DE2156046A1 - Verfahren zur Herstellung von 2(2-Hydroxyalkyl)-pyridazin(2H)-3-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2(2-Hydroxyalkyl)-pyridazin(2H)-3-onen

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DE2156046A1
DE2156046A1 DE19712156046 DE2156046A DE2156046A1 DE 2156046 A1 DE2156046 A1 DE 2156046A1 DE 19712156046 DE19712156046 DE 19712156046 DE 2156046 A DE2156046 A DE 2156046A DE 2156046 A1 DE2156046 A1 DE 2156046A1
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pyridazin
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dihydropyridazin
hydrogen
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DE19712156046
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William J. Mountain Lakes N.J. Houlihan (V.St.A.)
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

Sandoz AG. Basel
Case 600-6404
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipUng. P. Wirth
Dipl.-Ing. G. Dannersberg
Dr, V. ScSfrioc'-'iov/iirzsk
Dr. P. Weinlidd, Dr. D. Gudel
6 Frankiurl/M., Gr. Eschsnheimer Sir.
Verfahren zur Herstellung von 2--(2-Hydroxyalkyl)-pyridazin (2H)->onen '
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2 hydroxyalkyl)-pyridazin (2H)->-onen der Formel I,
A-
OH ι
CH
209837/1210"
- 2 - 600-6404
worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R , Β.} ,
R_ und R/- entweder gleich oder verschieden, sind und jeweils 5 ο
V/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R und ür jeweils V/asserstoff bedeuten und R sowie Rg zusammen einen Rest -(CH ) - bedeuten, worin η für 2, J oder 4 steht, und worin R Tbienyl, Furyl, Pyridyl oder einen Rest der Formel II
II
bedeutet, in welcher R und R jeweils Wasserstoff, Fluor,, Chlor oder geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rn, RQ sowie R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen s wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R und R Wasserstoff bedeutet, zumindest drei der Substituenten R , Rq, RQ, R1n und R für Viasserstoff stehen und "wobei Rq kein Trifluormethyl ist, falls Rg oder R10 für Trifluormethyl steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
BAD ORIQiMAL
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600-6'K)
a) 3-Oxopropionsäure-Derivate der Formel III,
R-
C=O
III
COOH
worin Rp, R , R., R und R^- obige Bedeutung haben, mit l-Hydrazino-2-alkanolen der Formel IV,
NH,
OH
HN - CH2 - CH -
IV
viorin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt,
b) 2-Alkalipyridazin(2H)-3)-one der Formel V, ^ R-->
R -
4 !
I
O
Viorin R , R , R^, R und R^ obige Bedeutung haben und M für Alkali steht, mit 1-Chlor- bzw. l-Bro:n-2-cdkancl vn oder 1 ,^-Alkylenoxideri der Formel VI,
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BAD ORIGINAL
6θΟ-64θ4
- CH - R1 VI
worin R obige Bedeutung besitzt und entweder X für Chlor oder Brom steht und Y Hydroxy bedeutet oder X und Y zusammen für Sauerstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen von nicht über 5O0C umsetzt, oder
c) die in der Seitenkette befindliche Carbonylgruppe eines 2-(2-0xoalkyl)-pyridazin(2H)-3-ons der Formel VII,
ρ ^ -vTvM O
- C - R1
O
worin R,, Rp, R , R2,, R und R^ obige Bedeutung haben, mittels Alkaliborhydrid und in einem inerten Lösungsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Chlor- oder Dichlorbenzol. Man verwendet vorzugsweise solche Lösungsmittel, die mit Wasser azeotrope Gemische bilden, sich jedoch mit Wasser nicht„mischen, so dass man
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zur Entfernung des während der Reaktion freigesetzten Wassers ein Dean-Stark-Rohr verwenden kann. Zwecknässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure -monohydrat. Das Verfahren sollte bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt v/erden. Vorzugsweise arbeitet man unter Verwendung eines Ueberschusses an Verbindungen der Formel IV, der beispielsweise 10 bis 100 # beträgt.
