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Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Darmbaktierienpräparates
Es ist bekannt, dass Antibiotika und insbesondere die Breitband-Anitbiotika in ihrerr : Wirkungsspek- trum auch die symbiotisch lebenden darnphysiologischen Keime, wie E. coli und A. aerogenes beeinflussen. Nach Verabreichung von Antibiotika, vor allem bei längerer Applikation von Breitband-Antibiotika, kann es zu einer weitgehenden Eliminierung der darmphysiologischen Flora kommen. Damit ist ein Verlust der symbiotischen Funktionen dieser Keime, wie Vitaminsynthese, Stoffwechselleistungen, Milchsäuregärung mit antiseptischer Wirkung, sowie bakterieller Antagonismus, verbunden.
Auf den Ausfall dieser Funktionen können auch die nach längerer Behandlung mit Breitbandantibiotika auftretenden Symptome, wie Diarrhoe, sowie das häufige Überhandnehmen von relativ antibiotikaresistenten Keimen, z. B. Staphylokokken, welches eine entzündliche Erkrankung des Darmes (staphylococcogene Enteritis nach Breitbandantibiotika-Medikation) nach sich ziehen kann, zurückgeführt werden.
Im Zusammenhang mit den unerwünschten Wirkungen der Antibiotika und insbesondere der Breit-
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mit funktionstüchtiger Coli erneutes Interesse gefunden. Coli-Präparate, die antibiotikaempfindlichen Coli enthalten, sind, ebenso wie die darmphysiologische Flora, der antibiotischen Wirkung der Antibiotika ausgesetzt, so dass damit nur relativ geringe Erfolge erzielt werden konnten. Es ist auch schon vorgeschlagen worden, bei Darmstörungen bzw. zur Verhütung solcher Störungen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-, insbesondere Breitbandantibiotikatherapie, Coli-Kulturen zu verwenden, die künstlich resistente Coli-Stämme enthalten. Solche künstlich resistenten E. coli-Stämme, z.
B. solche, die wiederholt steigenden Konzentrationen der Antibiotika unterworfen worden sind, sind jedochzur Verwendung in Darmbakterienpräparaten nicht geeignet, da unter anderem die erhaltene künstliche Resistenz reversibel ist.
Es wurde nun gefunden, dass die Nachteile der bisherigen Coli-Substitutionstherapie vermieden werden, wenn wenigstens ein funktionstüchtiger, apathogener Stamm von E. coli und bzw. oder A. aerogenes welcher gegen zumindest ein Antibiotikum, vorzugsweise ein Antibiotikum der Tetracyclinreihe, natürlich resistent ist, in üblichen Nährlösungen bei Antibiotikakonzentrationen von mehr als 50 y/ml, insbesondere von mehr als 100 y/ml, noch Wachstum zeigt und gegen wenigstens ein anderes Antibiotikum, insbesondere Chloramphenicol, voll empfindlich ist, bei der Substitutionstherapie eingesetzt wird.
Die Gewinnung von gegen Antibiotika, insbesondere gegenüber Antibiotika der Tetracyclinreihe, resistenten Stämmen erfolgt durch Reihenuntersuchungen des Stuhls gesunder Individuen. Dabei wird z. B. so vorgegangen, dass das Untersuchungsmaterial auf eine Endoplatte überimpft und diese 20 Stunden bei 370 C bebrütet wird. Auf der Endoplatte sich entwickelnde typische Kolonien von E. coli bzw. A. aerogenes werden zur Isolierung überimpft und nach ihrer Reinzüchtung in an sich bekannter Weise auf ihr biochemisches Verhalten geprüft, z. B. hinsichtlich einer Vergärung von Lactose, Dextrose. Saccharose, Mannit, sowie der Bildung von H2S, Indol, Spaltung von Harnstoff, Wachstum auf Citratnahrböden,"Voges-Pros- kauerreaktion" (Nachweis von Acetylmethylcarbinol) u. dgl.
