DE2120501B2 - Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide - Google Patents
Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxideInfo
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Description
« T CH2Y H
/
C-N
C-N
Il \
O R
worin Y eine Niederalkylthio- oder Niederalkylsulfonylgruppe und R eine Niederalkylgruppe bedeuten,
wertvolle antibakterielle Mittel sind.
Im vorliegenden Zusammenhang werden unter Niederalkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
verstanden, die präparativ leicht zugänglich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in vitro ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf.
Dieses breite Wirkungsspektrum steht im Gegensatz zu der gramnegativen Wirkung, die die zur Zeit erhältlichen
Chinoxalin-l,4-dioxide auszeichnet Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem, wie
weiter vorn bereits angedeutet, eine stimulierende Wirkung auf das Tierwachstum, insbesondere bei
Schweinen und Geflügel, aus.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich wegen ihres außergewöhnlich breiten Wirkungsspektrums
und ihrer hervorragenden stimulierenden Wirkung auf das Wachstum von Tieren, insbesondere
Schweinen, vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel aus, in welchen Y Niederalkylsulfonyl-
und R Niederalkylgruppen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Y eine Niederalkylthiogruppe bedeutet, werden aus den
entsprechenden Methylverbindungen durch eine Reihe aufeinanderfolgender Umsetzungen hergestellt, nämlich
folgende: (1) Bromierung oder Chlorierung zur Herstellung des entsprechenden Brom- oder Chlormethylderivates;
(2) Umwandlung des Brom- oder Chlormelhylderivates in das entsprechende Trimethylammoniummethylderivat;
(3) Ersatz der Trimethylammoniumgruppe durch eine Niederalkylthiogruppe. Die 3-Alkylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide
werden dann oxidiert und gehen dabei in die entsprechenden 3-Alkylsulfonylderivate über.
Die als Vorstufe verwandten 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide
lassen sich leicht nach dem Verfahren der BE 7 21 724 oder mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Methoden herstellen. Diese
werden dann mit Hilfe des in der BE 7 21 726 beschriebenen Verfahrens in die Brom- oder Chlormethylderivate umgewandelt.
Die 3-Methyl-e,imoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide
lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzung eines geeigneten Benzofuroxans mit einer Aminoverbindung
der Formel H2NR, in welcher R die zuvor angegebene Bedeutung hat, und Diketen (Ketendimer) in wenigstens
äquimolekularen Mengen herstellen. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein Überschuß
an dem Amin verwendet, weil die Umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart eines
basischen Katalysators durchführbar ist. Ein Überschuß des Amins, welches häufig auch das am leichtesten
erhältliche und das billigste der benötigten Reagenzien ist, dient dabei als Katalysator. Die Menge, die den
Aminüberschuß ausmacht, ist nicht kritisch. Es ist jedoch
günstig, bis zu 50 MoL-% an Amin, bezogen auf das eingesetzte Diketen oder Benzofuroxan, als Oberschuß
zu verwenden, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen und gleichzeitig zu erreichen, daß eine
ausreichende Menge Base, die als Katalysator dienen kann, vorhanden ist Die Verwendung eines noch
größeren Überschusses an Amin bringt keine erkennbaren weiteren Erfolge. Es ist natürlich auch möglich,
anstelle des Amins eine beliebige andere Base als Katalysator zu verwenden, vorausgesetzt, daß diese an
der Reaktion nicht teilnimmt Bei einer solchen anderen Base kann es sich z.B. um ein tertiäres Amin,
Ammoniak, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetallhydroxid oder ein Erdalkalimetallhydroxid oder ein
Metallhydrid handeln. Beispiele für derartige Basen sind: 1,5- Diazabicyclo^ßpÖJ-S-nonen, Triäthylamin,
l,2-Dimethyl-l,4Ä6-tetrahydropyrimidin, Natriummethoxid,
Kaliumäthoxid, alkoholisci.es Kaliumhydroxid und Natriumhydrid. Bei Verwendung der letztgenannten
Basen wird das Amin zusammen mit dem Diketten und dem Benzofuroxan in etwa äquimolekularen
Mengen eingesetzt Eine andere Base als das Amin wird üblicherweise in einer Menge bis zu '/2 Mol pro
Mol Diketen oder Benzofuroxan als Katalysator verwendet Größere Mengen an Base bringen offenbar
keine weiteren Vorteile. Die Base kann dem Reaktionsgemisch vor oder nach oder gleichzeitig mit der Zugabe
des Amins oder des Benzofuroxans zugesetzt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d. h. in
einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, in welchem bzw. in welcher sich
wenigstens die Reaktionsteilnehmer lösen und welches bzw. welche weder mit den Reaktionsteilnehmern noch
mit den gebildeten Produkten unerwünschte Reaktionen eingeht. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind
Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyiäther des Äthylenglykols
und des Diäthylenglykols, Alkohole, insbesondere niedermolekulare Alkohole mit bis zu vier Kohlenstoffatomen,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform,
Methylenchlorid sowie beliebige Mischungen dieser Lösungsmittel.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 1000C durchgeführt.
