DE2500447A1

DE2500447A1 - Cyanochinoxalin-1,4-dioxide

Info

Publication number: DE2500447A1
Application number: DE19752500447
Authority: DE
Inventors: Farland James William Mc
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-01-07
Filing date: 1975-01-06
Publication date: 1975-07-17
Also published as: CA1033739A; AR203585A1; IE40469B1; IE40469L; JPS50105678A; CS191253B2; AU7691074A; FI59998B; FI750017A; LU71601A1; ES433593A1; DK140838C; NL7500097A; BE824065A; YU775A; BG25990A3; YU36512B; ATA7475A; IT1047758B; FR2256758A1

Description

Die Ei'findung betrifft bestimmte neue chemische Verbindungen, Vielehe über brauchbare antibakterielle Eigenschaften verfugen und auch aufgrund ihrer Wachstum fördernden Aktivität bei fieren von besonderen Wert sind. Im einzelnen sind diese neuen Verbindungen air, Derivate des C-iinoxalin-2-carboxamid-i,4-cLioxidij zu identifizieren, die am kondensierten B nzoring einen Cyano imbr.tituent en, in O-J-Stellung eine Methylgruppe und wahlweise Jubstituenten am Garboxamid-Stickstoffatom tragen.

Chino:<alin-1,4—dioxide sind eine allgemein bekannte Klasse chemischer Verbindungen, einige von ihnen sollen antibakterielle Eigenschaften haben und/oder als Wachstum fördernde Mittel bei Tieren brauchbar sein. Die US-PS 3 660 598 und GB-PS 1 308 370 schlagen beide Chinoxalin-2-carboxamid-i,4-dioxide vor und beschreiben insbesondere eine Reihe von Verbindungen, die in 5-, 6-, 7~ und 8-Stellung Substituenten tragen. Keine dieser Patent-· Schriften schlägt jedoch Chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide mit einem Cyanosubstituenten am kondensierten Benzoring vor. Land-

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quist und Stacey beschreiben in Journal of the Chemical Society (London), 2822 (1953), die Herstellung von 6-Cyano-2,3-dimGthylchlnoxalin-1,4-dioxid.

Erfindungsgegenstand sind neue Chinoxalin-1,4-dioid.de der Formel

N =

(D

und die Säureadditionssalze derselben, worin der Cyanosubsti-

1 2

tuent in 6- oder 7-Stellung steht, und R und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyathyl, 3-Hydroxypropyl,

⁵R⁴ ausgewählt sind; und R^{5 4}

R⁴ und CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁴, ausgewählt sind; und R⁵ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten;

Diese Chinoxalin-1,4-dioxide sind als antibakterielle Mittel und als Wachstumsförderer bei Tieren von Wert.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Chinoxalin-1,4-dioxide ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I, in welcher

R¹ und :

deuten.

R und R jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-

Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Chinoxalin-1,4-dioxide ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.

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Verbindungen der Erfindung, welche bezüglich ihrer antibaktoriellen und xfachstumfördernden Eigenschaften als außergewöhnlich wirksam hervortreten, sind die folgenden Vertreter:

6 (7 )-Cyano-|T, N, 3~trimethylchinoxalin-2-c arboxamid-1,4-dioxid; ■ 6(7)-0yano-3-methylchinoxaliii-2-carbo:camid-1,4~dioxid; 6(7)-öyano-Ei, 3-äifflethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid; 6 (7) -Oyano-N-äthyl^-methylchinoxalin^-c arboxamid-1,4-dioxid; und

6(7)-Oyano-N-(2~2f~N,N-dimethylamino_7' äthyl)-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid.

Allgemein ist ein Erfindungcaspekt auf ein Verfahren zur Herbteilung einer Verbindung der Formel:

und der Säureadditionssalze derselben gerichtet; worin eich der

1 ρ CyanoGubstituent in 6- oder 7-Stellung befindet; und E und R

unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, CH₀GH₀NHE⁵R⁴ oder

α /τ τ. Il d. d.-

CHgC^CHgHR-^S bedeutet, und R-^ und E unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, xvelches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der Formel

I 829

(i) mit einer Verbindung der Formel:

O	CH	O
I!	I!
H₃CG - 3	₂G -


- If

oder einem Enamin derselben, worin Ry, und E₀ wie oben definiert sind;

(ii) mit Diketen und einer Verbindung der Formel:

worin R,, und Ep wie oben definiert sind; (iii) einem Acetoessigester der Formel

worin W niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, oder substituiertes Benzyl ist und diese substituierten Gruppen bis zu 3 Gruppen aus der Eeihe: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor, ausgewählt sind, und einem Amin der Formel

S0Ö829/Ö99.3

- 5 - P

worin IL· und Rp wie oben definiert sind, umsetzt; b) eine Verbindung der !formel

worin R^ niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl,. Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet und diese substituierten Gruppen bis zu 5 Gruppen aus der Reihe: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor, ausgewählt sind, mit einem Amin der Formel

HIT

-R₂

worin R^ und R^ ^w^^e ot>en definiert sind, umgesetzt und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben herstellt.