Bei dieser biochemischen Prüfung als typi- sche Stämme von E. coli und A. aerogenes nachgewiesene Kolonien werden dann auf ihre Resistenz gegen- über verschiedenen Antibiotika überprüft.
Die quantitative Resistenzbestimmung wird zweckmässig im Röhrchentest durchgeführt. Mittels einer
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Verdünnungsreihe des jeweirigen Antibiotikums im Verhältnis von 1 : 1, also ir geometrischer Progression, wobei die Ausgangslösung mit einer üblichen Nähroouillon verdünnt wird, wird die bakteriostatische Wirkung gegenüber einem konstanten Inokulat des jeweils zu prüfenden Stammes bei 20 Stunden Bebrütung getestet. Die dabei erhaltenen Antibiogramme charakterisieren die isolierten Stämme und lassen das jeweils vorhandene Ausmass und die Art der Antibiotikaresistenz erkennen.
Unter den gegenüber Antibiotika der Tetracyclinreihe besonders resistenten Stämmen der Coli- bzw.
Aerogenes-Reihe sind E. coli 14230 und A. aerogenes 16092 bfnders hervorzuheben.
E. coli 14230 zeigt in üblichen NährlösungenWachstum bis zu den folgenden Antibiotika-Konzentrationen :
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<tb>
<tb> 620 <SEP> y/ml <SEP> Tetracyclin,
<tb> 250 <SEP> y/ml <SEP> Chlortetracyclin,
<tb> 2500 <SEP> y/ml <SEP> Oxytetracyclin,
<tb> 15 <SEP> y/ml <SEP> Chloramphenicol,
<tb> 9, <SEP> 0 <SEP> y/rpl <SEP> Erithromycin <SEP> ( < <SEP> 100 <SEP> y/ml), <SEP>
<tb> 78, <SEP> 0 <SEP> γ/ml <SEP> Viomycin,
<tb> 2, <SEP> 2 <SEP> γ/ml <SEP> Neomycin <SEP> (0, <SEP> 1 <SEP> -4, <SEP> 0 <SEP> y/ml). <SEP>
<tb>
A. aerogenes 16092 wächst in üblichen Nährlösungen bis zu Antibiotika-Konzentrationen von
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<tb>
<tb> 150 <SEP> y/ml <SEP> Tetracyclin,
<tb> 500 <SEP> y/ml <SEP> Chlortetracyclin,
<tb> 5000 <SEP> γ/ml <SEP> Oxytetracyclin,
<tb> 3, <SEP> 7 <SEP> γ
/ml <SEP> Chloramphenicol,
<tb> 19, <SEP> 0 <SEP> y/ml <SEP> Erithromycin <SEP> ( < 50 <SEP> y/ml), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 5 <SEP> y/ml <SEP> Viomycin,
<tb> < l, <SEP> 1 <SEP> γ/ml <SEP> Neomycin <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 5'Y/ml). <SEP>
<tb>
Die in Klammer angegebenen Zahlen entsprechen der Empfindlichkeit von mehr als 75% der Stämme.
Um bei den gegenüber Antibiotika resistenten Stämmen pathogene Formen auszuschliesser, wurden die für therapeutische Applikation in Frage kommenden Stämme neben der Prüfung auf Resistenz auf ihre Apathogenität geprüft. Es wurden, um Dyspepsiestämme auszuschliessen, routinemässig serologische Agglu-
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:durchgeführt.
Die Stämme von A. aerogenes wurden im Mäuseversuch auf die Apathogenität getestet, wobei 50 g schwere Mäuse jeweils mit 0, 1 ml einer 20-stündig bebrüteten Bouillon inokuliert wurden.
Für die Herstellung der therapeutischen Präparate werden nur solche Stämme, die bei der oben angegebenen Prüfung apathogen befunden wurden, herangezogen.
