DE2162157A1

DE2162157A1 - Hydrolysierbare Polymere von Aminosäuren und Hydroxysäuren

Info

Publication number: DE2162157A1
Application number: DE19712162157
Authority: DE
Inventors: Murray Brooklyn N.Y.; Kirshenbaum Gerald S. Edison N.J. Goodman (V.St.A.)
Original assignee: Sutures Inc
Current assignee: MTG Divestitures LLC
Priority date: 1971-06-09
Filing date: 1971-12-15
Publication date: 1972-12-14
Also published as: FR2140368B1; IT952074B; ZA717572B; DE2162157C2; JPS5641249B1; US3773737A; CA1013886B; FR2140368A1; GB1401760A; CA959990A

Description

Pat c111 ο ηνί'ά 11e Dipl.-Ιηύ. ν/.Beyer

pύ y Dipl.-Wirtach.-Ing. B.Jochem OIROI£7

6 Frankfurt am Main Freiherr-vom-Stein-Str. 18

In Sachen:

SutureG Inc.
Coventry, Connecticut

Hydrolysierbare Polymere von Aminosäuren und Hydroxysäuren.

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von hochmolekularen Kondensationspolymeren, insbesondere auf hydrolysierbare hochmolekulare lineare Polydepsipeptide,_vbei denen Esterbindungen, die äusoC -, ß- und V-Hydroxy saurere st en stammen, abschnittsweise längs eines Peptidgerüsts angeordnet sind. Die erfindungsgemäßen Polymeren besitzen ausgezeichnete physikalische, chemische und biologische Eigenschaften, die sie als Formstrukturen geeignet machen, z.B. für selbsttragende Filme, Fasern und dgl. Insbesondere haben die erfindungsgemäßen Polymeren einmalige Hydrolyseeigenschaften, durch die sie besonders für die Herstellung von synthetischen, saugfähigen Fäden geeignet sind.

Die überwiegende Mehrzahl der bekannten saugfähigen Fäden besteht aus natürlichen proteinhaltigen polymeren Materialien wie Seide und wieder aufgebautem Kollagen oder Cutgut. Wegen des Zerfalls und einer inneren Körperabaorption finden bei diesen Materialien komplexe und nicht vorherbestimmbare enzymatisch^ Reaktionen statt, die häufig eine Anzahl von Problemen mitsichfuhren. Es wurde daher bereits versucht, synthetische saugfähige Fäden zu entwickeln, die durch einfache Hydrolyse zerfallen. Die einzigen Fäden dieser Art, die in dieser Beziehung

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einigermaßen befriedigen, sind solche aus Polylactiden und Polyglyceriden. Fäden aus Polylactiden und Polyglyceridon sind nicht ohne Mängel, sie haben jedoch die günstige Eigenschaft schnell zu hydrolysieren. Das bedeutet mit anderen Worten, daß Fäden aus diesen Materialien so schnell hydrolysieren, daß ihre Zugfestigkeit nicht die erforderliche Zeit erhalten bleibt, die in vielen Fällen für eine gute Heilung der damit genähten Wunden oder Schnitte erforderlich ist.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein film- und faserbildendes polymeres Material zu schaffen, das unter basischen, neutralen oder sauren Bedingungen durch einfache Hydrolyse zersetzbar ist, P das jedoch für eine derartige Zersetzung erheblich längere Zeiträume benötigt, als sie bei Polylactiden und Polyglyceriden von ähnlichem Molekulargewicht gefunden wurden.

Vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäß durch" eine neue Gruppe von Polymeren gelöst, die durch sich wiederholende Einheiten derjfolgenden allgemeinen Strukturformel gekennzeichnet sind :

H R^ 0 E₀ 0

ι r η ι² //

-N -C-C-O-C- (CH_o)n - C

• I / ²

R R₃-

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylreste, R^, Rp und R^ Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R^, Rp oder R₅, Wasserstoff sein muß und eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Polymeren können durch Polymerisation von kondensierbaren Derivaten wie den Anhydriden oder Anhydrosulfiten von N-Carboxy-oO-aminosäuren mit der allgemeinen Struktur

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BAD ORlSINAL

It, O I¹ Il

NiI-G-G-OH

und von organischen Hydroxysäuren mit der allgemeinen Struktur

R_p I² Il

HO-C- (CH₂)_n - G - OH

hergestellt werden, wobei in beiden Formeln R, R^, Rp, R₇ und η die vorstehend genannte Bedeutung haben. Vorzugsxveise erhält man die erfindungsgemäßen Polymeren durch Umsetzung mindestens eines N-Carboxy -(JJ -amino anhy dri ds der allgemeinen Formel

R C

N

Il

nit mindestens einem Anhydrosulfit einer organischen Hydroxy carbonsäure der allgemeinen Formel

R_?