Das Verfahren b) wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, vorzugsweise 15 und 300C, sowie in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, wobei man vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid allein oder im Gemisch mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff einsetzt. Die Umsetzungszeiten betragen beispielsweise 6-24 Stunden, vorzugsweise 6 - l6 Stunden. Als Verbindung der Formel V verwendet man vorzugsweise ein Lithium-, Kalium- oder insbesondere Natriumsalz. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, Helium oder vorzugsweise Stickstoff.
Das Verfahren c) wird zweckmässigerweise durchgeführt unter
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Verwendlang von Lithium-, Kalium- oder vorzugsweise Natriumborhydrid als Reduktionsmittel. Als Lösungsmittel wird zweckmassigerweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem inerten organischen wassermischbaren Lösungsmittel verwendet, beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. Die Umsetzungstemperatur beträgt zweckmassigerweise 20 - 1000C, vorzugsweise 50 - 75°C, wobei die Reaktionszeit beispielsweise bei 2-6 Stunden liegt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen Ru tmd
R_ zusammen eine -(CH_) -Gruppe bedeuten, bilden geo- \> d η
metrische Isomere (isomere A und B). Diese Isomere lassen sich in üblicher Weise voneinander trennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. All diese geometrischen Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die für das Verfahren a) als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Zu den Verbindungen der Formel V, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren b) verwendet werden, kann man
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gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII,
S-.
VIII
worin R , R.., R,., R.. und Rr obige Bedeutung haben, mit
2 5 4 5 ο
Alkalihydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Als Alkalihydrid wird ζweckmässigerweise ein Lithium-, Kalium- oder vorzugsweise Natriumsalz verwendet, und die Umsetzungszeiten liegen beispielsweise zwischen 1 und Stunden. Bezüglich geeigneter inerter Lösungsmittel und der weiteren Reaktionsbedingungen wird auf das bereits beschriebene Verfahren b) verwiesen.
Die Verbindungen der Formel V können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, sie werden jedoch am besten direkt weiter umgesetzt zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I.
Die 2-(2-0xoalkyl)-pyridazin(2H)-3-one der Formel VII, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren c) verwendet werden, lassen sich herstellen, indem man 2-Alkalipyridazin-(2H)-j5-one der bereits genannten Formel V mit 1-Chlorbzw. l-Brom-2-oxoalkanen der Formel IX,
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worin R obige Bedeutung hat und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten.Lösungsmittel und bei einer Temperatur von nicht über 5O0C umsetzt.
Das Verfahren kann analog zu dem bereits beschriebenen Verfahren b) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln VI, VIII und IX sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie wirken vor allem dämpfend auf das Zentralnervensystem, insbesondere schwach tranquillierend .und/oder muskelentspannend, so dass sie als Depressiva für das Zentralnervensystem und insbesondere als schwache Beruhigungsmittel urü /oder muskelentspannende Mittel verwendet werden können. Die täglich zu verabreichende Dosis liegt beispielsweise zwischen und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen etwa 19 und 1000 mg,zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 100 mg einer Verbindung der Formel I, beispielsweise 6-(5-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-J-On, 10 mg Tragacanth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat. Eine entsprechende Kapsel enthält beispielsweise 100 mg
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einer Verbindung der Formel I, wie 6-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)4,5-dihydropyridazin(2H)-5-on, und 200 mg Lactose. Eine geeignete injizierbare Suspension enthält beispielsweise 50 mg einer Verbindung der Formel I, wie 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-jJ-on, 1,25 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 0,4 mg Methylcellulose, 5 mg Polyvinylpyrrolidon, 3 mg Lecithin und 0,01 mg Benzylalkohol, wobei mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt wird. Eine entsprechende oral verabreichbare Suspension besteht beispielsweise aus 50 mg einer Verbindung der Formel I, wie 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, 12,5 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 47,5 mg Magnesiumaluminiumsilikat, 4,5 mg Methylparaben, 1,0 mg Propylparaben, 5 mg Polysorbat 80, 2500 mg 70#-ige Sorbit oll 6'sung sowie Geschmackstoffe, Farbstoffe und Puffer zur Einstellung eines entsprechenden pH-Wertes q.s., wobei man auf insgesamt 5 ml auffüllt.