Wie oben angegeben, sind ein Erfindungsziel neue und brauchbare Chinoxalin-1,4~dioxide der Formel I5 diese Chinoxalin-1,4-dio>:ide können schnell und bequem nach einem im folgenden zu erläuternden und im einzelnen zu beschreibenden Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung von 5~ Gyanobenzofurazan-1-oxid (II) mit einem Acetoacetamid der Formel II in Gegenwart eines basischen Katalysators, worin R und Ro ^w^^e oben definiert sind. Die Reaktion wird normalerweise so durchgeführt, daß man die Reagentien in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich von etwa

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O ⁰G "bis etwa 100 ⁰C und vorzugsweise im Bereich, von etwa 20 G bis etwa 60 0 zusammenbringt.

„,L.,1...

II III

Geeignete Lösungsmittel sind die zum Lösen mindestens eines der Reaktanten dienenden'und nicht in störender Weise mit einem der Ausgangsreagentien oder dem Produkt in Wechselwirkung tretenden Lösungsmittel. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und \Dialkyläther des Äthylenglykols, Propylenglykols,Diäthylenglykols; niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol*und Isopropanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Ghloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan; tertiäre Amide wie ΪΓ,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Acetonitril und Gemische dieser Lösungsmittel.

Der Zeitverlauf der Umsetzung variiert gemäß einer Heihe von Paktoren wie der Reaktivität, und Konzentration der Reaktanten und der Reaktionstemperatur.Wie der Fachmann erkennen wird,läuft die Umsetzung schneller bei höheren Temperaturen ab und es werden dann verhältnismäßig kurze Reaktionszeiten verwendet, wogegen bei niedrigeren Temperaturen die Umsetzung langsamer vonstatten geht und längere Reaktionszeiten erforderlich sind, um eine gute Produktausbeute zu erhalten. In voller Berücksichtigung dieser Faktoren werden beim Arbeiten bei etwa 25 ⁰G Reaktionszeiten von mehreren Stunden, zum Beispiel von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, typischerweise angewendet.

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- 7 - 3? 829

Eine große Vielzahl basischer Katalysatoren ist im Verfahren einbetzbar; repräsentative Beispiele für brauchbare Basen sind Ammoniak, primäre Amine wie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Oyclohexylamin, Anilin und Benzylamin; sekundäre Amine iide Diäthylamin, Dirnethylamin, Morpholin, Piperidin, ΪΓ-Methylanilin und Pyrrol; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, K,Η-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin; Alkoxide wie Katriummethoxid, iTatriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydroxide wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid; und Hydride wie Natriumunu Kaliumhydrid. Die verwendete Menge des basischen Katalysatorc ist nicht kritisch. Mengen von nur etwa 0,01 molaren Äquivalenten bis zu einem mehrfachen molaren Überschuß, bezogen auf Benzofurazan-1-oxid, können angewendet werden. Die bevorzugte Menge liegt normalerweise bei etwa 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten. In jenen lallen, wo der basische Katalysator bei Reaktionstemperatur eine flüssigkeit ist, kann er gegebenenfalls in ausreichendem "Überschuß verwendet werden, so daß die Zugabe eines weiteren Lösungsmittels nicht notwendig ist.

Die Verbindungen der Formel II und Formel III werden normalerweise in annähernd äquimolaren Anteilen zusammengegeben, obwohl die Verwendung eines tfberschusses einer Komponente ebenfalls erfolgreich zur Bildung der Verbindungen der Formel I führt. Gegebenenfalls kann in jenen Fällen, in welchen die Verbindung der Formel III bei Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist, diese als Reaktioiislösungsmittel dienen.

Die Verfahrensprodukte werden aus dem Reaktionsmedium durch Standardmethoden isoliert. Zum Beispiel kann in jenen Fällen, ws das Produkt während der Reaktion ausfällt, dieses einfach durch Filtration gewonnen werden. Alternativ kann, wenn das Produkt nicht spontan ausfällt, es häufig gegen Ende der Reaktion zur Ausfällung gebracht werden durch Verdünnen des Reaktionsmediums mit einem Hichtlösungsmittel wie Hexan oder Wasser. Eine weitere ' Methode zur Produktgewinnung besteht in der Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfen, gefolgt von einer Verteilung

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des so gewonnenen Rohproduktes zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Nach Trennung der beiden Phasen wird die das Produkt enthaltende Phase eingeengt, um das Produkt zu erhalten.