R C

Ii

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RAD ORIGINAL

in der R, TL·, K₀, R₀ und R₇ dio vorstehend angeführt;« Bohaben.

Beispiele für N-Carboxy- oO -aminoverbindungen,die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet sind, umfassen die Anhydride von Alanin, 2-Amino-n-buttersäure, 2rAminoisobuttersäure, 2-Aminopentansäure, 2-Amino-n-hexansäure, Valin, Leucin, Isoleucin, 2-Amino-2-methyl-propionsäure, 2-Amino-2-äthyl-propionsäure, 2-Amino-2-methyl-heptansäure, 2-Amino-2-propyl-propionsäure, 2-Amino-2-phenyl-propionsäure, 2-Amino-2-tolyl-propionsäure, Phenylalanin und dgl.

W Beispiele für Anhydrosulfitreakitonsteilnehmer, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet sind, sind die Anhydrosulfite von 2-Hydroxyäthansäure, 2-Hydroxyessigsäure, Milchsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhepansäure, Hydroxyisobuttersäure, 2-Hydroxy-2-äthyl-propansäure, 2-Hydroxy-2-propyl-propansäure, 2-Hydroxy-2-butyl-butansäure usw.

Polymere gemäß der Erfindung können auch durch Umsetzung mindestens eines der vorstehend genannten W-Carboxy- cO -aminoanhydride mit einem Lacton der allgemeinen Formel

OH₂ - (CH₂)_X - 0

• hergestellt werden,

in der χ eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet. Geeignete Lactone umfassen z.B. ß-Propiolacton und ^ -Butyrolacton.

Die Polymeren gemäß der Erfindung können auch Terpolymers oder Mischpolymere von 3 oder mehr verschiedenen Monomeren sein, vorzugsweise handelt es sich jedoch um Mischpolymere eines einsigen N-Carboxy-C^-aminosäureanhydrids mit einem einzigen Anhydrosulfit

^s 3^5/6.12.197I 209851/0993 _f ·■

BAD -

einer organischen Hydroxysäure. Die Infrarotannalyse und das kernmagnetische Resonanzspektrum ergaben , daß die erfindungsgemäßen Polymeren lineare Polymere sind, die aus Blöcken und/ oder abwechselnden N-Carboxy-oO-aminosäureresten und organischen Hydroxyresten bestehen, wobei das Gerüst des Polymeren die vorstehend beschriebenen sich wiederholenden Einheiten der folgenden allgemeinen Formel aufweist, in der R, B.^, Rg, R* und η die vorstehend genannte Bedeutung haben;

H R„ 0 R₀ ΟΙ I¹ Il J² _N Il -N-C-C-O-C- (CH₂)_n - C -

2 «

Hydrolyseversuche bestätigen, daß die Polymeren bestimmte Mischpolymere und keine Homopolymeren sind. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Polymeren in Benzol löslich «ind, was ebenfalls ein Beweis dafür ist, daß es sich um Mischpolymere handelt, da die Homopolypeptide in Benzol nicht löslich sind.

Die Polymerisation oder Kondensation kann durch einfache Zugab,e der Reaktionsteilnehmer, mit oder ohne Katalysator oder Initiator, zu einem geeigneten internen flüssigen Verdünnungsmittel und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, auf die Reaktionstemperatur erfolgen. Im allgemeinen werden äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet, da ein großer Überschuß an einer oder der anderen Komponente den' Grad der Polymerisation beschränkt. Die umsetzung wird am Rückflusskühler durchgeführt.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren wird ein Molekulargewicht des sich bildenden Polymeren bevorzugt, bei dem die Grenzviskosität mindenstens etwa 0,08, vorzugsweise mindestens etwa o,3 bis 5, ο beträgt. Die Grenzviskosität wird bei 3o°C in Trifluoressigsäure gemessen.

Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel für die Polymeri- · S 3Ϊ12/6.12.1971 2098 51/0993

sation sind solche, die weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Polymerprodukt reagieren. Vorzugsweise ist das inerte flüssige Verdünnungsmittel ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsmaterialien, jedoch ein Nichtlösungsmittel für das polymere Produkt. Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel,.die verwendet werden können, umfassen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dglj chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzolj aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie η-Hexan, n-Heptan; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Tetrachloräthan} einbasische Phenole wie Phenol, m-Kresol, p-Kresol, Xylenol und dgl. Geeignete andere Verdünnungsmittel liegen für den Fachmann auf der Hand.

Zwar kann die Polymerisation häufig in Abwesenheit von Katalysatoren oder Initiatoren durchgeführt werden, „die Verwendung von Katalysatoren wird jedoch bevorzugt und ist in einigen Fällen sogar notwendig. Geeignete Katalysatoren umfassen tertiäre Amine wie Tributylamin, Triamylamin, Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N, N-Dimethylanilin usw. Alkalialkoxyde wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumpropox^d und dgl. Die Katalysatorkonzentration kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken, die Anwendung erfolgt jedoch im allgemeinen in. einem Gewichtsverhältnia von Anhydridreaktionsteilnehmer zu Katalysator von etwa 5oo bis 1ooo.

Da die Polymeren gemäß der Erfindung neben den sich wiederholenden Estereinheiten wiederauftretende Amidbindungen enthalten, sei darauf hingewiesen, daß das Polymere eine ausreichende Anzahl von Esterbindungen haben muß, damit es die gewünschten hydroiysierbaren Eigenschaften aufweist. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Polymeren mindestens 15 Mol% der vorstehend¹ erwähnten sich wiederholenden Estereinheiten, bezogen auf das.Gesamtgewicht von Ester- und Amideinheiten im Polymeren. Bei beabsichtigter Verwendung der erfindungsgemäßen Polymeren zur Herstellung von Fasern für die Herstellung von synthetischen Fäden

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wird es vorgezogen, daß die Polymeren nicht mehr als etwa 9o· Mol% der sich wiederholenden Estereinheiten enthalten, da .Polymere mit einem Gehalt von mehr als 9o ΙΊο1% an Estereinheiten su schnell hydrolysieren. In den meisten Fällen enthalten die bevorzugten Polymeren gemäß der Erfindung etv/a 4o bis 60 Mol% der bestimmten, sich wiederholenden Estereinheiten. Die besondere Konzentration der Estereinheiten im Polymeren hängt teilweise von den Polymerisationsbedingungen, den zu polymerisierenden Reaktionsteilnehmern, der Aktivität der verwendeten besonderen Polymeren, dem Vorliegen oder Fehlen von Katalysatoren und dem besonderen verwendeten Katalysator und seiner Konzentration ab. . - -

Die Schmelzpunkte der Polymeren gemäß der Erfindung hängen in erster Linie von den verwendeten Monomeren und den Anteilen der Amid- und Esterreste im Polymeren ab. Die Polymeren haben im allgemeinen i
und darüber.

allgemeinen Schmelzpunkte von mindestens 15o CJ bis zu 35o C

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Mischpolymeren wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. In den Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Gitter-infrarotspektrometer von Perkin-Elmer, Modell 521, aufgezeichnet. Die Spektren wurden im festen Zustand als Kaliumbromidkügelchen oder unter Verwendung von Natriumchloridzellen als Öle erhalten.

Die kernmagnetischen Resonanzmessungen wurden mit einem Varian-Associates A-60 analytischen kernmagnetischen Resonanzspektrometer lind einem Vnrian Associates IIR-22o kcrnmngnotischen Ro-GonaiiKspoktromotcr mit hoher Auflösung durchgeführt. Für den inneren Standardwert wurde Tetramethylsilan verwendet. Für das A-60-Gerät wurden Konzentrationen von 1o% verwendet, während bei den HR-?2o-Gerät Konzentrationen von 2-4% zur Anwendung gelangten. Alle Spektren wurden bei Raumtemperatur aufgezeichnet.

