DE2124769A1 - Pharmazeutisches Präparat - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ) ·

Case 4-705VE

Deutschland

Pharmazeutisches Präparat '

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von Verdauungsstörungen, sowie ein -Verfahren zur Behandlung von solchen Störungen.

Das neue pharmazeutische Präparat ist oral an~ wendbar und ist dadurch gekennzeichnet, dass es &.,7~Phenanthro< lln~5>6-ehinon zusammen mit Pancreatin, Bromelin, Dßhydrocholsäure und einem für die orale Applikation geeigneten Pharmazeutisohen Trägermaterial enthält.

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BAD ORIGINAL

Pankreatin ist ein Gemisch tierischer Amylase, Trypsin, Chymotrypsin und Lipase.

Bei Bromelin handelt es sich um eine Mischung

verschiedener aus der Ananaspflanze isolierter Proteasen. Das neue Präparat ist besonders geeignet für die Anwendung bei

a) Verdauungsstörungen und -beschwerden bei -

exkretorischen Störungen des Pankreas chronischer atrophischer Gastritis, Resektionsiraagen, Cholezystektomie, Cholezystopathie, chronischer Hepatopathie, herabgesetzter Kaufähigkeit im Alter, ferner bei Meteorismus, Flatulent und Völlegefühl

b) Diarrhöen bei

unspezifischen Darminfektionen

beschleunigter Magendarmpassage

Störung der Darmflora infolge Antibiotika-Medi-

kation.

bakteriellen und parasitäre'n Darminfektionen

c) Dyspepsien bei abnormer Fäulnis und Gärung

d) Obstipationen unterschiedlicher Aetiologie

e) gastrokardialen-i Symptomenkomplex (Hoeirheld).

!Die oben genannten VMrkstcffe sind in dem neuen Präparat zv/eckniassig in solchen Mengen vorhanden, dass auf je 1Θ mg ^,7-Phenanthrolin-5,6-chinon ungefähr

10-Λθ rn^, vor allem 20-^-0 mg Deh,yrtrochol:;äurn, ungefäiir 30-70 nr;., vor nlU/m ^!0-60 m^ ßrorno 1 in und

10 SaBSiD /na υ

: UAfe BAD ORIGINAL

100-400 mg, vor allern 200-350 rag Pankreatin kommen. Besonders gute Wirkung entfalten Präparate, in denen auf 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5,6-chinon, 25 mg Dehydrocholsäure, 50 mg Bromelin und 2OO-325 mg, vor allem 225 oder 3⁰⁰ mg Pankreatin, vorhanden sind.

Zweekmässig wählt man die Dosierungseinheit so, dass sie 20 mg oder vorzugsweise 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5.,6-chinon enthält. Die tägliche Dosis wird vorteilhaft so gewählt, dass 20-80 mg, vor allem aber 3O-6O mg 4,7-Phenanthrolin-5,6-chinon eingenommen werden. Diese tägliche Dosis wird zweekmässig in kleineren Einzeldosen verabreicht; so kann man z.B. 3^ma-l täglich ein oder zweimal eine 20 oder vorzugsweise nur 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5,6-ehinon enthaltende Dosis verabreichen.

Pur die Bildung des für die orale Applikation geeigneten Träger- bzw. Umhüllungsmaterials kommt.i r-7;. Zucker, Magnesiumstearat, höhere Fettsäuren, Bolus alba, Cellulosepulver, Stärken, Polyalkylenglykole und ihre

Ester mit höheren Fettsäuren, Gelatine, Gummi, Cholesterin und weitere Hilfsstoffe in Frage.

Die für das neue Präparat bevorzugte Yerabreichungsform ist das Dragee.

Es vmrde vielter gefunden, dass mit dem neuen Präparat besonders gute therapeutische Ergebnisse erzielt werden, wenn es in Form eines besonderen Dreistufendrag'ebs

1 O S 8 b Ü / 1 8 ϊ 2^Η

BAD ORIGINAL

vorliegt, das demnach einen speziellen Gegenstand der Erfindung bildet. Dieses Dreistufendragee ist dadurch gekennzeichnet, dass es in der sich im Magensaft auflösenden Dragierungsschicht das Bromelin enthält, während im Inneren des Kerns das 4,7~Phenanthrolin-5,6-chinon und davon isoliert in einer umgebenden Kernschicht das Pankreatin und die Dehydrocholsäure enthalten sind, und wobei der gesamte Kern von einer magensaftresistenten, in alkalischem Milieu zerfallenden Hülle umgeben ist.