Gegebenenfalls kann man auch bei noch höheren Temperaturen arbeiten; Hierdurch lassen sich jedoch
keine weiteren Vorteile erzielen, während es in einigen Fällen bereits zu einer Zersetzung kommen kann. Die
Reaktionsdauer hängt von den Ausgangsmaterialien sowie von der Reaktionsteniperatur ab. Bei festliegenden
Reaktionsteilnehmern ist die Reaktionsdauer um so kürzer, je höher die Reaktionstemperatur ist. Umgekehrt
dauert die Umsetzung um so länger, je niedriger die Reaktionstemperatur gewählt wird.
Die Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Reaktionsteilnehmer ist für die erfolgreiche Durchführung des
Verfahrens ohne Bedeutung. Die Umsetzung kann beispielsweise so erfolgen, daß die Reaktionsteilnehmer
entweder gleichzeitig oder nacheinander zugesetzt werden; das gilt auch für überschüssiges Amin oder eine
weitere Base als Katalysrlor.
Damit eine maximale -\ir>tt;üte an dem gewünschten
S-Methyl-chinoxaün^-carboxanrid-l^-dioxid erzielt
wird, hat es sich in der Praxis als günstig erwiesen, das Diketen und das aminhaltige Material zunächst in einem
geeigneten Lösungsmittel kurz umzusetzen, bevor das Benzofuroxan zugegeben wird. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform dieser Arbeitsweise wird eine Lösung des entsprechenden Amins in einem inerten Lösungsmittel
zu der wenigstens äquimolekularen Menge Diketen, welches in demselben oder in einem anderen,
bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 300C mit dem
Amin-Lösungsmittel mischbaren Lösungsmittel ge'öst
ist, gegeben. Die Mischung wird dann sofort mit dem Katalysator und dem Benzofuroxan zusammengegeben,
ίο und zwar indem man den letztgenannten Reaktionsteilnehmer
in der Amin-Diketen-Reaktionsmischung auflöst. Die Temperatur für diese Stufe des Verfahrens ist
nicht kritisch und kann bis zu etwa 1000C betragen. In
den meisten Fällen hält man die Temperatur in dieser Verfahrensstufe jedoch unter etwa 600C und sehr häufig
sogar bei Raumtemperatur, wobei die Umsetzungsdauer bis zu 24 Stunden betragen kann. Eine gebräuchliche
Arbeitsweise besteht darin, daß Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden, z. B. über Nacht,
stehenzulassen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das für die Umsetzung
verwandte Benzofuroxan mit einem zuvor gebildeten Enamin des bei der Reaktion eingesetzten 0-Ketoamids,
z. B. einem Morpholino- oder Pyrrolidinoderivat des Acetoacetamids umgesetzt; diese Arbeitsweise entspricht
der in US-PS 33 98 141 beschriebenen. Eine Zusammenfassung der Herstellung von Enaminen findet
sich bei £zmuskovicz, »Advances in Organic Chemi-
K) stry«, 4, 1 — 113, Interscience Publishers, New York,
1963. Die Enamine werden am besten durch Umsetzung eines Ketons mit einem sekundären Amin hergestellt.
Primäre Amine lassen sich in bekannter Weise ebenfalls zur Bildung von Enaminen verwenden.
Ji Die /?-Ketoamide, die für das Enamin-Verfahren
benötigt werden, sind nur durch Umsetzung von Diketen mit einem geeigneten Amin gewinnbar. Wegen
der begrenzten Verfügbarkeit dieser Verbindungen und ihres Auftretens als Zwischenprodukte bei der vorste-
4(i hend beschnebenen bevorzugten Verfahrensweise ist
dieses Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt wenig interessant.
