FI59998C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59998C FI59998C FI750017A FI750017A FI59998C FI 59998 C FI59998 C FI 59998C FI 750017 A FI750017 A FI 750017A FI 750017 A FI750017 A FI 750017A FI 59998 C FI59998 C FI 59998C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxamide
- compound
- dioxide
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GHOXVDAJSWHDJJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-1-ium-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=[N+]([O-])ON=C21 GHOXVDAJSWHDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2- (N, N-dimethylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 2
- DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrazolo[4,3-b]quinoxalin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C(N)NN=C3N=C21 DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- PHXBGOUKPVABAZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=CC=2C1=NO[N+]2[O-] Chemical compound C(#N)C1=CC=CC=2C1=NO[N+]2[O-] PHXBGOUKPVABAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N Quindoxin Chemical class C1=CC=C2N([O-])C=C[N+](=O)C2=C1 CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- ZSDGGBCKZCKOLL-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C1=CC=[NH+]C=C1 ZSDGGBCKZCKOLL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O triethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[NH+](CC)CC YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLHZHAFSZJULJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(C(=O)N)=C[N+]([O-])=C21 GLLHZHAFSZJULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHJSSMVDSXUHZ-UHFFFAOYSA-N 2-azido-3-nitrobenzonitrile Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=C(C#N)C=CC=C1[N+](=O)[O-] TYHJSSMVDSXUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 241001439873 Escherichia coli IS25 Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- OINSBICHCPQVHQ-UHFFFAOYSA-O dibutylazanium azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C(CCC)[NH2+]CCCC OINSBICHCPQVHQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- IMPXBUUOCLUNPD-UHFFFAOYSA-O dimethylazanium;azide Chemical compound C[NH2+]C.[N-]=[N+]=[N-] IMPXBUUOCLUNPD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UBUWJLHOIPPBTJ-UHFFFAOYSA-O ethylazanium azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C(C)[NH3+] UBUWJLHOIPPBTJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- YPEWWOUWRRQBAX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC(C)=O YPEWWOUWRRQBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN=C21 CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
[el (11) *UU„LUTU*JUL*A,SU cTQQQQ
1 4 1 ' UTLÄGGN I NGSSKRIFT 377./ O
c <4s) ;:i:nr:^;t!‘7 ;111Λ ^ ^ ^ (51) Kv.ik?/int.ct.3 c 07 D 241/52 SUOMI-FINLAND (21) PatanUlhtlcemu* — PitanUftafiknlnf 730017 (22) HakwnltpUvl —AMttknln|*da| 06.01.75 ' ' (23) Alkupilvi—GUtlghaodag 06.01.7 5 (41) Tulkit julkiseksi — Bllvlt offantllg 08.07.75
Patentti- ja rekisterihallitut „........... , . .. ,, , B . . . . ^ ^ , (44) Nikaviksipanon a kuuL|ulkabun pvm. — οτ n? fli
Patent- och registerstyrelten ' ' AntAkan utl.jd oeh utl.skrlftan publlcarad 5X ’u 1 ·01 (32)(33)(31) Pyrdtty atuolkaus-Baglrd prtarltat °T · 01.71* USA(US) U31170 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, Nev York, N.Y., USA(US) (72) James William McFarland, Old Lyme, Connecticut, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6- tai 7~syaani-3·-metyyli- kinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6- eller 7-cyan- 3-metylkinoxalin-2-karboxamid-l,H-dioxidderivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 6- tai 7-syaani-3~metyylikinoksaliini-2-karboksamiäi-1 ,i+-dioksi di johdannaisten valmistamiseksi, joilla on hyödyllisiä antibakteerisia ominaisuuksia ja joilla on myös arvoa aktivitettinsa vuoksi eläinten kasvunedistäjinä. Tarkemmin määritettyinä nämä uudet yhdisteet ovat kinoksaliini-2-karboksamidi-1 ,1+-di oksi di-johdannaisia, joissa on syaanisubstituentti kondensoituneessa bentseenirenkaassa ja metyy-liryhmä C-3:ssa ja mahdollisesti substituentteja karboksamidin typpiatomissa.