Erfindungsgemäss werden nun therapeutisch wirksame Darmbakterienpräparate dadurch hergestellt, dass man wenigstens einen gegen zumindest ein Antibiotikum natürlich resistenten, funktionstüchtigen, apathogenen Stamm von E. coli und bzw. oder A. aerogenes, der bei Antibiotikakonzentrationen von mehr als 50 y/ml, insbesondere von mehr als 100 y/ml, noch Wachstum zeigt und der gegen wenigstens ein anderes Antibiotikum voll empfindlich ist, in bzw. auf Nährmedien züchtet und die erhaltenen Kulturen, gegebenenfalls unter Zusatz von Trägerstoffen, Wuchsstoffen, Wirkstoffen od. dgl. wie an sich bekannt, zu Trockenpräparaten \ erarbeitet.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Präparate werden bevorzugt gegenüber wenigstens einem Antibiotikum der Tetracyclinreihe natürlich resistente Bakterienstämme verwendet: es ist von Bedeutung, dass die natürlich resistenten Stämme gegenüber einigen Antibiotika, z. B. gegenüber Chloramrhenicol, Erithromycin, Neomycin, Viomycin, sensibel sind, wodurch eb möglich ist, im Bedarfsfalle in den Körper eingeführte nur gegenüber bestimmten Antibiotika resistente Bakterienstämme durch Anwendung einer bestimmten Antibiotikatherapie wieder weitgehend zurückzudrängen.
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tiellen Adaption an das oft sehr unterschiedliche Milieu im Bereich des Darmes erreicht.
Die Züchtung der einzelnen Antibiotika-resistenten Coli- bzw. Aerogellesstämme erfolgt beim erfindungsgemässen Verfahren grundsätzlich getrennt, d. h. jeder resistente Stamm wird für sich gezüchtet, während bei der Trocknung sowohl einzelne Stämme für sich als auch Gemische von verschiedenen Stämmen eingesetzt werden können. Soll eine Lagerung eines Vorrates von getrockneten Stämmen erfolgen, so ist eine gesonderte Trocknung jedes einzelnen Stammes empfehlenswert.
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Bei der Herstellung der Trockenpräparate resistenter Stämme kann beispielsweise von einer 20 Stun- den bei 370 C mit den resistenten Stämmen bebrüteten Bouillon ausgegangen werden, welche auf Agarplatten überimpft wird. Nach einer weiteren Bebrütung auf diesen Agarplatten von 20 Stunden bei 370 C werden die Oberflächenkolonien mittels physiologischer Kochsalzlösung, der an sich bekannte Wachstumssubstrate, wie Lactose, vorzugsweise a-Lactose, und Wuchsstoffe, wie Biotin, p-Aminobenzoesäure, Nicotinsäureamid (P. P. Faktor), Aneurin (B1), Lactoflavin (B2), Cyano-cobalamin (B12). Folsäure, Panthothensäure od. dgl., beigemengt sein können, gegebenenfalls mehrmals abgeschwemmt. Die Coli- bzw. Aerogenesstämme können auch in grossem Massstab durch Oberflächen- bzw. Submersverfahren erzeugt werden.
Aus den so erhaltenen Bakterienanreicherungen kann dann die Bakterienmasse durch geeignete Zentrifugen, z. B. Sharples-Zentrifugen, auszentrifugiert werden. Gegebenenfalls können auch durch mehrmaliges Aufschlämmen in Wasser und Wiederauszentrifugieren Reste der Nährlösung aus der Bakterienmasse entfernt werden.
Die so erhaltenen Bakteriensuspensionen können zur Gewinnung der Trockenpräparate z. B. einer Lyophilisierung unterworfen werden. Die Lyophilisierung kann unter Zusatz von Schutzstoffen zur Stabilisierung des Präparates, wie Pektinsubstanzen, Eiweissstoffen, Traganth u. dgl., erfolgen. Aus mehreren Stämmen hergestellte Präparate werden bevorzugt in der Weise gemischt, dass das Gewichtsverhältnis von E. coli-Stämmen zu A. aerogenes-Stämmen 2 : 1 beträgt. Für die therapeutische Applikation werden
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Präparate mit etwa 20 bzw. 50 mg Bakteriensubstanz hergestellt. welchen. Wachstumssubstrate undWuchsstoffe in fester Form zugemiscnt werden können. Die Menge von etwa 50 mg genügt, um in etwa 150 ml Wasser eine dichte, trübe Keimsuspension zu erzeugen.