Diese Anordnung gewährleistet zunächst durch die Freisetzung des Bromelins mit seiner proteolytischen Aktivität eine optimale Eiweissverdauung im Magen.

Nach der Magenpassage beginnt dann im

Milieu des Duodenums nach Auflösung der Schutzhülle, zweckmässig innerhalb 5-10 Minuten, zunächst die Freisetzung des Pankreatins und der Dehydrocholsäure. Durch die fermentative Wirkung des Pankreatins wird die Fett-, Eiweiss- und

Kohlehydrat-Verdauung entscheidend gefördert. Dabei wird die Eiweiss-Verdauung nicht nur- direkt verbessert, sondern auch indirekt durch die Induzierung der Pankreas-Sekretion, welche von den entstandenen Eiwsiss^Spaltprodukten, den Peptonen und Aminosäuren, hervorgerufen wird. Die Dehydrocholsäure fördert die Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen, emulgiert die Nahrungsfette und verbessert damit die Wirkung der Lipasen, und wirkt choloreti»ch. Ferner besitzt sie eine peristaltisehe Wirkung auf den Darm.

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Schliesslich wird im oberen Dünndarm zuletzt das 4,7-Phenanthrolin-5,6-chinon freigesetzt, das sich im Dünndarm verteilt. Es besitzt eine hervorragende Wirkung gegen pathogene Bakterien, Fungi und Amöben .

Zweckmässig ist das beschriebene DreiStufendragee so aufgebaut, dass es einen aus dem sogenannten Kerngranulat gebildeten Kern mit dem ^,Y-Phenanthrolin-^ö-chinolin und einen aus dem sogenannten Mantelgranulat mit dem Pankreatin und der Dehydrocholsaure gebildeten, den Kern umgebenden Mantel enthält, wobei diese Granulate zu einer dragee-gewölbten Manteltablette gepresst sind. Diese Manteltablette wird dann mit einem magensaftresistenten Lack versehen, worauf die magensaftlösliche Dragierungsschicht mit dem Bromelin aufgetragen wird. Schlussendlich wird das Dragee mit einer Zuckerschicht glasiert.

Das neue pharmazeutische Präparat wird nach den in der pharmazeutischen Konfektionierung üblichen Verfahren hergestellt, z.B. indem man die aktiven Verbindungen zweckentsprechend mit einem entsprechenden pharmazeutischen Trägermaterial verarbeitet.

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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben, ohne dass dadurch der Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkt sein soll. . ■

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Beispiel 1:

Es wird ein Dragee enthaltend folgende Wirkstoffe hergestellt:

10 mg :

Dehydrocholsäure 25 mg

Pankreatin 225 mg

Bromelin 50 mg

Das 4,7-Phenanthrolin-5,6-chinon wird nach an sich bekannter Methode mit Cellulose-acetatphthalat, Aethylcellulose oder Methylcellulose umhüllt. Das Pankreatin und die Dehydrocholsäure werden andererseits mit

Mikrokrist. Cellulose	unge fähr	31	mg,
Talk	ti	12,	5 mg,
Magnesiumstearat	H	2	mg,
Methylcellulose	Il	4,	5 mg,
und Bolus	It	40	mg

trocken oder feucht, aber mit mögliehst wenig Wasser zur Erhaltung der Aktivitäten, zu einem Granulat verarbeitet. Man mischt dann die Granulate und verpresst die Mischung. Die erhaltenen Presslinge v/erden auf übliche V/eise magensaftresistent lackiert.

Die so behandelten Kerne v/erden mit einer Bromelinsuspension folgender Zusammensetzung pro Kern überzogen:

Bromelin 50 mg

Cellulose oxypropylather ca. 20,0 mg

Talk " 22,0 mg

Titandioxyd ⁿ 3,0 mg

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Cysteinbase IjO mg

Organisches Lösungsmittel q.s.