Die Acetöacetamide der formel III können schnell und bequem durch Umsetzung von Diketen mit dem geeigneten Amin der Formel

HHR E nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden (siehe R.N. Lacey, "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results", Interscience Publishers, Inc., New York, 1960, Bd. II, S. 248 - 249).

Eine manchmal im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendete Variation besteht in der Anwendung einer Zweistufenfolge, welche umfaßt:

(1) die Umsetzung von Diketen mit dem geeigneten Amin in einem der oben angeführten Lösungsmittel; und

(2) die Behandlung der Lösung des so hergestellten Acetoacetamid-Derivats direkt mit 5-Cyanobenzofurazan-^/1-oxid. Die gleichen früher angegebenen Reaktionszeiten und -temperaturen werden in der zweiten Stufe dieser Folge angesetzt. Wenn diese spezielle Variation angewendet wird, kann der basische Katalysator getrennt vor dem zweiten Schritt zugesetzt werden; oder alternativ ist es zweckmäßig, einfach in der ersten Stufe eine Menge an Amin der Formel NHR R im Überschuß zur zugegebenen Diketenmenge zu verwenden. Auf diese Weise liegt nichtumgesetztes Amin vor, welches als Katalysator für die zweite Stufe dient.

Eine weitere Variation, welche manchmal bei dem zur Herstellung der Verbindungen der Formel I angewendeten Verfahren benutzt wird, besteht im Ersatz der Acetoacetamid-Verbindung durch eine äquimolare Menge des durch Reaktion der Acetoacetamids mit einem, primären oder vorzugsweise einem sekundären Amin gebildeten Enamins. Diese Enamine werden nach allgemein bekannten Methoden

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hergestellt (zum Beispiel sielie Szmuszkovicz, in "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results", Interscience Publishers, Inc., Few York, 196J, Bd. XV, S. 1 - 113); typische Beispiele für verwendbare Amine sind Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylcyclohexylamin und Dialkylamine wie Dimethylamin, Diäthylamin und Dibutylamin. Wenn diese letztere Variation angewendet wird, ist es nicht notwendig, neben dem bei der Enaminbildung vorliegenden Amin einen basischen Katalysator zuzusetzen.

Noch eine andere Variation, welche manchmal beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der !formel I angewendet wird, besteht im Ersatz der Acetoacetamid-Verbindung der Formel III durch ein funktionelles Äquivalent wie ein .Gemisch aus einem

1 2
Amin der Formel KHR R und einem Acetoessigester der Formel

CH-,GOCH₂COOR^, worin R^ niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist und diese substituierten Gruppen durch bis zu drei Gruppen der Reihe: niederes Alkyl, niederes Alkox, Hydroxy, Nitro,' Chlor, Brom oder Fluor, substituiert sind. Bei Anwendung dieser speziellen Variation ist es üblich, den Ester und das Amin in annähernd äquimolaren Mengen zu verwenden, aber ein Überschuß einer Komponente kann ebenfalls erfolgreich angewendet werden. Wenn ein "Überschuß des Amins der Formel HNR R verwendet wird, ist es normalerweise nicht notwendig, zusätzlich einen basischen Katalysator zuzufügen.

Das 5-Gyanobenzofurazan-oxid wird aus 4—Ghlor-3-nitrobenzonitril

durch Behnadlung mit einer Azidion-Quelle und nachfolgende :

Pyrolyse des so hergestellten 4-Azido-3-nitrobenzonitrils ' \

synthetisiert. Die Bildung des 4-Azido-3-nitrobenzonitrils wird j

durch Umsetzung praktisch äquimolarer Mengen ^--Chlor-J-nitro- |

benzonitril mit einer Azidion-Quelle in einem polaren orga- j nischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, N,N-Di-

methylformamid, ΙΓ,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, ,

Dimethylsulfoxid oder einem niederen Alkanol wie Methanol, '

