DE2137593A1 - Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblutern - Google Patents

Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblutern

Info

Publication number
DE2137593A1
DE2137593A1 DE19712137593 DE2137593A DE2137593A1 DE 2137593 A1 DE2137593 A1 DE 2137593A1 DE 19712137593 DE19712137593 DE 19712137593 DE 2137593 A DE2137593 A DE 2137593A DE 2137593 A1 DE2137593 A1 DE 2137593A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzyl
benzyl
trimethylene
halogen
phosphinylimidodithiocarbonate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712137593
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Williams Ailman David Edgar Pennington Doscher Mary Ehlers Trenton NJ Addor (V St A)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE2137593A1 publication Critical patent/DE2137593A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2487—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-C(=X) (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. W. PFEIFFER ■
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36
23 867
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey/ V.St.A. Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblütern
Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Mittel, die für die Behandlung von Warmblütern zur Verhinderung, Verminderung und/oder Bekämpfung von Helminthenbefall vorteilhaft sind. Sie sind ferner zur Behandlung von Cestoden und Ascariden geeignet.
Insbesondere betrifft die Erfindung Mittel, die als Wirkstoff eine bis-N-phosphorylierte Verbindung der Formel
R,
Il
P-Y
in der R und R. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen oder Phenylreste, Y die Brückengruppe
ORIGINAL !NSPECTED 109886/1980
-NH-CS-S- oder -N=C(SR3)-S- , worin R3 ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, Benzylrest oder halogensubstituierter Benzylrest ist, und R2 eine niedere Alkylengruppe, zum Beispiel durch niedere Alkylreste substituiertes Äthylen, Propylen oder durch niedere Alkylreste substituiertes Propylen, bedeuten, enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen, die der oben angegebenen Formel mit der Maßgabe entsprechen, daß, wenn R und R. Methylreste sind, R3 eine 2,2-Dimethyltrimethylengruppe und R3 einen halogensubstituierten Benzylrest bedeutet, wenn R und R. Äthylreste sind, R2 eine Tr!methylengruppe und Y die Gruppe -NH-CS-S-bedeutet, wenn R und R. Methoxygruppen sind, R~ eine Butylengruppe und R3 einen halogensubstituierten Benzylrest bedeutet, wenn R und R. Äthoxygruppen sind, R2 eine Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder 2,3-Dimethyltetramethylengruppe und R3 einen Benzyl- oder 2-Methallylrest bedeutet, wenn R und R1 n-Propoxy- oder i-Propoxygruppen sind, R2 eine Äthylengruppe und R3 einen Benzylrest bedeutet, und wenn R und R. Phenylreste sind, R2 eine Tetramethylengruppe und Y die Gruppe -NH-CS-S- bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y die Brückengruppe -NH-CS-S- bedeutet, können leicht durch Behandlung eines Phosphinylisothiocyanats mit einem Salz eines Alkylendithiols und anschließendes Ansäuern der Mischung unter Bildung der gewünschten Produkte hergestellt werden. Die Verbindungen, in denen Y die Gruppe -N=C(SR,)-S- bedeutet, werden praktisch in der gleichen Weise durch Behandlung eines Phosphinylisothiocyanats mit einem Salz eines Alkylendithiols hergestellt, worauf das so gebildete Produkt mit einem Alky!halogenid, Ally!halogenid, Benzylhalogenid oder
109886/1980
halogensubstituierten Benzylhalogenid zu dem gewünschten Produkt umgesetzt wird.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Herstellung von SyS'-Äthylen-S^'-dibenzyl-di-n-propoxyphosphinylimidodithiocarbonat
Eine Mischung von 0,017 Mol Äthandithiol und 0,033 Mol Triäthylamin in 30 ml Benzol wird unter Kühlen mit 0,033 Mol Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat versetzt. Nach einer Stunde wird diese Mischung in mehreren Anteilen während einer Zeit von 10 Minuten zu 0,036 Mol Benzylbromid in 25 Volumenteilen Toluol gegeben (milder Temperaturanstieg auf 29 Grad C). Nach Rühren über Nacht wird die Mischung mit weiterem Benzol verdünnt, gewaschen (darunter mit verdünntem Natriumhydroxid) und zu 10,7 Teilen öl eingeengt. Säulenchromatographie an insgesamt 150 Teilen Kieselgel liefert bei sequentiellem Eluieren mit 1:1 Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform, Chloroform und 2 bis 10 % Methanol in Chloroform das Produkt in Form eines Öls.