Gemäß noch einer weiteren Methode wird ein Ester des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxids, z. B.
> der Äthylester, mit einem Amin der Formel H2NR, z. B.
einem der weiter vorn genannten Amine, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird
so durchgeführt, daß man den Ester mit dem Amin in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einer Tempera-
j(i tür zwischen etwa 20°C und etwa der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels eine Zeitspanne lang, die etwa 1 Stunde bis zu mehreren Tagen betragen kann,
behandelt. Die Reaktionsdauer hängt auch hier wieder von der angewandten Temperatur ab. Die Reaktions-
Vi teilnehmer werden vorzugsweise in einem 1 :1-Molverhältnis
zusammengegeben, jedoch kann jeder Reaktionsteilnehmer auch im Überschuß über die anderen
verwendet werden. Die gewonnenen Produkte können in der im folgenden noch beschriebenen Weise isoliert
bo werden.
Gemäß wieder einer anderen Arbeitsweise wird ein geeignetes Amin acyliert, wobei man als Acylierungsmittel
das Produkt aus einem 3-Methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-l,4-dioxid und einem Carbodiimid wie
μ l^-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol
verwendet. Die Umsetzung wird etwa bei Umgebungstemperatur durchgeführt, indem man zuerst
die Säure mit dem Carbodiimid in einem inerten
Lösungsmittel, ζ. B. einem der nichthydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel der weiter vorn genannten Art, umsetzt Die »aktivierte« Carbonsäure wird dann mit
dem Amin umgesetzt, worauf das Produkt in bekannter Weise abgetrennt wird. Dieses Verfahren ist bei
Verwendung von Alkanolaminen jedoch nicht zu empfehlen, damit eine Acylierung der Hydroxylgruppe
des Alkanolamins vermieden wird.
Das benötigte 3-Methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-1,4-dioxid
sowie die Ester desselben werden nach der Methode von Landquist et al„ J. Chem. Soc„ 1052-58
(1956), oder durch Umsetzung eines geeigneten BenzofuroxaDs mit einem Ester des Acetoacetats in
Gegenwart einer Base nach der Methode von Issidorides et aL, J. Org. Chem. 31, 4067-68 (1966),
hergestellt Für die letztgenannte Methode ist ein Ester des 3-Methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-l,4-dioxids erforderlich,
welcher dann in bekannter Weise zu der Säure hydrolysiert wird.
Das 3-Brommethyl- oder Chlormethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
läßt sich in einfacher Weise durch direkte Halogenierung aus dem entsprechenden 3-Methy l-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid gewinnen.
Molekulares Brom oder Chlor sind für diese Umsetzung besonders geeignet. Bei einer möglichen
Methode vermischt man die 1- bis 2-molare Menge des 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-c'ioxids mit dem
Halogenierungsmittel in Chloroform ocer einem anderen
chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchloi id, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Außerdem
können Lösungsmittel wie Ameisen- oder Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer
Temperatur von etwa 20 bis etwa 12O0C, vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 1000C, durchgeführt; die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 4
Stunden.
Die Trimethylammoniumderivate werden dann hergestellt, indem man das betreffende 3-Brom(oder
Chlor)methyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid mit
Trimethylamin behandelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie
Ν,Ν'-Dimethylformamid, Äthanol, Benzol, Xylol, Chloroform,
Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100° C, vorzugsweise etwa 20
bis etwa 6O0C durchgeführt. Das Trimethylamin wird unter Rühren in die Mischung aus Verdünnungsmittel
und 3-Brom(oder Chlor)methyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid
eingeleitet, bis diese gesättigt ist. Die exotherme Reaktion läuft unter Rünren in etwa einer
halben bis 4 Stunden ab; das entstandene Produkt kann abfiltriert oder durch Eindampfen des Lösungsmittels
gewonnen werden.
Der Ersatz der Trimethylammc liumgruppe durch
eine Niederalkylthiogruppe wird durchgeführt, indem man ein geeignetes Alkylmercaptan mi» wäßrigem
Natrium- oder Kaliumhydroxid umsetzt. Danach setzt man zuerst ein organisches Lösungsmittel wie Chloroform
und anschließend das |[3-(2-Carboxamido)chinoxalinyl]-methyl)-trimethylammoniurnbrornid(oder
chlo-Hd)-1,4-dioxid zu. Die Mischung wird etwa 1 bis 4
Stunden sorgfältig gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt wird; das 3-Alkylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
läßt sich durch Entfernen des Lösungsmittels isolieren.