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Die Grenzviskosität der Polymeren wurde unter Verwendung von üblichen Cnnnon-Viskosimetern (Nummer 25, 5>o und 1oo) bestimmt. Die Fließzeiten wurden mit einer Handstopuhr gemessen, die auf o,1 Sekunde geeicht war. Die Grenzviskositäten wurden nach der folgenden Gleichung in Trifluoressigsäure auf einem thermostatischen Wasserbad mit einer konstanten Temperatur von 3o°C bestimmt: .. ^

(N) - (N_sp/C)_c - 0 '

Beispiel 1

Synthese der Monomeren

a. L-Alanin-N-carboxyanhydrid (4—methyl-L- 2,5 - oxazolidindion) (7j5 Sj o,o84 Mol) L-Alanin wurden in 3oo ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert..Das System wurde 1"Stunde mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde dann 3 Stunden bei 5o°C mit Phosgen behandelt, bis das L-Alanin vollständig gelöst . war. Danach wurde das System 2 Stunden mit Stickstoff gespült. Das Lösungsmittel und die verbliebenen Gase wurden unter verringertem Druck entfernt und ein weißes Material erhalten, das mit Hexan gewaschen wurde. Dieses Material wurde mehrere Male mit Ajthylacetat-Hexan in einem Trockenschrank umkristallisiert. Bei dieser Umsetzung erhielt man 7,og (73%) des N-Carboxyanhydrids, Schmelzpunkt 9o-91°C (Lit: Schmelzpunkt 9o°).

b. oC-Aminoisobuttersäure-N-carboxyanhydrid (4-,4-~dimethyl-2,5-oxazolidindion).

Die Verbindung wurde nach dem von V.R. Sorenson und T.W,Cambell "Preparative Methods of Polymer Chemistry" in InterGcience Publishers', ?. Ausgabe, New York, 1968, Seite 335 beschriebenen Verfahren in einem Bereich von o,15 WoI hergestellt. Bei der. Umsetzung erhielt man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 7o% mit einem Schmelzpunkt von 95-96 C (Literatur Schmelzpunkt 96-97°C).

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c. ^^--Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit (42845)

Diese Verbindung wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren von Sorenson und Campbell, Seite 359 ₅ im- Bereich von o,2o Mol durchgeführt. Die Umsetzung ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 4o% mit einem Siedepunkt von •55°C bei 1o mm Hg (Literatur (42) Siedepunkt 53-55°C bei 16 mm Hg). Die Verbindung wurde vor der Verwendung vorpolymerisiert.

d. S-Milchsäureanhydrosulfit.

Die Verbindung wurde nach dem von Sorensen und Campbell wie vorstehend beschriebenen Verfahren für cG--Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit hergestellt, das Monomere jedoch nicht durch Vorpolymerisation gereinigt, sondern durch dreimalige Destillation unter verringertem Druck. Bei der Umsetzung erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 4o% mit einem Siedepunkt von 71-72 C bei 16 mm Hg (Literatur: Siedepunkt 72-74°C bei 19 mm Hg). · ■

Bei der Synthese der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Mischpolymeren wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, folgende allgemeine Verfahrensmaßnahmen angewendet:

Eine Flasche mit Rundboden wurde 3 Stunden im Ofen getrocknet. In die unter Stickstoff gekühlte Flasche wurden 4o ml Benzol gegeben. Um ein völlig trockenes System sicherzu- * stellen, wurden etwa 2o ml Benzol aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert. Die Flasche wurde dann unter Stickstoff in einem Eis-Salzbad gekühlt, bis das Benzol gefroren war und dann die Reaktionsteilnehmer in die Flasche gegeben.. Die Reaktionsmischung wurde mehrere Tage unter Stickstoff am Rückflußkühler behandelt, um ein-wolkiges farbloses Gel zu erhalten. Das Gel wurde abfiltriert und man erhielt ein festes Polymeres.

Beinpiel 2

Mischpolymere aus L-Alanin und S-Milchsäure - Umsetzung 1.

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(1-,og, ο,οο87 Mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid, (1,o ml) S-Milchsäureanhydrosulfit und (o,oo234 ml, 1, 74 χ Λ ο"^ Mol , · Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 5oo) trockenes Triäthylamin wurden in die Reaktionsflasche gegeben. Diese wurde unter Stickstoff 4 Tage am Rückflusskühler gehalten. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der-durch Filtrieren abgetrennt wurde. Dieses Pulver wurde dann mit heißem Benzol gewaschen, um etwa vorliegendes Polymilchsäurehomopolymerisat zu entfernen, das sich bei der Polymerisation gebildet hatte. Das weiße Pulver wurde in heißem Chloroform aufgelöst. Das Produkt löst sich jedoch nur teilweise und deshalb wurden eine lösliche Fraktion (Probe 1) und eine unlösliche Fraktion durch Filtrieren angetrennt. Die unlösliche Fraktion wurde aus Trifluoräthanol-Petroläther wieder ausgefällt. Die lösliche Fraktion wurde aus Chloroform-Petroläther wieder ausgefällt und danach nochmals aus Trimethylphosphat-Petroläther. Die Integration des kernmagnetischen Eesonanzspektrums zeigte, daß Probe 1 aus drei Milchsäureresten je Alaninrest bestand, während Probe 2 auf jeden Milchsäurerest einen Alaninrest enthielt. Beide Proben zersetzten sich zwischen 25o und 2So⁰C. Die Umsetzung ergab etwa 1oo bis 2oo mg von Jeder Probe. Die Infrarotspektren beider Verbindungen zeigten eine Esterspitze bei 1755 ^c™~ , eine Amid-II-spitze bei 154o cm" und eine Spaltamid-I-spitze bei 1655 und 1625 cm - Es lag nicht genügend Material vor, um eine Element analyse mit der unlöslichen Fraktion durchzuführen. Es wurde jedoch mit der löslichen Fraktion, Probe I, eine Elementanalyse durchgeführt. Analyse, berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es aus der Integration des kernmagnetischen Eesonanzspektrums bestimmt wurde): C 5o, 17; H 5,94; N 4,88; gefunden : C 4-4,79ϊ H 5,87; N 3,92.