Kinoksaliini-1 ,l+-dioksidit ovat hyvin tunnettuja kemiallisia yhdisteitä, joista joillakin ilmoitetaan olevan antibakteerisia ominaisuuksia ja/tai joidenkin ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia eläinten kasvunedistäjäaineina. US-patentissa n:o 3 660 398 ja brittiläisessä patentissa n:o 1 308 370 on molemmissa esitetty kinoksaliini-2-karboksamidi-1,U-dioksideja, ja niissä on kuvattu varsinkin joukko yhdisteitä, joissa on substituentteja 5“» 6-, 7~ ja 8-asemissa. Kumpikaan näistä patenteista ei kuitenkaan esitä kinoksaliini-2-karboksamidi-1,^-dioksideja, joissa on syaani substituentti kondensoituneessa bentseenirenkaassa. Landquis ja Stacey, Journal of the Chemical Society (London), 2822 (1953, kuvaavat 6-syaani-2,3~di-metyylikinoksaliini-1,1-dioksidin valmistuksen.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2 59998 kaavan 0 0 f II 1 n^c—f T T n\R2 l CH3 0 mukaisten 6- tai 7~syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l ,^-dioksidi-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa syaanisubstituentti on 6- tai 7-ssemassa.
1.2
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R kumpikin merkitsevät l-1* hiiliatomia sisältäviä alkyy li ryhmiä, sekä sellaiset, joissa R on vety.
Edullisista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä mainittakoon erikseen seuraavat: 6(7)-syaani-N,Ν-3-trimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi, 6(7) -syaani -3-metyylikinoksaliini -2-karboksamidi-l ,l±-dioksidi , 6(7)-syaani-N,3-dimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi, 6(7)-syaani-N-etyyli-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,l+-dioksidi ja 6(7)-syaani-N-(2-^N,N-dimetyyliamino^etyyli)-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,lt-dioksidi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan NC M
xx> i o mukainen yhdiste saatetaan reaktioon (i) kaavan 0 0 R1 H li /
CH C - CHpC - N III
3 ^R2 mukaisen yhdisteen tai sen enamiinin kanssa, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (ii) diketeenin ja kaavan R1 CH3<r? 3 59998 1.2 .
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saaduista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan I mukaisten kinoksaliini-1 ,U-dioksidien valmistusmenetelmää käsitellään lähemmin seuraavassa. Tässä menetelmässä saatetaan 5~syaanibentso- furatsaani-1-oksidi (il) reaktioon kaavan III mukaisen asetoasetamidin kanssa 1.2 emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, jolloin R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Reaktio suoritetaan normaalisti saattamalla reagenssit kosketuksiin toistensa kanssa sopivassa liuotinsysteemissä lämpötila-alueella noin 0°C -noin 100°C, edullisesti noin 20°C - noin 60°C.
0 li , 2 N ; C--- 0 n CH2 - C - NR R2 ln
sN. ^/ I
N CO - CH3
Sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka pystyvät liuottamaan ainakin toisen reaktanteista, ja jotka eivät vaikuta haitallisesti kumpaankaan lähtö-reagensseista eivätkä lopputotteeseen. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolin, propyleeniglykolin ja dietyleeniglykolin dialkyylieetterit, alemmat alkanolit, kuten meta-noli, etanoli ja isopropanoli, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, mety-leenikloridi ja 1,2-dikloorietaani, tertiääriset amidit, kuten N,N-dimetyyliforma-midi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni, asetonitriili ja näiden liuottimien seokset.
Reaktioaika vaihtelee riippuen useista eri tekijöistä, kuten reaktanttion reaktiviteetista ja väkevyydestä ja reaktiolämpötilasta. Kuten alan ammattimies huomaa, reaktio tapahtuu nopeammin korkeammissa lämpötiloissa, jolloin reaktio-ajat ovat lyhyempiä, kun taas alemmissa lämpötiloissa reaktionkulku on hitaampi ja pitemmät reaktioajat ovat tarpeen tuotteen hyvien saantojen saamiseksi. Ottaen täysin huomioon nämä tekijät työskenneltäessä noin 25°C:ssä käytetään tyypillisesti useampien tuntien reaktioaikoja, esim. noin 2 tunnista noin 2U tuntiin.