Die 3-Alkylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide stellen — abgesehen von ihrer Verwendbarkeit
als antibakterielle Mittel — Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 3-Alkylsulfonylmethyl-
chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide dar. Diese gewinnt
man durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren wie Peressig-, Perphthal-,
Perbenzoe- oder m-Chlorperbenzoesäure. Diese letztgenannte
Persäure ist für die Umsetzung besonders günstig, weil die als Nebenprodukt gebildete m-Chiorbenzoesäure
leicht entfernt werden kann. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel '.vie Chloroform oder
Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 300C durchgeführt, bis zwei Äquivalente des
Oxidationsmittels verbraucht sind. Im allgemeinen soüte
ein Überschuß (5 bis 10%) des Oxidationsmittels verwendet werden.
Die Säureanlagerungssalze der hier beschriebenen Verbindungen, die eine basische Gruppe enthalten,
werden in bekannter Weise hergestellt Eine übliche brauchbare Methode besteht darin, die freie Base in
einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Wasser
oder einem niederen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), welches die benötigte Säure enthält, zu
lösen oder die entsprechende Säure anschließend zuzusetzen. Die gebildeten Salze können abfiltriert mit
einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen oder — im Falle von
wäßrigen Lösungen — durch Lyophilisation gewonnen werden. In der beschriebenen Weise lassen sich die
Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Butyrate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Pamoate, Amsonate,
Tartrate, 3-Hydroxy-2-naphtoate, Sulfosalicylate sowie andere Salze der Verbindungen herstellen.
Die erfindungsgemäßen Produkte zeichnen sich durch ein bemerkenswertes Wirkungsspektrum gegen
eine große Zahl pathogener Mikroorganismen aus und können infolgedessen für industrielle Zwecke als
antimikrobielle Mittel eingesetzt werden; beispielsweise eignen sie sich uur Wasserbehandlung, wobei eine
Verhinderung der Schleimbildung erreicht wird, zur Konservierung von Farben und Holz sowie zur
örtlichen Anwendung als Desinfektionsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich — im Gegensatz zu der üblichen gramnegativen
Aktivität der Chinoxalin-di-N-oxide durch ein breites Wirkungsspektrum aus, das sowohl gramnegative als
auch grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, Pasteurella
multocida und Shilgella sonnei umfaßt.
Werden die Verbindungen für die genannten Zwecke in vivo verwendet, so kann man sie oral oder parenteral,
d. h. zum Beispiel durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreichen. Trägermaterialien für die
parenteral Injektion können entweder Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrosslösung, Ringer-Lösung
oder nichtwäßrige Lösungen wie fette Öle pflanzlichen Ursprunges (Baumwollsamenöl), Erdnußöl,
Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid, Glycerin, Propylenglykol oder Sorbitol sein.
Durch Zugabe einer geringen Menge eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen 3-substituierten
Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide zum Futter gesunder Tiere, bevorzugt bei Schweinen, während des
Hauptteiles ihrer aktiven Wachstumsperiode (1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag), erreicht man
eine erhebliche Wachstumsbeschleunigung und eine verbesserte Futterausnutzung.
Zweckmäßig stellt man Vorkonzentrate her, die in einfacher Weise mit üblichem Tierfutter vermischt
werden können.
Zur Herstellung der genannten Konzentrate eignen
sich viele verschiedene Trägermaterialien wie Sojabohnenölmehl, Maisglutenmehl, Baumwollsamenölmehl,
Sonnenblumensamenmehl, Leinsamenölmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmehl, die dazu dienen, eine
gleichmäßige Verteilung des aktiven Materials in dem fertigen Produkt, dem das Konzentrat beigefügt wird, zu
erreichen. Das Konzentrat kann oberflächlich beschichtet werden, falls dies erwünscht ist; zu diesem Zweck
kann man verschiedene eiweißhaltige Materialien oder eßbare Wachse verwenden, so z. B. Zein, Gelatine,
mikrokristallines Wachs u. ä., welche einen schützenden Überzug ergeben, der die aktiven Bestandteile umschließt.