Analyse ber. für C30H46N3OgP2S4: C 49,97; H 6,43;
N 3,89; P 8,59; S 17,79;
gef.: C 50,18; H 6,98; N 3,86; P 8,81; S 17,51.
109886/1980
Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der angegebenen Reaktionsteilnehmer werden die folgenden Analogen hergestellt.
Beispiel 2
Herstellung von S,S1-Äthylen-S,S'-bis(p-chlorbenzyl)-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
Mit 4-Chlorben2yljodid anstelle von Benzylbromid und Diäthoxyphosphinyiisothiocyanat anstelle von Di-npropoxyphosphinylisothiocyanat wird die Verbidnung S, S'-Äthylen-S,S'-di-4-chlorbenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat erhalten, Schmelzpunkt 71,5 bis 73,5 Grad C.
Analyse ber. für C26H36Cl2N2°6P2S4: C 42'56? H 4^95'" Cl 9,66; N 3,82; P 8,44; S 17,48;
gef.: C 42f73; H 5,24; Cl 9,92;-N 3,93; P 8,23; S 17,20,
Beispiel 3
Herstellung von S,S'°Äthylen~S,S'-°dibenzyl-di-i-propoxy phosphinylimidodithiocarbonat
Mit Di-i-propoxyphosphinylisothiocyanat statt Di-npropoxyphosphinylisothiocyanat wird in guter Ausbeute die Verbindung S^'-Äthylen-SfS'-dibenzyl-di-i-propoxyphosphinylimidodithiocarbonat erhalten.
109886/1980
Analyse ber. für C30H46N2O6P3S4: C 49,97; H 6,43; N 3,89; P 8,59; S 17,79;
gef.: C 49,83; H 6,51; N 3,93; P 8,08; S 18,02.
Beispiel 4
Herstellung von S,S'~Trimethylen-S,S'°dibenzyl-di-npropoxyphosphinylimidodithiocarbonat
Mit 1,3-Propandithiol statt Äthandithiol und Benzyljodid statt Bensylbromid wird S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyl-di-n-propoxyphosphinylimidodithiocarbonat erhalten.
Analyse ber. für C31H48N2S4P2O5: C 50,66; H 6,5.8; N 3,81; S 17,45; P 8,43;
gef.: C 50,42; H 6,58; N 3,98; S 17,28; P 8,36.
Beispiel 5
Herstellung von S^'-Trimethylen-SyS'-dibenzyl-dläthoxy phosphinylimidodithiocarbonat
Mit Propan-l,3-dithiol statt Äthandithiol und Diäthoxyphosphinylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat wird die Verbindung S,S'-Trimethylen~S,S!- dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat als öl erhalten.
Analyse ber. für C27H40N3O6P2S4: C 47,77; H 5,94; N 4,13; P 9,12; S 18,89;
gef.: C 47,51; H 6,04; N 4,22; P 9,26; S 19,16=
109886/1980
Beispiel 6
Herstellung von S , S' -Tetrantethylen-S , S' -dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
Mit Butan-l,4-dithiol statt Äthandithiol und Diäthoxyphosphinylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat wird die Verbindung S,S'-Tetramethylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat als öl erhalten.
Analyse ber. für C28H43N2OgP2S4: C 48,54; H 6,10; N 4,04;
P 8,94; S 18,51;
gef,: C 48,80; H 5,74; N 4,29; P 8,64; S 18,31,
Beispiel 7
Herstellung von S,S>-2,3-Dimethyltetramethylen-S,S'-di-2-methallyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
Mit 2,3-Dimethylbutan-l,4-dithiol statt Äthandithiol, Diäthoxyphosphinylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat und Methallylchlorid statt Benzylbromid wird die Verbindung S,S'-2,3-Dimethyltetramethylen-S ,S'-di-2-methallyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat erhalten.