Tässä prosessissa voidaan käyttää monia erilaisia emäksisiä katalysaattoreita, ja esimerkkejä käytetyistä emäksistä ovat ammoniakki, primääriset amiinit, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, butyyliamiini, sykloheksyyliamiini, aniliini ja bentsyyliamiini, sekundääriset amiinit, kuten dietyyli amiini, dimetyyliamiini , morfoliini, piperidiini, N-metyylianiliini ja pyrroli, tertiääriset amiinit, kuten “ 59998 trietyyliaraiini, N-metyylimorfoliini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, pyridiini ja kino-liini, alkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydroksidit, kuten natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidi, ja hydridit, kuten natrium- ja kaliumhydridi. Emäksisen katalysaattorin käyttömäärä ei ole kriittinen, ja voidaan käyttää niin alhaisista määristä kuin noin 0,01 mooliekvivalent-tia aina useampikertaiseen mooliylimäärään asti laskettuna bensofuratsaani-1-oksidin suhteen. Edullinen määrä on normaalisti noin 0,1-1,0 mooliekvivalenttia.
Nii ssä tapauksissa, joissa emäksinen katalysaattori on neste reaktiolämpötilassa, sitä voidaan haluttaessa käyttää niin riittävänä ylimääränä, että liuottimen lisääminen on tarpeeton.
Kaavan II ja kaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa yleensä noin ekvimolaarisina määrinä, vaikka jommankumman komponentin ylimäärä johtaa myös tuloksekkaasti kaavan T mukaisten yhdisteiden muodostumiseen. Niissä tapauksissa, joissa kaavan III mukainen yhdiste on reaktiolämpötilassa neste, sitä voidaan haluttaessa käyttää reaktioliuottimena.
Esillä olevan prosessin tuotteet eristetään reaktioväliaineesta standardi-menetelmin. Esim. niissä tapauksissa, joissa tuote saostuu reaktion aikana, se voidaan yksinkertaisesti ottaa talteen suodattamalla. Vaihtoehtoisesti, jos tuote ei itsestään saostu, se voidaan usein saattaa saostumaan reaktion päätyttyä laimentamalla reaktioväliaine ei-liuottimella, kuten heksaanilla tai vedellä. Eräänä toisena menetelmänä tuotteen saamiseksi eroon käytetään liuottimien poistamista haihduttamalla, minkä jälkeen näin saatu raakatuote jaetaan veden ja veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen kesken. Saadun kahden faasin erottamisen jälkeen tuotetta sisältävä faasi haihdutetaan, jolloin saadaan tuote.
Kaavan III mukaiset asetoasetamidit voidaan helposti valmistaa tunnetuilla 12 . ...
menetelmillä reaktiossa diketeenm ja sopivan kaavan NHR R mukaisen amiinin kesken (katso R. N. Lacey, "Advance in Organic Chemistry, Methods and Results", Tnterscience Publishers, Inc. New York, 19^0, voi. II, s. 2^8-2^9).
Joskus kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetään muunnosta, joka käsittää seuraavan kaksivaiheisen reaktiosarjan: (1) diketeeni saatetaan reaktioon sopivan amiinin kanssa, jossakin yllä luetelluista liuottimista, ja (?) näin tuotetun asetoasetamidijohdannaisen liuosta käsitellään suoraan 5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidilla. Tämän reaktiosarjan toisessa vaiheessa käytetään samoja edellä esitettyjä reaktioaikoja ja -lämpötiloja. Käytettäessä tätä erityistä muunnosta emäksinen katalysaattori voidaan lisätä erikseen ennen toista vaihetta, tai vaihtoehtoisesti voidaan sopivasti käyttää yksinkertaisesti 12 . .....
ensimmäisessä vaiheessa kaavan NHR R mukaista amiinia ylimäärin diketeenm määrän suhteen. Tällöin toista vaihetta varten reaktioseoksessa on läsnä reagoimatonta amiinia, joka toimii katalysaattorina.
Joissakin tapauksissa käytetään vielä sellaista muunnosta kaavan I mukaisten 5 59998 yhdisteiden valmistamiseksi, jossa asetoasetamidi-komponentti korvataan ekvimolaari-sella määrällä enamiinia, joka on muodostettu asetamidin reaktiossa primäärisen tai edullisesti sekundaarisen amiinin kanssa. Näitä enamiineja valmistetaan hyvin tunnetuin menetelmin (esim. katso Szmuszkovicz, "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results", Interscience Publishers, Inc., New York, 1963, vol. TV, s. 1-113), ja tyypillisiä käytettäviksi sopivia amiineja ovat morfoliini, pyrrolidiini, piperidiini , N-metyylisykloheksyyliamiini ja dialkyyliamiinit, kuten dimetyyliamiini, dietyyliamiini ja dibutyvliamiini. Tätä viimeksimainittua muunnosta käytettäessä ei ole tarpeen lisätä emä.ksistä katalysaattoria enamiinin muodostukseen käytetyn amiinin lisäksi.