Falls die Präparate für die Herstellung trinkfertiger Suspensionen hergestellt werden, kann durch Zusatz von Puffersubstanzen ein für die optimale Entwicklung der Keime geeigneter pH-Wer: festelegt werden.
Es kann auch vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Präparate in fester Form, z. B. in Kapseln, herzustellen ; durch Abgabe der Präparate in einer solchen Form wird bei Verabreichung der Bakterienpräparate die Gefahr einer unerwünschten Verschleppung von Coli- bzw. Aerogenesbakterien beträchtlich vermindert.
Beispiel l : Von der Stammkultur des isolierten E. coli 14230 werden Subkulturen auf in Eprouvet-
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<tb>
<tb> in <SEP> einer <SEP> Subkultur <SEP> enthaltenen <SEP> Keime <SEP> werden <SEP> in <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> physiologischer <SEP> Kochsalzlösung0, <SEP> 81 <SEP> % <SEP> Nutrient-broth <SEP> der <SEP> Fa. <SEP> Difco-Laboratories, <SEP> Detroit,
<tb> 0,3 <SEP> % <SEP> Na2HPO4. <SEP> 12 <SEP> H2O,
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> Glukose,
<tb>
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Stunden in einer Rundschwingschüttelmaschine bei 37 C geschüttelt;
hierauf werden 2 ml dieser Kultur in 25 ml Nährlösung derselben Zusammensetzung eingeimpft. Es wird wiederum 24 Stunden bei 370 C am Rundschwingschüttelwerk bebrütet. 5 ml dieser zweiten Submersvorkultur werden in 500 ml Nährlösung folgender Zusammensetzung übertragen :
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<tb>
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> Ufo <SEP> Stickstoff <SEP> in <SEP> Form <SEP> von <SEP> abgeschleudertem <SEP> BierheteautOlysat,
<tb> O. <SEP> lSNaPO. <SEP> IZH <SEP> O,
<tb> 0,02 <SEP> % <SEP> MgSO4. <SEP> 7H2O,
<tb> 0,3 <SEP> % <SEP> Glukose,
<tb>
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einem Rundschwingschüttelwerk mit 2'10 U/min geschüttelt. Nach dieser Zeit beträgt die Ausbeute an Zellentrockensubstanz 3 g/1 l Nährlösung. Die oben beschriebene Züchtung des Organismus hat unter streng aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Hierauf werden die Bakterienzellen durch Zentrifugieren aus der Nährlösung abgeschieden und durch zweimaliges Waschen mit je 500 ml physiologischer Kochsalzlösung sowie jeweils nachfolgendes Zentrifugieren von den Nährlösungsresten befreit. Der gereinigte Bakterienschlamm wird in eine für die Gefriertrocknung geeignete Schutzlösung (Magermilch, 1 : 4 verdünnte Nährbouillon, l%iges Peptonwasser, Gelatine oder 5%ige Glukoselösung) suspendiert, in sterile
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Glasschalen, die mit Filterpapier überspannt sind, in dünner Schicht (etwa l T ! rr Hohe) eingebracht und bei - 78 C eingefroren. Das gefrorene Material wird nun in einer Gefriertrocknungsanlage biszu eine.
Restfeuchtigkeit von 1, 0 bis 0,5go getrocknet. Das getrocknete Zellenmaterial wird bis zu seiner Weiterverarbeitung in einem Vakuumexsikkator bei Kühlraumtemperatur (+20 C) gelagert.
Beispiel 2 : Von der Stammkultur des isolierten A. aerogenes 16092 werden Subkulturen auf in Eprouvetten schräggelegtem Nutrient-Agar der Fa. Difeo-Laboratories angelegt. Die Weiterzüchtung des Organismus erfolgt wie im Beispiel 1. Auch die Nährlösungen der 1. und 2. Submersvorkultur haben die gleiche Zusammensetzung wie im Beispiel 1. Die zu diesen Nährböden zugesetzte Tetracyc1in-HCI-IvJen- ge beträgt 200 y/ml. Von der 2.