Beispiel 8
Herstellung von S,S'-2,2-Dimethyltrimethylen-S,S'-2,4-dlchlorbenzyl-dimethylphosphinylimidodithlocarbonat
Mit Meopentyldithiol statt Äthandithiol, Dimethylphosphinylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat und 2,4-Dichlorbenzylchlorid statt Benzylbromid wird die
109886/1980
Verbindung S,S'-2,2-Dimethyltrimethylen-S,S'-di-2,4-dichlorbenzyl-dimethylphosphinylimidodithiocarbonat in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von S,S'-Trimethylen-S,S'-di-2-broinbenzyl·- äthoxyphenylphosphinylimidodithiocarbonat
Mit Propan-lf3-dithiol statt Äthandithiol, Äthoxyphenylphosphinylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat und 2-Brombenzylbromid statt Benzylbromid wird die Verbindung S,Sl-Trimethylen-SfSl-di-2-brombenzyläthoxyphenylphosphinylimidodithiocarbonat erhalten.
Beispiel 10·
Herstellung von S/S'-l·f2-Butylen-S^S'-di-2-chlor-4^-jod■-benzyl-diitiethoxyphosphinyliiuidodithiocarbonat
Mit Butan-l,2-dithiol statt Äthandithiol, Dimethoxyphosphi· nylisothiocyanat statt Di-n-propoxyphosphinylisothiocyanat und 2-Chlor-4-jodbenzylchlorid statt Benzylbromid wird die Verbindung S,S'-1,2-Butylen-S,S'-di-2-chlor-4-jodbenzyldimethoxyphosphinylimidodithiocarbonat erhalten.
109836/1980
Beispiel 11
Herstellung von Trlmethylen-bis-diäthoxyphosphinyldithio-
carbamat
Das Natriumsalz von Trirnethylendithiol wird als farblose feste Substanz erhalten, indem das Dithiol unter Stickstoff zu einen Überschuß von Natriummethoxid in Äthanol gegeben und anschließend mit Benzol versetzt wird. Es wird mit Äthanol/Benzol und dann mit Äther gewaschen und dann fe im Vakuum getrocknet. Eine gekühlte (Raumtemperatur) Mischung von 8f5 Teilen Diäthoxyphosphinylisothiocyanat in 100 Volumenteilen Benzol wird mit 3,0 Teilen Trimethylendithiolnatriumsalz unter Rühren versetzt. Nach einer Stunde werden der Mischung 10 Volumenteile entnommen und die sehr feinen Feststoffe werden in der Zentrifuge sedimentiert und mit ein Teil Äther gewaschen.
Der restliche Teil der Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt und die Phasen werden getrennt. Die Benzolphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Fraktionen werden filtriert, einmal mit Äther gewaschen, in einen Kolben gegossen, mit Eis gekühlt und ψ mit 25-prozentiger Salzsäure angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wird mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45 bis 50 Grad C über Kaliumhydroxid getrcoknet, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird.
Beispiel 12 Herstellung von Tetramethylen-bis-diphenylphosphinyldithio-
carbamat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wird mit Diphenylphosphinylisothiocyanat statt Diäthoxyphosphinylisothiocyanat
109886/1980
und Tetramethylendithiolnatriumsalz statt Trimethylendithiolnatriumsalz Tetramethylen-bis-diphenylphosphinyldithiocarbamat in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 13
Herstellung von S^'-Methylen-SfS'-dibenzyl-diathoxyphosphinylimidodithiocarbonat
55 g (0,205 Mol) Kalium(diäthoxyphosphinyl)dithiocarbamat werden in 350 ml Methanol gelöst, langsam mit 0,215 Mol Benzyljodid in 50 ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Natriumjodid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft, das mit 50 t 50 Ä'thyläther/Petroläther gewaschen wird. Es werden 34,1 g (53 % Ausbeute) Benzyl(diäthoxyphosphinyl)dithiocarbamat erhalten.