Die erhaltenen Dragees überzieht man dann mit Zucker.

Beispiel 2:

Es wird ein Dragee enthaltend folgende Wirkstoffe hergestellt:

4,7-Phenanthroli'n-5,6-chinon 10 mg

Dehydrocholsäure 25 mg

Pankreatin · 300 mg

Bromelin , 50 mg

Das 4,7-Phenanthrolin-5i6-chinon wird nach an sich bekannter Methode mit Cellulose-acetatphthalat, Aethylcellulose oder Methylcellulose umhüllt. Das Pankreatin und die Dehydrocholsäure werden andererseits mit

Mikrokrist. Cellulose ca. 31 mg

Talk ca. 12 mg

Magnesiumstearat ca. 2 mg

Methylcellulose ca. 5 mg

trocken oder feucht, aber mit möglichst wenig Wasser zur Erhaltung der Aktivitäten, zu einem Granulat verarbeitet. Man mischt dann die Granulate und verpresst die Mischung. Die erhaltenen Presslinge werdon auf übliche Weise magen saft, res i .it.eul lackiert.

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SADORiGIKAt

Die so behandelten Kerne werden mit einer Bromelinsuspension folgender Zusammensetzung pro Kern überzogen:

Bromelin 50 mg

Cellulose oxypropyläther ca. 20,0 mg

Talk ■ " 22,0 mg

Titandioxyd ^ " 5,0 mg

Cysteinbase " 1,0 mg

Organisches Lösungsmittel q.s.

Die erhaltenen Dragees überzieht man dann mit Zucker.

Beispiel 3^:

Es wird ein Dragee enthaltend folgende Wirkstoffe hergestellt:

4,7-Phenanthrolin-5j6-chinon - 15 mg

Dehydrocholsäure . 25 mg ·

Pankreatin " 400 mg

Bromelin 50 mg

Das ⁱf₁7-Phenanthrolin-5j6-chinon wird nach an sich bekannter Methode mit Cellulose-acetatphthalat, Aethylcellulose oder Methylcellulose umhüllt. Das Pankreatin und die Dehydrocholsäure v/erden andererseits mit

Mikrokrist. Cellulose Talk Magnes i ums te arat Methylcellulose

trocken <Ά<ιν feucht, aber mit möglichst wenig Wasser zur Erhaltung dot· Aktivitäten, zu einem Granulat vorarbeitet. Man mischt darm die Granulate und Y&XuffitjfA' ⁽^^Q Mischung. Die erhaltenen Press-

BADORIQiNAL

ca.	31	mg
ca.	12	mg
ca.	2	mg
ca.	5	mg

linge werden, auf übliche V/eise magensaftreslstent lackiert.

Die s.o behandelten Kerne v/erden mit einer JBromelinsu; pension folgender Zusammensetzung pro Kern überzogen:

Bromelin	ca.	50 mg
Cellulose oxypropyläther	It	20,0 mg
Talk	H	22,0 mg
Titandioxyd	ti	3,0 mg
Cysteinbase		1,0 mg
Organisches Lösungsmittel	q.s.

Die erhaltenen Dragees überzieht man dann mit Zucker.

Beispiel 4:

In folgender Weise wird ein 3-Stufen-Dragee erhalten: Auf einer Spezialrnaschine werden aus einem Kerngranulat und aus einem Mantelgranulat drageegev/ölbte Manteltabletten gepresst. Die Granulate sind wie folgt zusammengesetzt:

Kerngranulat

4,7-Phenanthrolin-5j6-chinon Milchzucker oder Kaolin Weizenstärke Talk

Stearinsäure Aerosil

-Mantelgranulat Pancreatin

Dehydrocholsaure

Krist. Cellulose ' ca.