Von den Verbindungen der Formel I werden diejenigen bevorzugt, bei welchen R1 für Aethyl steht und R~ einen Rest der Formel II bedeutet, in welchem RQ Chlor oder Fluor bedeutet. Insbesondere fallen darunter die Verbindungen 6-(j5,4-Dichlorphenyl)-, 6-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-, 6-(p-Chlorphenyl)- und 6-(p-Fluorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on.
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-Io -
Beispiel 1: 6-(ρ-Chiorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-
dihydropyriflazin(2ri)-5-on , [Verfahren a)]
Ein mit Rückflusskühler, Dean-Stark-Rohr und Rührer versehener Kolben wird mit 10,6 g (0,05 Mol) >-(p-Chlor~ benzoyl)-propionsäure, 6,2 g (O,o6 Mol) l-Hydrazino-2-butanol und 250 ml Toluol beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren solange zum Rückfluss erhitzt, bis die Wasserabscheidung im Dean-Stark-Rohr aufhört. Sodann entfernt man das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer und kristallisiert den Rückstand aus Aether um, wobei man zum 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on vom Smp. 95,5 - 970C gelangt.
Beispiel 2: [Verfahren a)]
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung der Ausgangsprodukte
5-(p-Fluorbenzoyl)-propionsäure,
3-(5 s4-Dichlorbenzoyl)-propionsäure, \
5-(p-Trifluormethylbenzoyl)-propionsäure, 5-(2-Methyl-4-chlorbenzoyl)-propionsäure, 5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-propionsäure, 3-(2-Thienoyl)-propionsäure,
3-Picolinoylpropionsäure,
3-(3-Methyl-4-chlorbenzoyl)-propionsäure
anstelle von 3-(p-Chlorbenzoyl)-propionsäure, gelangt man zu folgenden Verbindungen:
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a) 6-(p-Pluorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin (2H)->on, Smp. 85 - 870C,
b) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)»4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 106,5 - 108°C,
c) 6-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
d) 6-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyi)--4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
e) 6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-onJ
f) 6-(2-Thienyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydrcpyridazin (2H)->on, Smp. 75 - 78°C,
g) 6-(2-Pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on,
h) 6-(5-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-^-OiIi Smp. 92,5 - 940C.
Beispiel 3: 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-
dihydropyridazin(2H)-j5-one [Verfahren b)]
Ein mit Rührer, Rückflusskühler und Thermometer versehener Kolben wird mit 10,5 (0,05 Mol) 6-p-Chlorphenyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-j5-on und I50 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff versetzt. Zu diesem Gemisch werden in einer Portion 1,3g (0,055 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50^-igen Suspension in Mineralöl (2,6 g) gegeben. Der Ansatz wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit 9,2 g (0,060 Mol) l-Brom-2-butanol in 50 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Man hält
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das Reaktionsgemisch auf einer Innentemperatur von 20 +" 5°C und lässt es 15 Stunden stehen. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und hierauf mit 100 ml Methylenchiorid behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels gelangt man zum 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)· 4,5-dihydropyridazin(2H)-5-on vom Smp. 95,5 - 97°C.
Das gleiche Produkt erhält man, wenn man nach obiger Verfahrensweise arbeitet und anstelle von l-Brom-2-butanol eine entsprechende Menge an■1,2-Butylenoxid verwendet.
Beispiel 4: 6-(5>4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on [Verfahren c)]
[Verbindung VII]
Analog Beispiel j5* jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge an 6-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-j5-on anstelle von 6-(p-Chlorphenyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-5-on, und einer entsprechenden Menge an l-Brom-2-butanon anstelle von l-Brom-2-butanol, gelangt man zur Titelverbindung vom Smp. l64-l65°C.
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b ) §Z (3' ^Dichlorphenyl ^ "2I (2-hydroxybutyl) -4, fj-dihydro^ pyridazin(2H)-3-on .
Ein mit Rührer und Rückflusskühler versehener Kolben wird mit 3,53 g (0,01 Mol) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-oxoputyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on und 50 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und über einen Zeitraum von 5 Minuten portionenweise mit 0,4 g Natriumborhydrid versetzt. Der so erhaltene Ansatz wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Im Anschluss daran neutralisiert man langsam mit Essigsäure auf pH 7 (Lackmus). Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und man erhält die Titelverbindung vom Smp. 1O6,5-1O8°C.