Umsetzung 2:

Diese Umsetzung wurde genau wie Umsetzung 1 mit der Ausnalune durchgeführt, daß das Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 5o betrug. Es wurde ein weißer Niederschlag abfiltriert.

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_ 11 -

Das Pulver wurde mit heißem Benzol gewaschen, um etwa bei der Polymerisation gebildetes Polymilchsäurehomopolyinorifint .",u entfernen. Dan weiße Pulver war in heißem Chloroform unlöslich. Bei. dar Umsetzung erhirit man etwa o,75 g den Mischpolymeren. Die Integration den kernmasnotiGch.cn Rosononz-Gpektrums zeigte, daß dieses Mischpolymere zwei Alaninreste auf jeden Milchsäurerest enthielt. Das Material zersetzte sich zwischen 21o und 26o°. Das Infrarotspektrum hatte eine Esterspitze bei 1745 ⁰^ j sine Amid-II-spitze

-1 - -1

bei 1525 cm und eine Amid-I-spitze bei 1655 cm mit einer Schulter bei 1625 ^c^ · Die Grenzviskosität in Triflouressigsäure-bei 3o°C betrug 0,191. Die HydroIysewerte zeigten, daß das Material ein Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand.■

Analyse, berechnet (für das Monomerenverhältnis wie es aus der Integration des kernmagnetischen Eesonanzspektrums bestimmt wurde) C 5o,46; H 6,59; N 13,o9. Gefunden: C 47,75; H 5,87; N- 11,79.

Beispiel 3

Mischpolymeres aus L-Alanin. und q(j -Hydroxylsobuttersäure

L-Alanin-N-carboxyanhydrid (1,og, o,oo87Mol), ρζ, -Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit (1,o ml) und trockenes Triäthylamin (0,0243 ml, 1,74 χ 1o~ Mol, Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 5o) wurden in die Eeaktionsflasche gegeben. Diese wurde unter Stickstoff 4 Tage am Rückflusskühler behandelt. Es wurde ein xveißer Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde. Die Verbindung wurde mit heißem Benzol und heißem Chloroform gewaschen, um etwa während der Umsetzung gebildetes Eomopolyester zu entfernen. Bei der Umsetzung erhielt man etv;a 0,6g des Mischpolymeren. Das Material schmolz und zersetzte sich bei Temperaturen unter 275 C nicht. Die Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere drei Alaninreste Je CC/ -Ilydroxyiso-

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buttersäurerest etfnthielt. Die Grenzviskosität des Polymeren in Trifluoressigsäure bei 3o°C betrug o,o84. Das Infrarotspektrum hatte eine mittlere Esterspitze bei 174-5

-1 -1

cm , eine Amid-II-spitze bei 1525 cm und eine scharfe

-1 —1

Amid-I-spitze bei 165o cm mit einer Schulter bei 1625 ein Die Hydrolysewerte zeigten, daß das Material ein Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand. Analyse, berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es aus der Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums bestimmt wurde): 0 52, 16; H 7,o7; N 14-, Gefunden: C 4-9,o9» H.6,875 N 13