Äthanol oder Isopropanol bei einer Temperatur im Bereich von I

δ Ö Ο δ 2 9 / Ö 9 9 3

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etwa O C bis etwa JO O während mehrerer Stunden, zum Beispiel von etwa 4 bis 24 Stunden erreicht. Azidion-Quellen, welche typischerweise verwendet werden, sind Metallsalze der Stickstoffwasserstoffsäure wie Hatriumazid und Kaliumazid, Ammoniumazid, Aminsalze der Stickstoffwasserstoffsäure wie Äthylammoniumazid, Dibutylammoniumazid, Morpholineumazid, Triäthylammoniumazid, Pyridiniumazid und Ν,Ν-Dimethylaniliniumazid und niedere Trialkylsilylazide wie Trimethylsilylazid und Triäthylsilylazid. Die Umwandlung in Benzofurazan-1-oxid kann dann einfach durch Erwärmen der Lösung des so hergestellten 4-Azido-3-nitrobenzonitrils erreicht werden. Temperaturen im Bereich von etwa 40 C bis 160 ⁰G und vorzugsweise von etwa 60 ⁰G bis etwa 100⁰G werden gewöhnlich für diesen zweiten Schritt angewendet. Es sind gewöhnlich wenige Stunden, beispielsweise etwa 2 bis etwa 10 Stunden erforderlich, wenn die Temperatur im Bereich von etwa 60 ° bis etwa 100 '⁰G liegt.Das 5-0yanobenzofurazan-1-oxid kann durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfung isoliert werden. Eine alternative Variation kann bei dieser Prozedur angewendet werden, wenn die Bildung von 4-Azido—3-nitrobenzonitril in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgeführt wird. Wenn dann die Umwandlung in 4-Azido-3-nitrobenzonitril beendet ist, wird das Eeaktionsmedium mit einem Überschuß Wasser verdünnt.und das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert. Die Lösung des so erhaltenen 4-Azido-3-nitrobenzonitrils wird dann erwärmt zwecks Einleitung der Pyrolyse und zwar genau wie oben beschrieben, und das Lösungsmittel kann dann durch Verdampfung unter Erhalt des Cyanobenzofurazan-1-oxids entfernt werden. Bei dieser Variation brauchbare,geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Ester wie Äthylacetat und Butylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid.

Obwohl das Oyanobenzofurazan-1-oxid als 5-Iso^mei' bevorzugt wird, liegt es tatsächlich als Gemisch dynamischer Tautomerer vor,

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welches sowohl das 5- als auch das 6-Isomer enthält.

Außerdem führt wegen des Vorliegens dieses Tautomergleichgewichts im Ausgangsmaterial das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu einem Gemisch aus 6- und 7-öyanochinoxalin-1,4—dioxiden. Das Verhältnis der erhaltenen Isomeren variiert gemäß einer Reihe von Faktoren wie zum Beispiel der Struktur der Reaktanten, der Reaktionstemperatur, des Reaktionslösungsmittels und der zur Produktisolierung gewählten Methode. In einigen Fällen werden "beträchtliche Mengen beider Isomerer erhalten, wohingegen in anderen Fällen ein Isomer stark zu überwiegen scheint. Gegebenenfalls kann das Gemisch der beiden Isomeren in seine Komponenten durch herkömmliche Maßnahmen getrennt werden, wie zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Identifizierung der Isomeren ist in den meisten Fällen nicht vollständig durchgeführt worden' und die für die antibakteriellen Ghinoxalin-1,4-dioxide in dieser Beschreibung benutzte Nomenklatur soll bedeuten, daß entweder das 6- oder das 7-Isomer oder ein Gemisch derselben vorliegt.

Die antibakterielle in-vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen j Chinoxalin-1,4-dioxide kann durch zweifache Serienverdünnungstechnik in Brain-Haert-Infusionsbrühen (Difco) nachgewiesen werden. Die Brühe wird mit Bakterien inokuliert und mit dem Test-Chinoxalin-1,4-dioxid versetzt und dann über Nacht unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Am nächsten Tag wird der Test

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visuell abgelesen. Die unterste Inhibitorkonzentration (MIG) der .Testverbindung ist die kleinste Konzentration, welche Trübungen verhindert, d.h. welche das Wachstum des Mikroorganismus verhindert. Die In-vitro-Aktivität einer Reihe von erfindungsgemäßen. Verbindungen ist in Tabelle I gezeigt.

Die Chinoxalin-1,4—dioxide dieser Erfindung zeigen auch in vivo antibakterielle Aktivität. Zur Bestimmung einer solchen Aktivität wird die Testverbindung Mäusen verabreicht, welche durch ein intraperitoneales Inokulum pathogener Bakterien infiziert worden waren. Die Testverbindung wird unter Anwendung einer mehrfachen Dosierungsmenge und entweder des oralen (PO) oder des subkutanen (SG) Wegs verabreicht. Das Inokulum der Bakterien variiert vom einfachen bis zu etwa dem lOfachen der zur Tötung von 1OÖ % der Mäuse benötigten Menge unter den Testbedingungen. Am Ende des Tests wird die Aktivität einer Verbindung bestimmt durch Auszählen der Zahl der Überlebenden unter den behandelten Tieren. Die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle I angeführt, worin das Vermögen der Verbindungen, Mäuse gegen eine tödliche Attacke von Streptococcus pyogenes oder von Escherichia coli zu schützen, dargestellt ist.