Beispiel 5: [Verfahren b) oder c)]
Analog Beispiel 3 oder 4 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 6-(p-Fluorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 85- 870C,
b) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 95,5-97°C ("analog Beispiel .4),
c) 6-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridaz in(2H)-3-on,
d) 6-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
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e) 6- ( 2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl) -4,5-dihydro-
pyridazin(2H)-3-on,
f ) 6-(2-Thienyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin (2H)->on, Smp. 75-78°C,
g ) 6-(2-Pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl) - 4,5-dihydropyrIdasin (2H)->on,
h) 6-(5,4-DiGhJorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyr idazin(2H)->-on, Smp. 106,5-1080C (analog Beispiel 3),
i) 6-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 92,5-94°C.
wobei man, falls das Verfahren analog Beispiel 4 durchgeführt wird, von folgenden Verbindungen der Formel VII ausgeht:
a) 6-(p-Fluorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on,
b) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on, Smp. 102-103°C,
c) 6-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyr idazin (2H) -3-on,
d) 6- (2-Methyl-4-chlorphenyl )-2- (2-oxobutyl )-4,5-dihydropyr idazin (2H)-3-on,
\ e) 6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyr idazin (2H)-3-on,
f) 6-(2-Thienyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyridazin (2H)->on,
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g) 6-(2-Pyridyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydropyridazin (2Η)-3-οη,
h) 6~(>-Methyl-4~chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on.
Beispiel 6: 2-(p-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxybutyl)-3»4-diazabicyclo[4,230]oct-2-en-5-on
[Verfahren a)]
Ein rait Rührer, Heizpilz und Dean-Stark-Wasserabscheider versehener Kolben wird mit 7,2 g (0,50 Mol) eines Gemisches aus eis- und trans-2-(p-Chlorbenzoyl)-cyclobutencarbonsäure, 3.5 S (0,033 Mol) l-Hydrazino-2-butanol und 100 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss gerührt, bis die Wasserschicht im Dean-Stark-Rohr konstant bleibt (etwa 5 Stunden). Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand in heissem Diäthyläther gelöst, worauf man auf Raumtemperatur abkühlen lässt; Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert und ergibt die Titelverbindung als Isomer B vom Smp. 133-135°C. Das erhaltene Piltrat wird weiter eingeengt und führt zur Titelverbindung als Isomer A vom Smp. 115-H9°C.
Beispiel 7: [Verfahren a)]
Analog Beispiel 6 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte gelangt man zum 4-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl )-4a,^i 6,7 i8,8a-hexahydrophthalazin-l (2H) -on, dessen Isomer B bei 130,5-1340C schmilzt, und dessen Isomer A einen Smp. von 1O2,5-1O5,5°C hat.