3,20 g (0,01 Mol) dieses Carbamate werden dann bei Raumtemperatur mit 13,0 g (0,05 Mol) Methyienjodid sowie 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 50 ml Benzol gerührt. Nach 18 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, wodurch 1,4 g Triäthylaminhydrochlorid erhalten werden. Das Filtrat wird eingedampft und das erhaltene öl wird an einer Kieselgelkolonne unter Verwendung von 50 % Chloroform / 50 % Tetrachlorkohlenstoff gereinigt und mit 10 % Methan in Chloroform eluiert. Nach Eindampfen der Methanollösung werden 1,1 g (34 % Ausbeute) Rohprodukt erhalten.
Diese Verbindungen können vorteilhaft oral in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Bolusen, Tränkmitteln, flüssigen Suspensionen oder dergleichen gegeben werden oder sie können
109886/ 1 980
in die Nahrung eingemischt oder eingebracht und so verabreicht werden. Wenn eine Einzeldosis gegeben werden soll, ist es gewöhnlich am zweckmäßigsten, den Wirkstoff in einer Kapsel, einer Pille, einer Tablette, einem Bolus, einem Tränkmittel oder einer flüssigen Suspension zu verabreichen. Im allgemeinen sind Dosen von etwa 1,25 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und vorzugsweise 2,5 bis 15 mg/kg zur Entfernung von Helminthen aus den meisten Warmblütern geeignet. Wenn Mehrfachdosen angewandt werden, wird der Wirkstoff gewöhnlich im Futter (d.h. einer nährstoffmäßig ausgeglichenen Nahrung) oder im Trinkwasser in Konzentrationen von etwa 0,001 bis etwa 1,0 % und vorzugsweise 0,01 bis 0,5 % verabreicht. Wenn eine orale Verabreichung Schwierigkeiten bereiten würde, zum Beispiel bei der Behandlung eines kranken Tieres, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion, beispielsweise subcutan oder intramuskulär, verabreicht werden. Dabei werden ähnliche Dosierungsmengen wie die bereits für orale Einzeldosen angegebenen Werte angewandt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem bei Verabreichung an Warmblüter in Mischung mit anderen vorteilhaften Anthelmintica angewandt werden. Die Kombinationen können auf den verschiedenen Wegen und nach den verschiedenen Methoden, die für die Verbindungen als einzelne Stoffe angewandt werden, verabreicht werden. Ein Beispiel für eine solche vorteilhafte Kombination, die ein breiteres Aktivitätsspektrum ergibt, 1st eine Kombination aus m-Aminotetraamisol(6-(m-Aminopheny1)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo^2,l-b_/thia2Qi-l~dihydroehlorid) und einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel S/S'-Trimethylen-S^S1-dibenzyl-diäthoxyphoaphinyllmldodithiocarbamat.
109886/1980
Beispiel 14 Anthelmintische Aktivität A) Einzelner Wirkstoff
Für die Prüfungen werden junge mischrassige Hunde verwendet, die natürlich oder künstlich mit einem oder mehreren der folgenden Helminthen infiziert sind: Hakenwürmer - Ancylostoma cäninum, Uncinaria stenocephala; Rundwürmer - Toxocara canis, Toxascaris leonina; Bandwürmer - Dipylidium caninum, Taenia pisiformis. Daß die Hunde infiziert sind, wird daran festgestellt, ob im Fall der Nematoden Eier und im Fall von Bandwürmern Proglotiden im Kot vorkommen.
Die Verbindungen werden oral in Gelatinekapseln verabreicht. Die Hunde werden vor der Behandlung nicht hungern gelassen.
Nachdem die Hunde behandelt sind, werden alle Kotentleerungen gesammelt und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,177 mm (80 mesh) gewaschen. Auf dem Sieb zurückgehaltenes Material wird auf Würmer geprüft, welche identifiziert und gezählt werden. Hunde werden getötet, wenn die Prüfung ihres Kots auf Würmer zwei Tage lang negativ ist. Bei der Autopsie werden die in den Eingeweiden verbliebenen Würmer gezählt und die Zahl der verbliebenen Würmer wird mit den abgegangenen verglichen, um die Wirksamkeit der Verbindung in % zu ermitteln. Hunde mit Bandwurminfektionen werden nach der Behandlung wenigstens zwei Wochen lang gehalten, bevor sie abgetötet werden.