fc Beispiel 4-

Mischpolymeres aus S-Milchsäure und oG -Aminobuttersäure

, o,oo155

Mol), S-Milchsäureanhydrosulfit (o,2 ml) und trockenes Triäthylamin (o,oo4-32 ml, 3*1 x 1ο*"-⁷ Mol, Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 5o) wurden in die Raktionsflasche gegeben. Diese wurde unter Stickstoff eine Woche am Rückflusskühler gehalten, es bildete sich jedoch kein Niederschlag. Dann wurde eine geringe Menge Petroläther zugegeben, worauf sich sofort ein weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert. Nach Zugabe von weiterem Petroläther und Kühlung über Nacht im Kühlschrank hatte sich ein zweiter Niederschlag gebildet. Dieser zweite Niederschlag bestand aus Polymilchsäurehomopolymerem. Das Mischpolymere wurde aus Benzol-Petroläther wieder ausgefällt und etwa I5og des Polymeren erhalten. Das Mischpolymere scheint zwischen und 14ο G zu schmelzen und zersetzt sich bei 23o C vollständig. Die Integration des kernmagnetischeh Resonanzspektrums -ergab, daß das Mischpolymere drei Milchsäurereste je «^-Äminoisobuttersaurerest enthielt. Das Infrarotspektrum

—1 zeigte eine sehr starke Esterspitze bei 1755 ^cm und'schwache bis mittlere Amidspitzen bei 1655 und 1528 cm

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Analyse:

berechnet: (für die Monomerenverhältnisse, wie sie durch Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ermittelt wurden): C 51, 82; H 6, 36; N 4,65. Gefunden: C 36, 69; h 4, 32; N 2, o5.

Beispiel 5 ■

Mischpolymere aus L-Alanin und ß-Propiolacton

Bei jeder der folgenden Umsetzungen wurde L-Alanin-N-carboxyanhydrid (1 Mol) in ß-Propiolacton (12 Mol) gerührt. Die Polymeren wurden abgetrennt und gereinigt* Die Infrarotspektren zeigen für jedes Mischpolymere eine starke Esterspitze bei 1738 cm und eine Amid-II-spitze bei 1525 cm . Die Mischpolymeren schmolzen oder zersetzten sich unter 3oo°C nicht. Die HydroIysewerte bewiesen,Maß die Verbindungen tatsächlich Mischpolymere sind.

Umsetzung 1

Bei dieser Umsetzung wurde kein Katalysator verwendet. Die Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß die Mischpolymeren drei Alaninreste je ß-Propiolacton enthielten. Die Grenzviskosität der Mischpolymeren in Trifluoressigsäure bei 3o°C betrug o,352.

Analyse:

berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es durch Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums bestimmt wurde): C 5o,48; H 7,o6; N 14,93.
gefunden: C 5o>52; H 6,71; N.14,73.

Umsetzung 2

Es wurde Natriummethoxyd als Katalysator verwendet, bei einem Verhältnis von Anhydrid zu Initiator von 1ooo. Die

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Integration des kernmagnetischen Resonenzspektrums ergab, daß das Mischpolymere einen Alaninrest auf jeden ß-Propiolactonrest enthielt. Die Grenzviskosität des Mischpolymeren in Trifluoressigsäure bei 3o°C be'trug o,345.

Analyse:

berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es durch Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums bestimmt worden ist) C 5o,5o; H 6,o4; N 1o,21. gefunden: C 5o,35i H 6,34; N 9,79.

Umsetzung 3

Als Katalysator wurde Benzylamin bei einem Verhältnis von Anhydrid zu Initiator von 1ooo verwendet. Die Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere drei Alaninreste auf je zwei ß-Propiolactonreste enthielt. Die Gr'enzviskosität der Mischpolymeren in Trifluoressigsäure bei 3o°C betrug o,415. Analyse:

berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es durch Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ermittelt wurde): C 5o,24; H 6,84; N 11,57. '
gefunden: C 5o,42; H 6,49; N 11,76.

Beispiel 6

Mischpolymeres aus L-Fhpnylalanin und Ilydracrylsäure

Dieses Polymere hat einen Erweichungspunkt zwischen 11 ο und 12o°C. Das Infrarotspektrum zeigt eine scharfe Esterspitae bei 174o cm und eine scharfe Amidspitze bei 165o und 1525. cm . Die Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere aus einem L-Phenylalaninrest je Hydracrylsäurerest bestand.

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Die Hydrolyseversuche wurden in allen Beispielen auf folgende Weise durchgeführt:

Das Polymere (etwa I5omg) wurde in konzentrierte Salzsäure (5 ml) gegeben und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Viskosität und die Infrarotspektren der Ausgangspolymeren wurden nach den Hydrolyseversuchen mit denen der entstandenen Verbindungen verglichen. Etwa nicht in der Säure gelöste Anteile des Polymeren wurden abfiltriert und untersucht.