Ein besonders geeignetes Konzentrat erhält man, wenn man 2 g einer der erfindungsgemäßen
Substanzen mit 0,45 kg Kalk oder 0,45 kg Kaik-Sojabohnenölmehr
(1 :1) vermischt. Andere Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, Mineralien usw. können den
Konzentraten gegebenenfalls auch zugesetzt werden.
Die Konzentrate können dem Tierfutter so zugesetzt werden, daß sich ein fertiges Futter ergibt, welches etwa
5 bis etwa 125 g einer der erfindungsgemäßen Verbindungen pro Tonne enthält.
Es folgen die Beispiele.
N-Methyl-3-methylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
Eine Mischung aus 2,78 g N-Methyl-3-brommethylchinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
und 15 ml N1N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt;
gleichzeitig wird eine halbe Stunde lang Trimethylamingas durch die Mischung geleitel. Innerhalb von 5
Minuten nach dem Einleiten des Trimethylamins bildet sich eine klare Lösung. In diese wird dann nach Zugabe
von 15 ml In wäßrigem Kaliumhydroxid 20 Minuten lang ein Überschuß an Methylmercaptan eingeleitet.
Der voluminöse Niederschlag, der sich dabei bildet, wird mit Chloroform extrahiert und das wäßrige Reaktionsgemisch wird erneut mit Methylmercaptan gesättigt;
anschließend wird noch einmal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden im Vakuum
eingeengt und anschließend mit 50 ml heißem Aceton versetzt, um das Produkt auszufällen. Der Schmelzpunkt
des Produktes betrug 197° C (Zers.)
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch anstelle von Methylmercaptan Athylmercaptan
so erhält man folgende Verbindung
CH2Y
.L--C —N
Il x
Chloroform wurden unter Rühren 2,0 g m-Chlorperben zoesäure gegeben. Die Mischung erwärmt sich, wöbe
ein Niederschlag ausfällt. Die Lösung wird über Nach bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Da
■> gewonnene Produkt wird aus Trifluoressigsäure/Metha
nol umkristallisiert; auf diese Weise erhält man I1Oj
eines bei 245 bis 246°C (unter Zersetzung) schmelzen den Produktes.
In der beschriebenen Weise kann folgende Verbin in dung hergestellt werden:
CH1Y
Il
Y R F. ( C)
SO2C2H5 CH, 231 1.5
Präparat
N-Methyl-S-brommethyl-chinoxalin^-carboxamid-1,4-dioxid
Eine Mischung aus N-Methyl-3-methyl-chinoxalin-2-carboxamid
(2,34 g, 0,01 Mol), Brom (3,2 g, 0,04 Mol) und 30 ml Eisessig wurde eine Stunde auf einem Dampfbad
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben. Nach dem Abfiltrieren lag die Titelverbindung
vor. Diese konnte durch Umkristallisieren aus Trifluoressigsäure/Methanol gereinigt werden.
Vergleichsversuche
Zwei erfindungsgemäße Vertreter und zwei Vertreter der aus der BE-PS 6 97 976 bekannten substituierten
3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide der allgemeinen Formel
R,
Y
SC2H5
SC2H5
R
CH3
CH3
F. ( C)
201—202
Lösungsmittel CHCVHcxan
N-Methyl-3-methyIsuIfonyImethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid
Zu einer Lösung von 1,0 g N-Methyl-3-methylthiomethyI-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
in 60 ml wurden auf ihre stimulierende Wirkung auf das Wachstum von Küken und auf ihre Toxizität getestet
erfindungsgemäß
1.) Ri = CH2SO2CH2CH3 (Beisp. 2, Nr. 2)
R2 = CONHCH3
R2 = CONHCH3
2.) R1 = CH2SCH2CH3 (Beisp. 1,Nr. 2)
R2 = CONHCH3
R2 = CONHCH3
BE 6 97 976
3.) R1 = CH3
R2 = CONHCH3
4.) R,
R2
R2
CH3
CONH2
CONH2
ίο
Die zu testenden Verbindungen wurden in einer Menge von 250 g/Tonne eines Kükenaufzuchtfutters
mit einem Gehalt an 22% Protein an 2-Tage alte Küken 21 Tage lang verfüttert, wobei mit jeder Verbindung der
Test an je 10 Küken 3 χ wiederholt wurde.
Sämtliche mit den Vergleichsverbindungen 3 und 4 behandelten Küken waren binnen 14 Tagen tot.