Scolices von D. caninum werden durch diese Verbindungen entweder aufgelöst oder so schwer geschädigt, daß sie nicht aus dem Kot erhalten werden, andere Teile der Würmer kommen jedoch vor. Es läßt sich daher nicht feststellen, wieviele
109886/198
Würmer bei behandelten Hunden abgehen. Die meisten abgegangenen Scolices von T. pisiformis zeigen Schäden, zum Beispiel fehlen einige oder alle Haken oder das Rostellum.
In der Tabelle sind alle Hunde, die die gleiche Dosis erhalten, zusammengefaßt, wobei die angegebene Zahl von abgegangenen und verbliebenen Würmern die Gesamtzahl für alle Hunde bei dieser Dosis darstellt. Dividieren der Zahl an abgegangenen Würmern plus der Zahl an verbliebenen Würmern durch die Zahl der Hunde ergibt die Durchschnittszahl von Würmern pro Hund.
Beispiel 15 B) Kombination von Wirkstoffen
Tests werden an infizierten Hunden mit gemischten Parasitenpopulationen von Ascaris, Hakenwürmern, Peitschenwürmern und Bandwürmern durchgeführt. Aufgrund der Zahl von Eiern im Kot werden die Hunde in Gruppen unterteilt. Die Anthelmintica werden oral im Futter entweder getrennt oder in Kombination verabreicht. Kotentleerungen der behandelten Tiere werden nach der Behandlung täglich auf die Beseitigung von Parasiten untersucht. Nach zwei Tagen negativer Ergebnisse werden die Hunde abgetötet und die verbliebenen Würmer ermittelt.
Die Ergebnisse dieser Tests zeigen die folgenden Tabellen.
109886/ 1 980
Verbindung
Tabelle
orale Z.ahl A. caninum ver
blieben		 % Wir
Einsel- der
Hunde		 Würmer sanv-
keit
dosis,
mg/kg		 abge
gangen
U. stenocephala Würmer % Wirk-
abge- ver- sam-
gangen blieben keit
S,S'-Methylen-S„S·-dimethyl- IO
diäthoseyphosphinylimido- 5
dithiocarbonafe 2„5
I 1 3
23
192 122
100 96 61
S,S'-äthylen-S,Sβ-dibensyldi ä thossyphospkiny 1 imi do dithiocarbonat
15 5
2,5 1,25
12 0 100
64 " .0 100(1}
82 85 49(4)
33
52
dipropoxyphosphinyliittido-
dithiocarbonat
52
S,S'-Trimethylen-S,Ssdibensyl-diäthoxyphbsphinyl-
iiaidodithiocarbona'c
2,5
1,25
0,75
2 6
"5
0 100
2 91(1)
0 100
48 52(2)
84 23
5 72
59
98(2)
S, Ss -üOethylen-S, S' -
dibenzyl-diSthoscyphosphinyl·
imidodithiocarbonat
2,5 1,25
14
42
52
a kein kritischer Test - Zahl der abgegangenen Würmer nicht bekannt
■cn V3 - <a}
Tabelle
τ (Fortsetzung)
Verbindung
oral© Einsei" dosis , mg/kg
Zahl
der
Hunde
T. canis
Würmer
% Wirksam
abge- vergangen blieben keit
T» leonina
Würmer
abgegangen
verblieben
% Wirksam keit
S,S'-Methylen-S,Ss-dimethyl- IO diätoxyphosphirrrliatido- 5 di thiocarbonate 2,5
1 1 3
10
S,S* -iitJhy ie:r-S,, Sβ -dibensyldiäthoxyphosphinyliiaido- dithiocärbonat:
15 5
2. 2
0(1)
8 0 100
5 0 100(1)
26 18 59(4)
0 1
to SfS'-iLthylen-S.S'-dibenzyl" 2^ diproDOxyohosohinvlimido— ~ dithiocarbona-c
0 6
S, Ss -Trintethylen-S „ S' -
dibenzyi-diäthoxyphösphinyi-
iinidodlthiocarbonat
5 1 0 - - 33 3 92
4 2 — 7 0(1) 11 6 65
2,5 i 0 — 2 0 100
2 6 6 22 -(D 51 77 40
1,25 ■5 0 0 100(2) 21 2 91(2)
0,75 τι 5 0 0 3 0
S,S'-Methylen-S,S'-
dibensyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
3 1
17
81(1)
65