Beispiel 7

Hydrolyse von Polymeren und Mischpolymeren

Poly-S-milchsäure

Poly-S-miIchsäure (152 g) wurde in konzentrierte Salzsäure (5 ml) gegeben. Nach 5 Tagen war das Polymere vollständig in der Säure gelöst. Die Grenzviskosität des Ausgangspolymeren in Benzol bei 3o°C betrug ο ,14-. Die Grenzviskosität · des Polymeren nach der Hydrolyse in Salzsäure bei Jo⁰C be-· trug o,oo66. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und ein öl erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Öls zeigte einen sehr breiten Absorptionsbereich zwischen 35oo und

—1 — 1

29oo cm und ein breites Band bei 1735 cm . Diese Spitzen sind typisch für Säuren. Das Ausgangspolymere hatte eine

—1
scharfe Spitze bei 1755 cm , eine Esterspitze und keinen

—1 breiten Absorptionsbereich über 3ooo cm . Die Vierte zeigen, daß Poly-S-milchsäure bei dem Hydrolyseversuch vollständig hydrolysiert wird.

Beispiel 8

PoIy-L-alanin

Poly-L-alanin (164 mg) wurde in konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen hatte sich kaum etwas von dem Polymeren

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PAD O^-■

Gelöst. Dieses Material wurde abfiltriert, es verblieben über 60 mg an ungelöstem Material. Die verbleibende Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das Infrarotspektrum des ungelösten Materials war identisch mit dem von Poly-L-alanin.

Die Viskosität (n /c) des ungelösten Feststoffs betrug

^SP _o

o,446 in Dichloressigsäure bei 3o C im "Vergleich zu der des Ausgangspolymeren von o,645. Das InfrarotSpektrum des Öls, das durch Abdampfen der Lösung erhalten wurde, zeigt sehr schwache Amidspitzen. Diese. Ergebnisse zeigen an, daß Poly-L-alanin durch 5 Tage Behandlung mit Salzsäure durch Raumtemperatur nur wenig hydrolysiert werden kann.

Beispiel 9

Mischpolymeres aus L-Alanin und <jO-Hydroxyisobuttersäure.

Das Mischpolymere (17o mg) das drei Alaninreste je Hydroxybuttersaurerest enthielt, wurde in konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen war fast das gesamte Mischpolymere gelöst. Etwas nicht aufgelöstes Material ("Io bis 15 mg) wurden abfiltriert. Die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde dann eingedampft und ein Öl erhalten. Das Infrarotspektrum der festen Probe war identisch mit dem von Poly-L-alanin. Die Viskosität (n /c) dieses Feststoffes betrug o,o538 bei 3o°C in Trifluoressigsaure, während der Wert für das Ausgangsmischpolymere unter gleichen Bedingungen o,1o8 betrug. Das Infrarotspektrum des durch Eindampfen der Lösung erhaltenen Öls hatte einen sehr breiten Säurebereich bei 35oo bis 3ooo cm ', eine breite Säurespitze bei 172o cm , Jedoch keine Amidspitzen. Die Tatsache, daß nur "Io bis mg des Materials sich nicht auflösten und dass das Infrarotspektrum des Öls keine Amidspitzen enthält, sondern nur ■ Säurespitzen, zeigt an, daß das Polymere ganz sicher ein Mischpolymeres ist. Der gebildete Feststoff bestand entweder aus einer geringen Menge an Homopolymerisat, das nicht vom Mischpolymeren abgetrennt worden war, öder es waren einige sehr lange Blöcke aus Alanin nicht hydrolysiert.

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Beispiel 1o

Mischpolymeres aus L-Alanin und S-Milchsäuro

Das Mischpolymere (172 mg), das zwei Reste Alanin je Milchsäurerest enthielt, wurde in Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen hatte sich nahezu das gesamte Polymere aufgelöst. Etwas ungelöstes Material (1o mg) wurde abfiltriert. Das Infrarotspektrum dieses Materials war identisch mit dem des Ausgangsmischpolymeren. Das Spektrum hatte Amidspitzen bei 163o und 153o cm , eine Esterspitze bei 175o cm und eine

