in die vier Pfoten während einter Minube vor dem Aufbringen des Tieres auf die auf 56°C erhitzte Platte. Es lässt sich feststellen, daß die Reaktionszeit im Mittel 30 bis 60 Minuten nach der Behandlung um 50 % zunimmb.

Eine sehr wichtige analgetische Wirkung des Produktes wurde mit Hilfe des Silbernitrat-Arthralgie-Verfahrens gezeigt [A. la Belle und R. Tislow, J. of Pharm. $8, 19, (1950)3. Das Einmassieren des Gelenkes mit dem Produkt während einer Minute vermindert die Zahl der Schreie der Ratten um 50 bis 75 %·

Die antiinflammaborische Wirkung konnte mit Hilfe des von J.C. Le Douarecet Coll. [J. Pharmacol, 1_, 395 (1970)!modifizierten Verfahrens des durch Crotonöl am Rattenohr hervorgerufenen Ödems [G. Tonelli eb coll., Endocrin. ZL, 625 (1965)3 festgestellt werden. Die lokale Verabreichung einer Lösung, die 100 mg des Produktes pro ml enthält, inhibiert dio durch eine 2 %-ige Crotonöllösung hervorgerufene Entzündung um 35 bis 40 %.

Es konnte auch eine antiinflanimatorxsche Wirkung· auf Ultraviolet t-Erytheme von Meerschweinchen festgestellt werden. Verab-

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reicht man das Produkt in Form einer 5 "bis 20 %-igen alkoholischen Lösung oder Salbe, so vermindert sich nach der Bestrahlung das Erythem um J8 "bis 65 %, bezogen auf nicht-behandelte Vergleichstiere. Es lässt sich auch eine Schutzwirkung gegen die Ultraviolett-licht-Bestrahlung feststellen, wenn man das Produkt 15 Minuten vor der Bestrahlung der Tiere mit den Strahlen verabreicht. Eine 10 %-ige 1-^Benzoyl-3_?5-dimethylpyrazol-Lösung inhibiert das Auftreten des Erythems um 80 %.

Das Produkt besitzt ferner eine antilipolytische Wirkung, insbesondere bei einer Dosis von 5 bis 50 mg/kg bei oraler Verabreichung. An der Ratte lässt sich eine Verminderung der freien Fettsäuren um 50 bis 80 % der Plasmatriglyceride um 80 bis 12 % feststellen, während die Lebertriglyceride auf 150 % und die Plasmacorticosterone auf 57 bis 62 % ansteigen.

Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen Eigenschaften gestatten die Verwendung von 1--Benzoyl-3,5~dimethylpyrazol in der Therapie, insbesondere zur Behandlung und zur Vorbeuge von Schmerzen und Entzündungen der Haut, des Bindegewebes und der Gelenke, so ist diese Verbindung insbesondere zur Behandlung von Dermatitis, Erythemen, Arthritis etc. geeignet.

Das Produkt kann vorzugsweise bei lokaler Verabreichung in Form einer Lotion, einer Creme, einer Salbe oder einer Sprühformulierung zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien, wie z.B. destilliertem Wasser, Alkohol, Lanolin, Propylenglykolstearat, Treibmittel etc., und/oder zusammen mit anderen aktiven Wirkstoffen verabreicht werden. Die Konzentration des als Wirkstoff verwendeten 1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazols kann sich von 5 bis 50%, vorzugsweise von 10 bis 25 % erstrecken, während täglich 2 bis 5 Verabreichungen geeignet sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von 1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol und diese Verbindung enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 72 g 3>5-Dimethylpyrazol und 76 g Triethylamin in 2400 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise 105,3 g Benzoylchlorid, gelöst in 300 ml wasserfreiem Äther.

Die so erhaltene Suspension wird während einer Stunde am Rückfluß gehalten« Nach dem Abkühlen behandelt man mit einem Liter Wasser, wäscht dann die organische Schicht nacheinander mit 100 ml In-HCl und dann mit 200 ml Wasser, trocknet sie und engt sie ein.

Beim Destillieren des Rückstandes im Vakuum erhält man 120 g 1-Benzoyl-3,5-<iimethyl-pyrazol, Siedepunkt 107 bis 108°C/0,8 mm Hg, njp = 1,5715.

Beispiel 2
Alkohollotion:

1-Benzoyl-3,5~dimethylpyrazol 20 g Mischung von phosphatieren und

mit cbcyäthylenierten

Äthern (ether deique; * 2,5 S

Ölalkohol . 5 g

Triäthanolamin	1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol	o,	5 6
destilliertes Wasser	Pflanzencreme	35	S
Alkohol (95 %)	Acetyllanolin	auf 100	ε
Beispiel 3	Lanolinalkohol
Salbe:	Sorbitansesquioleat
destilliertes Wasser	20	S
12	S
9	6
12	ε
2	ε
auf 100

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20	S
20	g
2	6
ο,	15s
ο,	05g
auf 100

Beispiel 4

Creme;

i-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol
Propylenglykolstearat
flüssiges Lanolin
para-0xy"berizoesäiiremeth.ylester
para-Oxybenzoesä"urepropylester
destilliertes Wasser

Beispiel 5 SprayJ ormuli erung;;

^/l-Benzoyl-3»5-cLimetl·lylpyrazol 20 g

Äthylalkohol 5 6

Polyoxyäthylenoleyläther 1 g

verflüssigtes Treibmittel

(freon 11/12) (50-50 %) I^ g

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 1-Benzoyl-3j5~d.imeth.ylpyrazol der Formel

CO - N

CH₃

gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien und/oder anderen aktiven Wirkstoffen enthalten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in flüssiger Form, in Form einer Creme, einer Salbe oder einer Sprühformulierung zur lokalen Verabreichung auf die Haut vorliegen, wobei die Konzentration an 1-Benzoyl-3,5-dimethylpyrazol 5 bis 50 % beträgt.

3. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an 1-Benzoyl-3>5-dimethylpyrazol 10 bis 25 % beträgt.

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