'C ) Zahl der Bunde? falls abweichend
Tabelle I (Fortsetzung)
CO OO CO
Verbindung
orale Einzeldosis mg/kg
D. caninum
Zahl
der
Hunde
Würmer
% Wirsam-
abge- vergangen blieben kelt
T.pislformis Würmer % Wirkabgever- samgangen blieben keit
S,S'-Methylen-S,S'-dimethyl-
diätoxyphosphinylimido-
dithiocarbonat		 10
5
2,5		 1
1
3		 - _ - 1 O 100(1)
S,S·-Äthylen-S,S·-dibenzyl-
diäthoxyphosphiny1imido-
dithiocarbonat		 15
5
2,5
1,25		 1
2
5
1		 1 I CM I
All		 IiOl 100(1) 4
3
O		 O
O
4		 100(1)
100(2)
0
S,S'-Äthylen-S,S'-dibenzyl-
dipropoxyphosphinylimido-
dithiocarbonat		 5
2,5		 1
1		 - - - 2 1 67
S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinyl- imidodithiocarbonat
5 1
4 2
2,5 1
2 6
1,25- 3
0,75 1
100
0 100(1) mm - —
- - ■> ι 0 100
0 100(1) 21 10 68(2)
- - 1 1 50(1)
S,S'-Methylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinyl- imidodithiocarbonat
2,5
1,25
3 1
100(1)
16
100(1)
- J-5 -
Verbindung
Tabelle I (Fortsetzung)
orale A. caninum
Einzel- Zahl Würmer % Wirkdosis der abge- ver- sammg/kg Hunde gangen blieben keit
ü♦stenocephala Würmer % Wirksam-
abge- ver-
gangen blieben keit
S, S'-Äthylen-S,S'-bis(p-chlor benzyl)-diäthoxyphosphinyllmi do-dithiocarbonat
S, S ·-Äthylen-S,S'-dibenzyl-diisopropoxyphosphinylimido- dithiocarbonat
2,5
25
co S,S'-Tetramethylen-S,S'-diben
o zyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
60
23
72(1)
40(1}
S,S'-Triraethylen-S,S'-dibenzyldipropoxyphosphinylimidodithio-7,5 carbonat
4
8
142
74
CTi CD
Verbindung
Tabelle I (Fortsetzung)
orale Zahl T. canis ver- sam-
blieben keit		 T. leohina
Einzel der
Hunde		 Würmer % Wirk Würmer % Wirk
dosis
mg/kg		 abge
gangen		 abge- ver- sam-
gangen blieben . keit
SfS· -bis (p-chlorbenzyl)-diäthoxyphosphinylimido-dithiocarbonat
S, S' ^Äthylen-S, S' -dibenzyl-diisopropoxyphosphinylimido- dithiocarbonat
■ 2,5
^5 S,S'-Tetramethylen-S,S·-dibenzy1-diäthoxyphosphiny1imidodithiocarbonat
46 ·
16
24
S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyldipropoxyphosphinylimidodithio-7,5 carbonat 2
2
1
42 25
5 4
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung
orale Einzeldosis rag/kg
D.caninum
Würmer % Wirkver- sam"-
der abge-
Hunde gangen blieben keit
T. pisiformis
Würmer % Wirkabge- ver- samgangen blieben keit
to too
S,S·-Äthylen-S,S'-bis(p-chlorbenzyl)-diäthoxyphosphinylimi· do-dithiocarbonar
S,S'-Äthylen-S,S·-dibenzy1-diisopropoxyphosphinylimido- dithiocarbonat
2,5
S/S'-Tetramethylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinylimido- dithiocarbonat >1
100
S,3 *-Trimethylen-S,S'-dibenzy1-dipropoxyphoaphinyliraidodithio-7,5 carbonat
14
- T8 -
Tabelle II
% Wirksamkeit von m-Aminotetramisol/S,S'-Trimethylen-S , S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithio-
carbonat
Dosis Zahl der
mg/kg Hunde Ascaris Hakenwurm
2,5/O1) 3 78 100
_^ 0/2*5 2 (1) 100 (4) 77 S 2/2 26 82 98
/OO e,- .·, ;■/„.·■'■> V ■
co 272 BID 4 81 100
^ 3/3 5 88 98
00 2/4 2 82 99
m-Aminotetramisol/S, S' -Trimethylen-S, S' -dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat
( ) Zahl der Hunde, falls abweichend.