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	Tabelle I	Escher, coli	Prozent Strept. pyogenes	Schutz*^ Escher coli
Verbindung	MIO¹S (yUg/ml) Strept. pyogenes	<O,39	SC PQ 100 90	80
6(7)-0yano-3-methyl- chinoxalin-2-carboxamid- 1,4-dioxid <O,39

6(7)-Cyano-H-3-dimethylchinoxalin-2-c arb oxamid-1,4-dioxid

6(7)-0yano-N,N-3-trimethylchinoxalin-2-carboxamid-1,3-dioxid

6(7)-Cyano-N-äthyl-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

6 (7) -Cyano-N- (2-h.ydroxyätliyl - 3-me thyl chinoxal in-2-carboxamid-i,4-dioxid

6(7)-0yano-N-(2- N₁N-d ime thylamino äthyl)-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

0,78 <O,39 100 100 90

<O,39 6,25 100 90 6,25 6,25

<O,39 3,12

90 100 30

70 100

⁺ 'Die Dosierung der Testverbindung bei den Schutzuntersuchungen — unter Verwendung von Strept.pyogenes beträgt 50 mg/kg Körpergewicht und unter Verwendung von E.coli 25 mg/kg Körpergewicht.

1 2

Die Verbindung der Formel I, worin entweder R oder R entweder

^yR^ oder CHgOB^OI^NRV" ist, bilden Säureadditionssalzes, alle diese Säureadditionssalze sind als innerhalb des Rahmans ι und Zieles dieser Erfindung liegend zu betrachten. Die Salze werden nach allgemein bekannten Methoden hergestellt, wie z.B.

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durch Kombinieren einer Lösung des basischen Chinoxalin-1,4--dioxids in einem geeigneten lösungsmittel (z.B. Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol oder Butanol) mit einer ein molares Äquivalent der geeigneten Säure enthaltenden Lösung. Wenn das Salz ausfällt, wird es durch Filtration gewonnen.

Alternativ kann es durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wäßriger Lösungen durch Lyophilisierung gewonnen werden. Obgleich, wenn die therapeutische Nutzanwendung für eine Verbindung der vorliegenden Erfindung vorgesehen ist, die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes bevorzugt wird, können auch andere Salze für eine Reihe anderer Zwecke verwendet werden. Zu solchen Zwecken zählt die Isolierung· und Reinigung spezieller Verbindungen und die Umwandlung pharmazeutisch verträglicher Salze mit ihren Nichtsalζρartnern untereinander. Von besonderem Wert sind das Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-,· Nitrat-, Phosphat-, Citrat-, Tartrat-, Pamoat-, Amsonat-, Perchlorat-, Sulfosalicylat- und Para-To-luolsulfonatsalz.

Die antibakterielle jLn vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen Chinoxalin-1,4-dioxide macht si'e besonders wertvoll als industrielle Antimikrobiotika, z. B. bei der Wasserbehandlung, · Schlammkontrolle, Anstrichkonservierung und Holzkonservierung wie auch zur lokalen Anwendung als Desinfektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen zur örtlichen Anwendung ist es oft zweckmäßig, den aktiven Bestandteil mit einem nichttoxischen Träger wie einem Pflanzen- oder Mineralöl oder einer geschmeidig machenden Creme abzumischen. In ähnlicher Weise kann es in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder Gemischen derselben gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist die Verwendung von Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 Gew.- -% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse, geeignet.

Die in vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen Chinoxalin-1,4-dioxld-Verbindungen macht sie zur Behandlung bakterieller Infek-

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tionen "bei Tieren geeignet und verwendbar; sie sind insbesondere als das Tierwachsturn, fördernde Mittel, insbesondere beim Schwein, Hornvieh und Geflügel von Wert. Wenn bei Tieren zu diesen Zwecken angewendet, können die Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, in einer Dosierung von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Im allgemeinen wurde jedoch gefunden, daß eine Dosierung im" Bereich von etwa 5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht ausreicht. Die Verbindungen können allein verabreicht oder mit verschiedenen Verdünnungsmitteln und Trägern gemäß der Standardveterinärpraxis kombiniert werden.

Wenn eine parenterale Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehen ist, können sie mit Trägermedien wie Wasser, isotonischen Salzlösungen, isotonischer Dextrose, Ringer's Lösung oder nichtwäßrigen Verdünnungsmitteln, wie Pflanzenölen (Baumwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl) oder Dimethylsulfoxid kombiniert werden. Pufferungsmittel, lokale Anästhetika und/oder anorganische Salze werden gewöhnlich zugegeben, um bestimmte gewünschte pharmakologische Eigenschaften hervorzubringen.

Im Falle der oralen Verwendung können die Chinoxalin-1,4-dioxide mit verschiedenen Verdünnungsmitteln, einschließlich wäßrigen Verdünnungsmitteln, nichtwäßrigen Verdünnungsmitteln und festen Verdünnungsmitteln, in Form von Kapseln, Tabletten,- Pastillen, Pellets, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen und Dispersionen kombiniert werden.