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-...', 6AD OBtQINAt

	. 10 mg
ca	15 rng
ca	. 30 mg
ca	5 mg
ca	1 mg
ca	• 2,5 mg
	300 mg
	25 mg
m	31 mg

Talk ' ca. 12 mg

Magnesiumstearat ca. 2 mg

Methylcellulose ca. 5 mg ■

Das Korngranulat wird auf übliche Weise granuliert

und ahsehliessend getrocknet. Das.Pankreatingranulat wird ebenfalls auf übliche V/eise granuliert. Dabei muss schonend, d.h. mit möglichst wenig V/asser, verfahren werden, damit der Fermentgehalt während des Granulierprozesses nicht abfällt.

Die drageegewölbten Manteltabletten mit einem durchschnittlichen Bruttogewicht von ca. 4^0 mg pro Tablette, werden auf übliche V/eise mit einem Cellulose Acetat-Phthalat-Lack magenresistent lackiert.

Die erhaltenen, lackierten Kerne werden nit einer wasserfreien Dragiersuspension umhüllt, welche das prote -Xyfcische Ferment Bromelin als Wirkstoff enthält. Von dieser Suspension werden gerade so viele Schichten auf die Kerne aufgezogen, bis die Hülle der einzelnen Drageekerne durchschnittlich 50 mg Bromelin enthalten. Zusammensetzung; der Prärie rsus pens ion:

Bromelin 50

Cellulose oxypropylather ca.20,0 mg
Talk ca.22,0 mg

Titandioxyd ca. 3,0 mg

Cysteinbase ca. 1,0 mg

Organische.'; Lösungsmittel q.s.

Nach der Umhüllung mit dor Bromrlinnehicht worden die Dragee:; ::di*i-Viii 1\,\.-,\ ^'.-Lrotikuet und dr.-m π i ivj Zucke-rpjlariur auf-dra,^iort. 109850/1812

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Beispiel 5:

Ein 3-Stufendragee wird wie in Beispiel h beschrieben hergestellt, wobei jedoch das Mantelgranulat die folgende Zusammensetzung hat.

Pankreatin . 225 mg

Dehydroeholsaure 25 mg

mikrokristalline Cellulose ungefähr 3I mg

Talk ungefähr 12,5 mg

Magnesiumstearat ungefähr 2 mg

Methylcellulose ungefähr 5 mg

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Claims (1)

Patentansprüche:

1. Oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat, enthaltend 4,7^:-Phenanthrolin-5,o-chinon zusammen mit. Pankreatin, Bromelin und Dehydrocholsäure und einem für die orale Applikation geeigneten Trägermaterial.

2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, enthaltend auf je 10 mg 4,-7-Penanthrolin-5,6-chinon ca. 10-40 mg Dehydrocholsäure, ca. "^0-"JO mg Bromelin und ca. 100-400 mg Pankreatin. .

3· Pharmazeutisches Präparat garnäss Anspruch 1, enthaltend auf je 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5.,6-chinon ca. 2O-3O mg Dehydrocholsäure, ca. 4O-6O mg'Bromelin und ca. 200-350 mg Pankreatin.

4. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 2, enthaltend auf je 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5j6-chinon 25 mg Dehydrocholsäure, 50 mg Bromelin und 2OO-325 mg Pankreatin.

5.. Pharmazeutisches Prapiirat gemäss Anspruch 3j enthaltend auf je 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5>6-chinon, 25 mg Dehydrocholsäure, 50 mg Bromelin und 225 oder vor allern 300 mg Pankroatin.

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6. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 1-5j dadurch gekennzeichnet, dass es pro Dosierungseinheit 10 mg 4,7-Phenanthrolin-5,6-chinon enthält.

7· ■ Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Dragees vorliegt.

8. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch J₃ ■dadurch gekennzeichnet, dass das Dragee ein 3-Stufen-Dragee ist.

9· Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der innere Kern des 3~Stufen-Dragees das 4,7-Phenantholin-5,6-chinon, eine umgebende Kernschicht das Pankreatin und die Dehydrocholsäure und die äussere Dragierungsschicht das Brcmelin enthält, und dass die Dragierung so gewählt ist, dass sie sich im Magensaft auflöst, während der gesamte Kern durch eine magensaftresistente, sich in alkalischem Milieu auflösende Hülle so geschützt wird, wonach der innere Kern im oberen Dünndarm zerfällt.

10. Pharmazeutisches Präparat gemäss Beispiele 1-h. J)/^ ,

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