Peitschenwurm Bandwurm
89 0
0 100
92 75
100 100
96 100
84 100

Claims (10)

P a te nta η sprüche
1. Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine bisphosphorylierte Verbindung der Formel
P~Y-
-R,
worin R und R, niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen oder Phenylreste, Y die Brückengruppe
S
-NH-C-S-
SR,
ι -J
oder -N=C-
-S-
in der R* ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, Benzylrest oder halogensubstituierter Benzylrest ist, und R- eine niedere Alkylengruppe bedeuten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff S,S'-Äthylen-S,S'-dibenzyldiäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Äthylen-S,S'-dimethyldiäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxy-phosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Tetramethylen-S,S'-dibenzyldiäthoxy-phosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyl-dipropoxy-phosphinylimidodithiocarbonat oder SfS^-Methylen-SjS'-dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat enthält.
109886/1980
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff als orale Einzeldosis von 2,5 bis 30 mg pro kg Körpergewicht enthält.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff als orale Einzeldosis von 2,5 bis 15 mg pro kg Körpergewicht enthält.
5. Tierfuttermittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Futter und etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel
Il
P-Y-
-Λ2
worin R und R. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen oder Phenylreste, Y die Brückengruppe
S SR3
-NH-C-S- oder -N=C
in der R3 ein niederer Alkylrest, niederer Alkenyirest, Benzylrest oder halogensubstituierter Benzylrest ist, und R„ eine niedere Alkylengruppe bedeuten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
109886/1980
6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Bekämpfung von Helminthen bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Il
P-Y
worin R und R1 niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen oder Phenylreste, Y die Brückengruppe
SR-ι ■J
-NH-C-S oder -N=C
in der R3 ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, Benzylrest oder halogensubstituierter Benzylrest ist, und R- eine niedere Alkylengruppe bedeuten, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung in einer Menge verwendet, die 2,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht entspricht.
8.V Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel
Il
P-Y.
R,
109886/1980
Γ P -
2137SS3
- 23 -
worin R» R, r fc-5 und Y folgendermaßen definiert sind:
R und R1 Methyl, R und R. Äthyl,
R- 2,ä-Diiftethyltrimethylen, Y -UNC- (SR3)-S-, R* halogensubstituiertes Benzyl;
Rg Triinethy len, γ -NH-CÖ-S-;
R und R1 Methoxy, R und R, Xthoxy,
R3 halogensubstituiertes Benzyl;
R2 Methylen* Äthylen, Trimethylen, ietramethylen oder 2,3-Difliethyltetramethylen,
Y -N^=C- (SR3) -S-, R3 Benzyl oder 2-Methallyl;
R und R. n-Propoxy oder i-Propoxy,
R und R. Phenyl,
R2 Äthylen,
Y -N=G-(SR3)-S-, R3 Benzyl;
R_ Tetramethylen,
Y -NH-CS-S-,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphinylisothiocyanat mit einem Salz eines Alkylendithiols umsetzt, die Mischung ansäuert und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einem Alky!halogenid, Alkenylhalogenid, Benzylhalogenid oder halogensubstituierten Benzylhalogenid alkyliert.