Submersvorkultur werden 5 ml in 500 ml Nährlösung folgender Zusam- mensetzung fibertragen :
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<tb>
<tb> 0,175 <SEP> % <SEP> Stickstoff <SEP> in <SEP> Form <SEP> von <SEP> abgeschleudertem <SEP> Bierhefeautolysat,
<tb> 0, <SEP> 15 <SEP> % <SEP> Na2HPO". <SEP> 12 <SEP> H20,
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> NaCl,
<tb> 0, <SEP> 02 <SEP> % <SEP> MgSO". <SEP> 7 <SEP> HO,
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> ale <SEP> Glukose,
<tb>
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auf einem Rundschwingschfttelwerk bei 270 U/min geschüttelt. Nach dieser Zeit beträgt die Ausbeute an Zellentrockensubstanz 4 g/l Nährlösung. Die oben beschriebene Züchtung des Organismus hat unter streng aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Die Gewinnung der Trockensubstanz des A erobacter aerogenes geschieht in gleicher Weise wie die Gewinnung der Trockensubstanz von Escherichia coli in Beispiel l.
Beispiel 3 : Aus den gemäss Beispiel 1 erhaltenen lyophilisierten Bakterientrockenprodukten wird ein pharmazeutisches Präparat hergestellt, wobei auf optimale Haltbarkeit der Colikultur, Schutz gegen die Einwirkung der Magensäure und Gewährleistung optimaler Aussaat-und Anwachsbedingungen im Darmtrakt Bedacht genommen ist. Zu diesem Zweck wird wie folgt verfahren :
Aus dem Colimaterial wird ein Granulat hergestellt, welches zur Füllung on Kanseln bestimmt ist.
Jede Kapsel soll 20 mg Coli-Trockensubstanz enthalten. Für ! OOKapseiri wird folgender Ansatz verarbei- tet :
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<tb>
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Coli-Trockensubstanz,
<tb> 12 <SEP> g <SEP> Suppositorienmasse <SEP> (Imhausen),
<tb> 3 <SEP> g <SEP> Milchpulver,
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Mannit.
<tb>
Die festen Substanzen werden in die Suppositorienmasss eingearbeitet und diese anschliessend granuliert. Das Granulat wird unter Verwendung von 6 g Eudragit L (Fa. Röhm & Haas Ges. m. b. H., Darmstadt) durch Übersprühen im Dragierkessel mit einem im Magensaft unlöslichen Überzug versehen. Das fertige Granulat wird dann in Mengen zu je 200 mg in Gelatinesteckkapseln abgefüllt. Die Kapseln werden in Fläschchen, die Silicagel enthalten, unter Vakuum abgepackt und bis zum Verbrauch kühl gelagert.
Beispiel 4 : Aus der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Bakterientrockensubstanz werden Tabletten wie
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Eine Tablette soll 20 mg Bakterientrockensubstanz enthalten. Somit wird für 100 Tabletten folgender Ansatz verarbeitet :
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<tb>
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Trockensubstanz <SEP> von <SEP> Aerobacter <SEP> aerogenes,
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Carbowax,
<tb> 3 <SEP> g <SEP> Weizenstärke,
<tb> 41,5 <SEP> g <SEP> Milchzucker,
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Gelatine,
<tb> 0,5 <SEP> g <SEP> Mg-Stearat.
<tb>
Die Gelatine wird in 5 ml Wasser gelöst und mit der Stärke und dem Milchzucker zu einem Granulat verarbeitet, das 24 Stunden bei 40 C im Trockenschrank getrocknet wird. Anschliessend wird die Bak- terientrockensubstanz in dem auf 30 C erwärmten Carbowax verteilt und in das Granulat eingearbeitet.