—1
N-H- Spitze bei 328o cm" . Die Viskosität (η,,,/c) dieses

sp

Materials betrüg in Trifluoressigsäure bei 3o C o,o196 im Vergleich zu einem Wert von ο,196 für das Ausgangsmaterial unter gleichen Bedingungen. Da der größte Anteil des Mischpolymeren gelöst war, ist anzunehmen, daß das Ausgangsmaterial ein Mischpolymeres war. Die erfinAungsgemäßen Polymeren sind eine wertvolle Quelle für synthetische Fasern, die durch geeignete Düsen oder öffnungen schmelz- . gesponnen oder strangepresst werden können. Die stranggepressten Fäden oder Fasern können durch Luft oder ein nichtlösendes Kühlmedium gekühlt und dann um eine Spule gewickelt werden. Die Fasern können zwischen mit verschiedenen Ge- · schwindigkeiten umlaufenden Rollen gezogen werden, beispielsweise bei Umfangsgeschwindigkeitsverhältnissen im Bereich von 4:1 bis 6:1. Bessere Ergebnisse werden üblicherweise erreicht, wenn das Ziehen bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

Hydrolysierbare Garne oder Fäden können aus Fasern aus den erfindungsgemäßen Polymeren hergestellt werden, wie durch das folgende Beispiel erläutert wird.

Beispiel 21

Fasern, die durch Schmelzspinnen der Mischpolymeren der Beispiele 2,3,4,5 und 6 erhalten worden sind, wurden jeweils verzwirnt und auf einer Neuengland-Butt-Umflechtmaschine zu

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mehrfädigen Fäden verarbeitet. Diese Maschine ist ein allgemein bekannter Umflechter und hat 8 bis 12 Träger bei den leicht verfügbaren Modellen. Natürlich ist auch jede andere Art von Umflechter geeignet. Durch derartige Maschinen, bei denen die Anzahl der einzelnen Pasern und Spannungen verschieden ist, kann ein breiter Bereich von Fäden hergestellt werden.

Die geflochtenen Fäden wurden dann durch Ziehen des Garnes unter Spannung über eine Heizplatte, die bei einer Temperatur von etwa 14-9 C gehalten wurde, verstreckt. Dieses Verfahren dient dazu, die Elastizität im wesentlichen zu verringern und die Erinnerung (das ist die Neigung der Faser, die ursprüngliche Länge wieder anzunehmen) zu verhindern. Während die Dehnung von etwa 1o bis 15% schwanken kann, wird ein für chirurgische Zwecke hergestelltes Garn üblicherweise während des Verfahrens um etwa 4-o% verstreckt. Für diese Verfahrensstufe kann jede geeignete Vorrichtung, die die nötige Spannung und Wärme erzeugt, angewendet werden. Der um etwa 4o- bis 5o% verstreckte Faden wird " dann'-zu einem Strang zusammengefasst.

Proben jedes hergestellten Fadens wurden dann in eine wässrige Lösung eingetaucht, die mit Hilfe einer Standardpufferlösung bei einem pH-Wert von 7»3 gehalten wurde; das sind etwa die pH-Bedingungen der menschlichen Körperflüssigkeiten. Jeder dieser Fäden löst sich in 4 bis 6 Wochen, wobei in der Zwischenzeit die Zugfestigkeit im wesentlichen erhalten bleibt.

Die erfindungsgemäßen Fasern können auch in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und in bekannter Weise zu hydroIysierbaren Filmen vergossen werden.

Pa t en L annpri i oho

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BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

Hydrolysierbarc, film- und faserbildende Polymere
mit einer Mehrzahl von sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel

H R. O

I · I¹ Il

N-C-G R

(CH₂)n -

in der R einen niederen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest und IL· , Rp und R ^ Wassersioff oder einen niederen Alkylrest unter der Voraussetzung bedeuten,' daß mindesntens einer der Reste R,,, Rp, R* Wasserstoff und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.

Polymere nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl- oder Benzylrest bedeutet.

Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Einheiten der Formeln 6 oder

6) -

\ > -*» V-* V^ V* H 0 - 0 - CH_x 0 H I Il ί ³ Ii I C -
ι C C -
I C - -N- I I
H

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216? 157

II

C -I

CIU

Il c

- CH,

c ·-

CH,

CH,

Il

C-O-

CH₃

C -

CH-

CH-

i -

c I

Il

-C-

4. Fasern und Filme,'hergestellt aus den Polymeren der Ansprüche 1 bis 3-

5. Chirurgische Fäden, bestehend aus mehrfädigen Garnen aus den Polymeren der Ansprüche Λ bis 3·

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