1 09886/1980
NUR BRD
9. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel
Il
P-Y-
R,
worin R, R., R_ und Y wie in Anspruch 8 definiert sind.
ψ
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich S,S'-Trimethylen-
S, S'-dibenzyl-diäthoxy-phosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Tetramethylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxy-phosphinylimidodithiocarbonat, S,S'-Trimethylen-S,S'-dibenzyl-dipropoxy-phosphinylimidodithiocarbonat oder S,S'-Methylen-S,S'-dibenzyl-diäthoxyphosphinylimidodithiocarbonat.
109886/1980
DE19712137593 1970-07-27 1971-07-27 Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblutern Pending DE2137593A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5867770A 1970-07-27 1970-07-27
US5867670A 1970-07-27 1970-07-27
US13445371A 1971-04-15 1971-04-15
US13445471A 1971-04-15 1971-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2137593A1 true DE2137593A1 (de) 1972-02-03

Family

ID=27490006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712137593 Pending DE2137593A1 (de) 1970-07-27 1971-07-27 Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblutern

Country Status (6)

Country Link
BE (1) BE770496A (de)
DE (1) DE2137593A1 (de)
FR (1) FR2100956B1 (de)
GB (1) GB1321368A (de)
IL (1) IL37126A (de)
NL (1) NL7109104A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3235815A1 (de) 2016-04-19 2017-10-25 Philipps-Universität Marburg Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2975480A (en) * 1958-03-19 1961-03-21 Yanush Konstant Apparatus for making felt boots

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1580929A (de) * 1967-05-24 1969-09-12

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3235815A1 (de) 2016-04-19 2017-10-25 Philipps-Universität Marburg Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2100956B1 (de) 1974-09-06
FR2100956A1 (de) 1972-03-24
IL37126A0 (en) 1971-08-25
BE770496A (fr) 1972-01-26
NL7109104A (de) 1972-01-31
IL37126A (en) 1974-09-10
GB1321368A (en) 1973-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE1770171C3 (de) 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
EP0052300B1 (de) C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0535420A1 (de) Acylale von Imidazol-5-carbonsäurederivaten, als Angiotensin II Inhibitoren
DE2446758C3 (de) 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
DE2833986C2 (de)
DE2137593A1 (de) Mittel zur Bekämpfung von Helminthen in Warmblutern
DE3438244C2 (de)
DE2500802C2 (de) Gemische aus Salzen der &amp;alpha;-N-Acetyl-L-asparagyl-L-glutaminsäure und der &amp;beta;-N-Acetyl-L-asparagyl-L-glutaminsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Gemische enthaltende Arzneimittel
EP0049797A2 (de) 2-(2,3-Dimethyl-phenoxymethyl)-2-imidazolin enthaltendes Anthelmintikum
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
DE1957769C3 (de) 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2626388C2 (de) Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE68915133T2 (de) Antiretrovirale aryloxy-substituierte Furanketone.
EP0030343A1 (de) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1947226C3 (de) 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1620200C3 (de) 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322
DE2309100C2 (de) N-Acylierte Aminophenolätherderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern
DE1745778C3 (de) 1-Methyl-2- eckige Klammer auf 2-(2-thienyl)-vinyl eckige Klammer zu -Delta hoch 2- tetrahydropyrimidin
DE1770762C3 (de) Substituierte 2-Amino-hexahydrobenzo [a] chinolizine
DE2734771C3 (de) N-(alpha,&amp;alpha;,&amp;alpha;-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antiphlogistisch wirksame pharmakologische Zubereitungen
DE1904585C3 (de) Ester der 7-(a-Amino-a- phenylacetamido)cephalosporansaure und ihre Herstellung
DE2258279A1 (de) Kondensationsprodukte und ihre anwendung
DE2416608A1 (de) Neue 5-aryl-pyrido-(b-6,7)-1,4-diazepine mit einem weiteren annellierten heterocyklus

Legal Events

Date Code Title Description
OHW Rejection