Dann werden 0,5 g Mg-Stearat zugesetzt und die Masse wird zu Tabletten von 500 mg gepresst. Diese
Tabletten werden durch Eintauchen in 8 g Silikonharzlack mit einem Magensaft-unlöslichen Überzug versehen. Die fertigen Tabletten werden in Fläschchen, die Silicagel enthalten, unter Vakuum abgepackt und bis zum Verbrauch kühl gelagert.
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5:Aerobacter aerogenes werden im Verhältnis 2 : 1 miteinander vermischt.
Aus dieser Bakterientrockensubstanz (Gemisch) werden Kapseln hergestellt. In jeder Kapsel sollen 20 mg Bakterientrockensubstanz enthalten sein. Für 100 Kapseln wird folgender Ansatz verarbeitet :
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<tb>
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Bakterientrockensubstanz,
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Milchzucker,
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Kamillentrockenextrakt,
<tb> 10 <SEP> g <SEP> Cremophor <SEP> (BASF).
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Die festen Substanzen werden in den auf 30-350 C erwärmten Cremophor eingearbeitet. Je 150 mg der Masse werden in gehärtete Gelatinesteckkapseln abgefüllt. Die fertigen Kapseln werden in Fläschchen, die Silicagel enthalten, unter Vakuum verpackt und bis zum Verbrauch kühl gelagert.
Die in den erfindungsgemäss hergestellten Präparaten enthaltenen Keime brauchen vor ihrer Applikation nicht kultiviert zu werden, da in jedem Präparat eine zur therapeutischen Behandlung genügende Anzahl funktionstüchtiger Keime vorhanden ist. Die Präparate werden bevorzugt in einer Form hergestellt, welche eine gute Löslichkeit in gewöhnlichem Trinkwasser oder Milch gewährleistet. Die Präparate können in dieser Form oral bzw. rektal verabfolgt werden.
Die Haltbarkeit des gelösten Präparates bei Zimmertemperatur beträgt wenigstens 24 Stunden, wobei die Applikation von tatsächlich funktionstüchtigen Keimen gewährleistet ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Präparate können prophylaktisch bei jeder länger dauernden Applikation von Antibiotika, besonders aber von Tetracyclir en zusammen mit den Antibiotika, insbeson- dere vom 2. bzw. 3. Behandlungstag an, gegeben werden. Bei bereits aufgetretenen Folgen nach therapeutischer Anwendung von Tetracyclin haben sich auch Präparate, welche neben den gegenüber Anti- cil-a resisteriten Stämmen nichtresistente Coli- und bzw. oder A erogenesstämme enthalten, bewährt. Ferner kann bei Auftreten von Darmbeschwerden nach Tetracyclinbehandlung die Antibiotikabehandlung bei Verabfolgung von Kombinationen der Tetracycline mit den erfindungsgemässen Präparaten, insbesondere von solchen, welchen Kamillenextrakt zugesetzt worden ist, gegebenenfalls weitergeführt werden.
Ferner können die neuen Präparate bei beginnender Veränderung der Darmflora gegeben werden. Schliesslich ergibt sich ein weiter Anwendungsbereich für die neuen, gegebenenfalls mit Tetracyclinen kombinierten Präparate bei Dysbakterien, Dyspepsien und Dysfermentien.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Darmbakterienpräparates mit einem Gehalt an Antibiotika-resistenten Darmbakterienstämmen zur Verhinderung bzw. Bekämpfung von Darmstörungen, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens einen gegen zumindest ein Antibiotikum, vorzugsweise ein Antibiotikum der Tetracyclinreihe, natürlich resistenten, funktionstüchtigen pathogenen Stamm von E. coli und bzw. oder A. aerogenes, der bei Antibiotikakonzentrationen von mehr als 50 y/ml, insbesondere von mehr als 100 y/ml, noch Wachstum zeigt und der gegen wenigstens ein anderes Antibiotikum voll empfindlich ist, in bzw. auf Nährmedien züchtet und die erhaltenen Kulturen, gegebenenfalls unter Zusatz von Trägerstoffen, Wuchsstoffen, Wirkstoffen od. dgl., wie an sich bekannt, zu Trokkenpräparaten verarbeitet.