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Beispiel 8: [Verfahren a), bj oder c)]
Analog Beispiel 1,5 oder 4 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 6-(p-Fluorphenyl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 75-77°C,
b) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)->on, Smp. 108,5-IiO0C,
c) 6-(j5,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)->on, Smp. 80~8l°C,
d) 6-(2-Thienyl)-2-(2-hyüroxypropyl)~4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on, Smp. 74-77°C,
e) 6-(2-Thienyl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)->on, Smp. 92-93,5°C,
f) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-5-on, Smp. 90,5-91,50C,
g) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on, Smp. 75-76°C,
h) 6-(ρ-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4-methyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-5-on, Smp.77-79°C,
i) eis, trans-2-(p-Chlorphenyl)-4-{2-hydroxybutyl)-3,4-diazabicy.clo[4,2,0]oct-2-en-5-on (Isomer B, Smp. ; Isomer A, Smp. 115-119°C),
j) eis, trans-4-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4a, 5*6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-l(2H)-on (Isomer B, Smp. 150,5-154°c; Isomer A, Smp. 102,5-105,50C),
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wobei man, falls das Verfahren analog Beispiel 4 durchgeführt wird, von folgenden Verbindungen der Formel VII ausgeht:
a) 6-(p-Fluorphenyl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydropyridazin (2H)-3-on,
b) 6-(3,4-dichlorphenyl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
c) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
d) 6-(2-Thienyl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)-;5-on,
e) 6-(2-Thienyl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydropyridazin-(2H)-J-on,
f) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
g) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
h) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-oxobutyl)-4-methyl-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-on,
i) eis, trans-2-(p-Chlorphenyl)-4-(2-oxobutyl)-3,4-diazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-5-on,
j) eis, trans-4-(p-Chlorphenyl)-2y(2-oxobutyl)-4a,5,6,7, 8,8a-hexahydrophthalazin-l(2H)-on.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyalkyl)-pyridazin(2)-j5-onen der Formel I,
    J-
    OH - CH
    worin R1 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R , R^,
    R_ und Rr entweder gleich oder verschieden sind und jeweils 5 ο
    Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R_ und Rg jeweils Wasserstoff bedeuten und
    R r sowie
    zusammen einen Rest -
    - bedeuten, v/orin
    η für 2, 3 oder 4 steht, und worin R Thienyl, Furyl, Pyridyl oder einen Rest der Formel II,
    II
    bedeutet, in welcher R und R11 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
    bedeuten und R
    sowie R,~ gleich oder verschieden
    0, R^ ο 9
    sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
    209837/1210
    - 19 - 6θθ-64ο4
    Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Jedoch zumindest einer der Substituenten R und R11 Wasserstoff bedeutet, zumindest drei der Substituenten R , R8, R , R und R für Viasserstoff stehen und 'wobei R9 kein Trifluormethyl ist, falls Rg oder R10 für Trifluormethyl steht j dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) 2-Oxopropionsäure-Derivate der Formel III,
    R C=O
    in
    5 l\
    COOH
    worin R2, R , R^, R land R^ obige Bedeutung haben, mit l-Hydrazino-2-alkanolen der Formel IV,
    NH_ OH
    ι d
    IV
    HN - CH2 -CH-R
    worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt,
    209837/1210
    b)" 2-Alkalipyridazin(2H)-3-one der Formel V,
    Rr
    ' it I,' 6O
    worin R_, R_, R,,, R_ und R^ obige Bedeutung haben
    <£ j5 τ" 5 D
    und M für Alkali steht, mit 1-Chlor- bzw. l-Brom-2
    alkanolen oder 1,2-Alkylenoxiden der Formel VI,
    -CH-R.
    VI
    worin R obige Bedeutung besitzt und entweder X für Chlor oder Brom steht und Y Hydroxy bedeutet oder X und Y zusammen für Sauerstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen von nicht über 500C umsetzt, oder
    c) die in der Seitenkette befindliche Carbonylgruppe eines 2-(2-0xoalkyl)-pyridazin(2H)-j5-ons der Formel VII,
    Ri
    R2
    - CH2- C-R1
    VII
    worin
    R , R , R., R
    und
    obige Bedeutung haben,
    , R , R., R
    mittels Alkaliborhydrid und in einem inerten Lösungsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert.
    209837/1210
    600-64ο4
    2. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-0xoalkyl)· pyridazin(2H)-3-onen der Formel VII,
    R,
    0 - C
    VII
    worin R-, Rp, R.,, R^,, R- und R,- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Alkalipyridazin(2H)-3-one der Formel V,
    R.
    worin R0, R_, R,,, R_ und R^ obige Bedeutung haben und
    d j 4 3 O
    M für Alkali steht, mit 1-Chlor- bzw. l-Brom-2-oxoalkanen der Formel IX,
    IX
    worin R obige Bedeutung hat und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von nicht über 5O0C umsetzt.
    209837/1 210
    - 2a - 2156048 600-640't
    Deutschland
    5. 2-(2-Hydroxyalkyl)-pyridazin(2H)-j5-one der Formel I nach Anspruch 1.
    4. 2-(2-0xoalkyl)-pyridazin(2H)-3-one der F.ormel VII nach Anspruch 2.
    5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I nach Anspruch als Wirkstoff.
    20983 7/1210
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