5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidi valmistetaan U-kloori-3-nitrobentsonitriilista käsittelemällä atsidi-ionin antavalla yhdisteellä, ja pyrolysoimalla näin tuotettu lt-atsido-3-nitrobentsonitriili. U-atsido-3-nitrobentsonitriili valmistetaan saattamalla reaktioon olennaisesti ekvimolaarinen määrä ^-kloori-3-bentsonitriiliä atsidi-ioni-lähteen kanssa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonitriilissä, N,N-dimetyyliformamiäissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, dime-tyylisulfoksidissa tai alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa tai iso-propanolissa, lämpötila-alueella noin 0°C - noin 30°C useamman tunnin ajan, esim. noin 1*- noin 2h tunnin ajan. Tyypillisesti käytettyjä atsidi-ionilähteitä ovat hydrat-sonihapon metallisuolat, kuten natriumatsidi ja kaliumatsidi, ammoniumatsidi, hydrat-sonihapon amiinisuolat, kuten etyyliammoniumatsidi, dibutyyliammoniumatsidi, morfoli-niumatsidi, trietyyliammoniumatsidi, pyridiniumatsidi ja Ν,Ν-dimetyylianiliniumatsidi, ja tri(alemmat alkyyli)-silyyliatsidit, kuten trimetyylisilyyliatsidi ja trietyyli-atsidi. Muuttaminen bentsofuratsaani-1-oksidiksi voidaan tällöin saada aikaan yksinkei— taisesti kuumentamalla näin tuotettua U-atsido-3-bentsonitriilin liuosta. Yleensä tässä toisessa vaiheessa käytetään lämpötiloja noin 1+0°C - noin 160°C, edullisesti noin 6o°C-noin 100°C, ja reaktioon kuluu tavallisesti joitakin tunteja, esim. noin 2 - noin 10 tuntia, kun lämpötila on alueella noin 6o°C - noin 100°C. 5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidi voidaan eristää noistamalla liuotin haihduttamalla. Voidaan myös käyttää menetel-mämuunnosta, jossa atsido-3-nitrobentsonitriilin muodostus suoritetaan veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa. Tällöin l*-atsido-3-nitrobentsonitriilin konversion ollessa täydellinen reaktioväliaine laimennetaan ylimäärällä vettä, ja tuote uutetaan sitten veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen. Näin saatua i*-atsido-3-nitrobentsonitriilin liuosta kuumennetaan sitten pyrolyysin aikaansaamiseksi täysin yllä kuvatun mukaisesti, ja sitten liutin voidaan poistaa haihduttamalla, jolloin saadaan syaanibentsofuratsaani-1-oksidi. Tässä muunnoksessa käytettäviksi sopivia veden kanssa sekoittumattomia liuottimia ovat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni , tolueeni, ja ’'syleeni, ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja metyleenikloridi .
Vaikka syaanibentsofuratsaani-1-oksidi esitetään 5~isomeerina, se tosiasiassa esiintyy dynaamisena tautomeerina seoksena, joka sisältää sekä 5- että 6-isomeerit.
6 59998
O
t ΝΓ 1
. N NCV _ N
γγ\ _Λ γγ\ l o
Lisäksi tämän tautomeerisen tasapainon esiintyminen lähtömateriaalissa tuottaa yllä kuvatussa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 6- ja 7-syaanikinoksaliini-l ,1+-di oksi di en seosta. Saatu isomeerien suhde vaihtelee riippuen useista eri tekijöistä, kuten esim. reaktanttien rakenteesta, reaktiolämpö-tilasta, reaktioliuottimesta ja tuotteen eristämiseen valitusta menetelmästä. Joissakin tapauksissa saadaan huomattavia määriä kumpaakin isomeeriä, kun taas toisissa tapauksissa toinen isomeeri on selvästi vallitsevana. Haluttaessa näiden kahden isomeerin seos voidaan jakaa komponentteihinsa tavallisilla menetelmillä, kuten esim. fraktiokiteytyksellä tai kromatografiällä. Useimmissa tapauksissa isomeerien identifiointia ei ole suoritettu, ja tässä patentissa antibakteerisista kinoksaliini-1 ,l+-dioksideista käytetty nimistö on tarkoitettu käsittämään joko 6-tai 7-isomeerin tai niiden seoksen.