In nachstehender Tabelle sind Testergebnisse wiedergeben, woraus ersichtlich ist, daß die erfindungsgemä-
Ben Verbindungen 1 und 2 einen günstigeren Futterverwertungsindex bei geringerer Toxizität als die Vergleichsverbindungen
3 und 4 aufweisen.
In dem Test, der nicht nur der Ermittlung der Wirksamkeit der Verbindungen, sondern gleichzeitig
der Ermittlung der Toxizitäten galt, wurde überdosiert. Selbstverständlich wird man in der Praxis die wachstumsstimulierenden
Verbindungen nicht in solchen Dosen verfüttern, daß ein Großteil der Tiere stirbt.
Verb. | Durchschnittl. Anfangs gewicht |
Durchschnittl. Gewichtszunahme |
Index | Durchschnittl. F-'utteraufnahme Vogel |
Index | Futterverwertung Futter |
Index | Tägl. Arznei- mittelaul- nahme |
Sterblich keit |
Gramm | Gramm | 29,2 | Gramm | 29,3 | Zu nahme |
99,7 | mg/kg Gew. | % | |
I | 44 | 131,0 | 47,3 | 192 | 46,3 | 1,463 | 102,0 | 27,4 | 76,7 |
2 | 43 | 211,9 | 19,3 | 303 | 22,1 | 1,430 | 86,8 | 30,2 | 63,3 |
3 | 44 | 45,2 | 16,3 | 70 | 17,9 | 1,557 | 91,2 | 34,0 | 100,0 |
4 | 44 | 38,3 | 57 | 1,482 | 29,6 | 100,0 |
Claims (3)
1. Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung sowie am N-Atom
substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide gemäß obigen Anspruch 1, die als antibakterielle Mittel
zur Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroorganismen sowie als Stimulatoren für das Tierwachstum
verwendet werden können.
Es sind bereits zahlreiche Derivate von Chinoxalin-1,4-dioxiden
auf ihre Brauchbarkeit als antibakterielle Mittel geprüft worden. Landquist et al. (J. Chem. Soc,
2052, 1956) berichteten in Verbindung mit der Suche nach Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegen
Bakterien und Protozoen über die Herstellung verschiedener Derivate von 2-Methyl- und 2,3-Dimethylchinoxalin-l,4-dioxiden,
in welchen die Methylgrüppen in Brommethyl-, Acetoxymethyl- und Hydroxymethylgruppen
umgewandelt worden sind. Bezüglich der Brauchbarkeit der Verbindungen ist jedoch nichts
ausgesagt. In der FR M 3717 sind Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide
beschrieben, in welchen die Carboxamidgruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-,
Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe ersetzt ist; die Carboxamidgruppe kann auch ein
heterocyclisches Amid, ζ. B. ein Piperidid bilden. Es ist angegeben, daß die Verbindungen in der Humanmedizin
als Tuberkulose bekämpfende Mittel, antibaterielle Mittel, krebshemmende Mittel, antivirielle und Protozoen
bekämpfende Mittel eingesetzt werden können.
In der BE 6 97 976 sind verscheidene N-substituierte Derivate von 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid
beschrieben, in welchen der N-Substituent Phenyl, substituiertes Phenyl, Dodecyl oder Äthyl ist.
Weiterhin sind dort cyclische Amide, z. B. Pyrrolidid und Piperidid genannt. Diese sind als Zwischenprodukte bei
der Herstellung von Mitteln zum Schutz der Vegetation sowie von pharmazeutischen Mitteln brauchbar. In den
BE-PS 7 21 724, 7 21 725, 7 21 726 und 7 21 728 sind wiederum verschiedene 3-Methyl- und 3-(subst. Methyl)-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid-derivate
beschrieben, in welchen der 3-Substituent Chlor, Brom, Acyloxy, Acylthio oder Isothiouronium ist; diese
Verbindungen sollen als antibakterielle Mittel wirksam
worin Y eine Niederalkylthio- oder Niederalkylsulfonylgruppe
und R eine Niederalkylgruppe bedeuten.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch
akzeptablen Trägermaterial.
3. Tierfutter oder -trank, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1.
Es wu-de nun gefunden, daß eine Reihe von in
3-Stellung sowie am N-Atom substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxiden der allgemeinen Formel
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Family Cites Families (1)
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