Eine besonders wertvolle Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Verwendung als das Tierwachstum fördernde Mittel. Der Zusatz einer geringen Konzentration einer oder mehrerer der hier beschriebenen Ghinoxalin-1,4-dioxide zur Diät gesunder Tiere, sowohl Wiederkäuer als auch Nichtwiederkäuer, so daß diese Tiere das Produkt über einen ausgedehnten Zeitraum in einer Konzentration von etwa 1 ppm bis etwa 100 ppm und ge-

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wohnlich von etwa 5 ppm ^is etwa 50 ppm, gemischt mit ihrem !Futter, insbesondere während des überwiegenden Teiles ihrer aktiven Wachstumsperiode, führt zu einer Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und verbessert die Fütterungseffizienz ( die kg Futter, die fur eine Gewichtszunahme von einem 1 kg erforderlich sind). Beispiele für Tiere, welche auf diese Weise behandelt werden können, sind Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne), Hornvieh, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Esel, Maultiere, Kaninchen, Nerze usw.. Die günstigen Wirkungen hinsichtlich der Wachstumsgeschwindigkeit und der Futterurigseffizienz sind überlegen und liegen weit über dem, was normalerweise mit einer alle Nährstoffe, Vitamine, Minerale und andere .Faktoren enthaltenden vollständigen Nahrungsdiät erhalten wird, .Faktoren, die bekanntermaßen für ein bestmöglichstes, gesundes Wachstum solcher Tiere erforderlich sind. Die Tiere erhalten somit schneller und mit weniger !Futter ihre Marktgroße. Die Chinoxalin-1,4~dioxide können mit dem Tierfutter gemischt oder in äquivalenter Menge via die Wasserration der Tiere verabreicht werden."

Die folgenden Beispiele dienen lediglich dem Zweck der Erläuterung.

Beispiel I e(7)~CyariQ~:5~methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4~dioxid

Eine gerührte Lösung von 5^0 mg (0,0031 Mole) ip-Cyanobenzofurazan-1-oxid und $10 mg (0,0031 Mole) Acetoacetamid (Chick und Wilsmore, J.Chem.Soc., London, 1978 /~19ip_7 in 10 ml Tetrahydrofuran wurde auf 5 °ü gekühlt und dann mit 4- Tropfen 4-0 proz. wäßrigem Methylamin behandelt, ein Tropfen Katalysator wurde wahrend der ersten 4- Stunden je Stunde zugesetzt. Das -Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei umgebungstemperatur gerührt, während sich eine kristalline Fällung bildet?. Die Fällung wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen und ergab 4-10 mg

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(54 i'o Ausbeute) 6(7)-0yano-3-metliylch.inoxalin-2-car"boxamid-ⁱ1,4-dioxid, Schmp. 252 - 236 ⁰G (Zers.).
Analyse:

Bar. für G₁₁HgW₄O₃ (^) G 54,1 H 3,3 Ή 22,9

Gef. O) G 53,8 H 3,4 N 22,4

Beispiel II 6(7)-0yano-H,IT-3-triiaethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

Wenn. 1,61 g (0,01 Mole) 5-Cyanobenzofurazan-1-oxid mit 1,29 S (0,01 Molen) H ,ü'-Dimethylacetoacetamid nach, der Prozedur gemäß Beispiel I umgesetzt wurden, ließen sich 1,07 g (40 '/Ό Ausbeute) 6(7) -Cyano-IT, ii-3-trimeth.ylchinoxalin-2-c arb oxamid-1,4-dioxid erhalten, öchmp. 186 - 190⁰G.

Analyse:

Ber.: für G₁₅H₁₂H₄O₇ (» G 57,4 H 4,5 N 20,6 Gef. (/j) C 56,8 H 4,5 IT 20,5

Beispiel III

jjie Prozedur des Beispiels I wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Acetoacetamid durch eine äquimolare Menge Ii-Me thyl ac e t ο ac e t ami d, N-Äthyl ac et ο ac e t amid , Ή- (η-Butyl) acetoacetamid, Π,Η-Diäthylacetoacetamid und N-Methyl-N-(npropyl)acetoacetamid entsprechend ersetzt wurde, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

6(7)-G7)Tano-N, 3-dimethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid, 6(7)-Cyano-N-äthyl-3-metliylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid j 6(7)-0yano-N-(n-butyl)-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid,

6(7)-0yano-N,fJ-diäthyl-3-methylch.inoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid, und

6(7)-Oyano-N,3-dimethyl-N-(n-propyl)chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid.

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Beispiel IV

6 (7)-Cyano-N, j-dimethylchinoxalin^-carboxamid-i,4-dioxid

Eine gerührte Lösung von 0,84 g (ü,01 Molen) Diketen in 50 ml Acetonitril wurde' auf 5 ⁰C gekühlt und dann tropfenweise mit 2,3 ml· (0,011 Molen) einer 4,78 N Lösung von Methylamin in Methanol versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 10 C gehalten. Gegen Ende der Zugabe wurde die Lösungstemperatur wieder auf 5 G eingestellt und dann eine Lösung von 1,61 g (0,01 Molen) 5-Gyanobenzofurazan-1-oxid in 20 ml Acetonitril tropfenweise unter ausreichendem Kühlen zugegeben, um die Reaktionstemperatur unter 10 ⁰C zu halten. Gegen Ende dieser letzteren Zugabe wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Facht gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 1,3 g Rohprodukt, ochmp. 203 - 204 G (zers.). Umkristallisieren dieses Rohproduktes aus Methanol ergab 0,65 S 6(7)-0yano-N,3-dimethylchinoxalin-2-carboxid-1,4-dioxid mit einem ochmp. von 218 - 220 ⁰C.

Analyse: ·

Ber. für O₁₂II₁₀IT₄O₅ (^) G 55,8 H 3,9 N 21,7 Gef. (;i) C 55,2 H 4,1 N 21,2

Beispiel V

Die Prozedur des Beispiels IV wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge des geeigneten Amins ersetzt wurde, um. die folgenden Vertreter herzustellen:

Ή =0

509829/0993

Analyse
E² 3ch-mp.(°C) Bor. ( yo ) Gef. ( #

G H Il C H Έ

206 - 207 57,4 4,5 20,6 56,9 4,6 20,8 I⁺) 185 - Ί86 52,5 4,4 18,8 52,7 4,3 19,2 169 - 171 ' 57,1 5,4 22,3 56,7 5,5 22,9

Verbindung wurde als Hemihydrat isoliert unö analysiert.

In ahnlicher Weise wurden, xvenn die Prozedur nach Beispiel IV wiederholt und die Methylamin-Komponente durch eine äquimolare !!enge dec geeigneten Aminfj ersetzt wurde, die folgenden Analogen hergestellt:

6(7)-öyano-N-ißopropyl-3-iaethylchino3calin-2-carl)oxaraid-1,4-Gioxid,
6(7)-öyano-lT-sek.butyl-3-methylchino2ialin-2-carboxamid-1,4-

6(7)-Cyano-1?,K, 3-trimetliylchiiioxalin-2-carbosamid-i,4-dioxid, 6(7)-Cyano-N,li-di-n-butyl-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid,

6(7) -Gy ano-H- ( 3-hydr oxypr opyl) - 3-me thyl chinoxalin-2-c ar"b oxamid-

1,4-dio>rid, . .

6 ( 7) -Gyano-IT- ( 2-/~~l, Ιϊ-diäthyl amin£7äthyl) -3-me thyl chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid,

6(7)- Gy ano -Έ- ( 2-£~Έ, H-di -n-pr opyl amino/äthyl - 3-me thyl chinox al in-2-c arb oxamid-1,4-di oxid,

6(7)-Cyano-Ii-(3-_ii/~K,li-dimethylamino7pi^>opyl)-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid,

6 (7) -Oyaiio-B- ( 3-hydroxypropyl) -Ή, 3-d ime thyl chinoxalin-2-c arboxamid-1,4-dioxid,

6(7) -Gyano-U- ( 2-hydroxyäthyl) -N-n-butyl^-methylchinoxalin^- c arboxami d-1,4-d i oxid,

B09829/0993

- 20 - I- 829

6 (7) -Cyano -IJ, N-di (2-hydroxyalkyl) ^-methylchinoxalin^-c arboxamid-1,4-uioxid,

6(7) -Cyano-IT- ( 2-/~li, IT-dime thyl amiiio7ath.7/l) -N, 3-dime thylciruioxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid,

6 ( 7) -Cyano-!!, N-di ( 2-/"N, N-dime thyl awino7ö-thyl) -3~me th:/l chinoxalin-2-carboxamiu-1,4-dio:;±d, und

6 ( 7 ) -Cyano-N- ( 3-/~N, N-di -n-pr opyl aminoTpr opy])- 3-rae thyl chi no::aliii-2-c ar"b oxami d-1,4-di oxid.

Beispiel VI

6(7) -Cyano -N- ( 2-/~N, N-dime thyl amino/ätli^/·! - 5-me thyl chiiioxal in-2-carboxamid-1,4—dip:-: id-hydro chi or id

Zu 100 ml 0,2 N Salz säure wurden unter Siinren 3,15 g (0,001 Mol e ) f e ing emahl ene g 6(7) -Cyano -N- ( 2-/~N, N-dime thyl audno/äthyl - ) ■ 3-methylGhinoxalin.-2-carboxamid-1,4-dio::id bei Umgebung α temperatur zugegeben. Nach Rühren für weitere 5 Minuten wurde das Gemisch lyophilisiert und ergab 6(7)-Cyano-N-(2-_j/~N,N-dimethylamino7äthyl) -3-me thylchinoxalin-2-c arboxamid-1,4-di oxid-hydrochloric! als Feststoff.

Beispiel TII

6(7) -Cyano -N- ( 3-/~~H", N-dime thyl amino7pr opyl) - 3-me thyl chinoxal in-2-carboxamid-1,4-dioxid-p-toluolsulf onat

Zu einer Lösung von 329 mg 6(7) -Cyano-N-(3-/~N, N-dime thyl amincy⁷-propyl)-3-raethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid in 30 ml Äthanol wurde tropfenweise unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 172 mg p-Toluolsulfoncäure in 10 ml Äthanol zugegeben. Die kombinierte Lösung wurde dann in vacuo zur Irockne eingedampft und hinterließ 6(7)-Cyano-N-(3-/n;i,N-dii;ieth3'-lamino7-propyl)-3-methylchinoxalin-3-carboxaiüid-1,4-dioxid-p-toluolsulf onat.

509829/0933

- 21 - P 829

1Ie ₁ P u te llung

5-Oyanob znz ofuras an-1 -oxid

Eine ^epührto Lösung von 48,0 g (0,263 Molen) 4-Chlor-3-nitrobGIi^oiiitril (Le ü'evre und Turner, J.Chem.idoc. , London, 1113 /~1927_7) in 360 ml Limethylsulf oxid wurde portionsweise bei Umgebungstemperatur mit 1?₅0 g (0,263 Molen) ITatriumazid behandelt. JJie erhaltene Lösung wurde über iiacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 2400 ml Wasser gegossen. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert und dann der organische Extrakt mit Vacser gewaschen und unter Verwendung von wassorfroiem natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde auf etwa die Hälfte in vacuo konzentriert und dann unter Rückfluß 3 stunden erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Äthylacetatlösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt; die Entfernung des restlichen Lösungsmittels durch Verdampfen _in vacuo ox-gab 41,2 g (97 ,^ Ausbeute) 5-Gyanobenzofurazan-1 -oxid, Schmp. 73 - 76 °c.

Analyse:

Ber. für G₇H₇H₅O₂ (/S) G 52,2 H 1,9 IT 26,1 Gef. ('/S) 0 52,1 H 2,3 N 25,8

Patentansprüche

S09829/0993

Claims

Patentansprüche

worin sich der Cyanosubstituent in 6- oder 7-Stellung be-

1 2

findet und E und S jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen, 2-Hyclroxyäthyl, 3-HydxOxypropyl, CH₂CH₂NE⁵E oder GH₂CH₂CH₂KE⁵E

3 4

und E und E jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Λ 2

Verbindung nach Anspruch 1, worin E und E jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen .bedeuten.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E

2
und E jeweils Hethylgruppen bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 'Wasserstoff bedeuteb.

2 5- Verbindung nach Anspruch 4, worin E Wasserstoff bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 4, worin E Methyl ist.

2 -· 7· Verbindung nach Anspruch 4, worin S Äthyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin E 2-(N,N-dimethylaiaino)· äthyl ist.

9· Verfaliren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

-■00

5 0 9.829 /0993

und der Säure additions; sal ze derselben, worin der Cyanof_-ub-

1 2 stituent in 6- oder 7-Stellung sitzt und R und S jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl gruppen mit 1 bi;.; 4 Kohlenstoffatomen, 2-hydroxyäthyl, J-Hydroxypropyl,

⁵E⁴ oder CH₂OH₂GH₂NR⁵R⁴ und R⁵ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel

(i) mit einer Verbindung der Formel
0 0 .^ß1

Il It S

GH₂G-GH₀G-N

R₂

oder einem Enamin derselben, worin R_x, und R₂ wie oben definiert sind;
(ii) mit Diketen und einer Verbindung der Formel

CHJSTC

worin R^, und R₂ wie oben definiert .sind; (iii) mit einem Acetoeuüigeoter der Formel

worin R^ niederes Alkyl, Phenyl, substituierteο Phenyl, Benzyl oder !rubctituiertes Benzyl bedeutet, und diese substituierten Gruppen bis zu 3 Gliedernauo der Gruppe: niedere,:- Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, nitro, Chlor, Brom oder Fluor; und einem Amin der Formel

509829/0993 , ·

P 829

/Λ.

worin E,- und. R₂ oben definiert sind, umsetzt; (b) eine Verbindung der Formel

worin E₁- niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder_ substituiertes-Benzyl bedeutet und diese substituierten Gruppen bis zu 3 Glieder aus der Gruppe: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Brom oder S¹IuOr aufweisen,

mit einem Amin der Formel

•*

,worin E,, und E^ wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträgli chen Salze derselben herstellt.

Verbindung der Formel

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der-Formel

509029/0993

Ή — O

4/

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azid der Formel

NO,

in einem inerten Reaktionslösungsmittel erhitzt.

j Dr,Ro/Za

50 9829/Ö993