. . . 1.2
Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko R ja R on joko 3 k . 3 lt .. ......
CHgCHgNR R tai CH^CH^CH^NR R , muodostavat happoadditiosuoloja, ja kaikkien naiden happoadditiosuolojen katsotaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin. Suolat muodostetaan hyvin tunnetuin menetelmin, kuten esim. yhdistämällä emäksisen kinoksaliini-1 ,l*-dioksidin liuos sopivassa liuottimessa (esim. vesi, asetoni, metanoli, etanoli tai butanoli) liuoksen kanssa, joka sisältää ekvimolaarisen määrän sopivaa happoa. Jos suola saosuu, se otetaan talteen suodattamalla. Vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin tai vesiliuosten tapauksessa lyofilisoimalla. Vaikka esillä olevan keksinnön yhdisteiden ollessa tarkoitettuja terapeuttiseen käyttöön on edullisinta käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, voidaan valmistaa myös muita kuin näitä suoloja erilaisiin muihin käyttötarkoituksiin. Tällaisia käyttöjä ovat esim. määrättyjen yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja niiden ei-suola vastineiden keskeinen konversio. Erityisen arvokkaita ovat sulfaatit, hydrokloridit, hydrobromidit, nitraatit, fosfaatit, sitraatit, tartraatit, pamoaatit, amsonaatit, perkloraatit, sulfosalisylaatit ja p-tolueenisulfonaatit.
Esillä olevan keksinnön in vitro antibakteerinen aktiviteetti voidaan osoittaa tavanomaisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla aivo-sydäninfuusio-liemessä (Difco). Liemeen ympätään bakteereja ja lisätään kokeiltavaa kinoksaliini-1 ,l+-dioksidia, sitten inkuboidaan yli yön anaerobisissa olosuhteissa. Seuraavana päivänä koetulos luetaan paljain silmin. Koeyhdisteen minimi ehkäisyväkevyys (MIC) τ 59998 on alhaisin väkevyys, joka ehkäisee samenemisen, so. ehkäisee mikro-organismien kasvun. Useiden esillä olevan keksinnön yhdisteiden in vitro-aktiviteetti esitetään taulukossa I.
Tämän keksinnön kinoksaliini-l,U-dioksidit osoittavat antibakteerista aktiviteettia myös in vivo. Tällaisen aktiviteetin määrittämiseksi koeyhdistettä annetaan hiirille, jotka on tartutettu intraperitoneaalisti patogeenisten bakteerien ympärillä. Koeyhdistettä annetaan noudattaen kerrotun annostuksen järjestelmää ja käyttäen joko oraalia (PO) tai subkutaania (SC) lääkeantoa. Bakteeriymppi vaihte-lee ollen 1-10 kertaa se määrä, joka tappaa 100 % hiiristä koeolosuhteissa. Kokeen päätyttyä yhdisteen aktiviteetti määrätään laskemalla käsiteltyjen eläimien eloonjääneiden lukumäärä. Tulokset esitetään myös taulukossa I, jossa esitetään yhdisteiden kyky suojata hiiriä kuolettavilta annoksilta bakteereja Streptococcus pyogenes ja Escherichia coli.
Taulukko I
MIC Prosentuaalinen suoja1 (jig/ml)
Yhdiste Strept. Esch. Strept. Esch.
pyogenes coli pyogenes coli 6(7)-syaani-3-metyyli- Sc po sc kinoksaliini-2-karboks- amidi-1 -dioksidi <0,39 < 0,39 100 90 80 6(7)-syaani-N-3-dimetyyli-kinoksaliini-2-karboks- amidi-1,h-dioksidi 0,78 <0,39 100 100 90 6(7)-syaani-Ν,Ν-3-tri-metyylikinoksaliini-2- karboksamidi-l,U-dioksidi <0,39 6,25 100 90 0 6(7)-syaani-N-etyyli-3-metyylikinoksaliini-2- karboksamidi-1,H-dioksidi <0,39 1,56 100 100 0 6(7)-syaani-N-(2-hydroksi-etyyli)-3-metyylikinoksalii-ni-2-karboksamidi-l,U-diok- sidi 6,25 6,25 90 100 30 6(7)-syaani-N-(2-/n,N-dimetyyliamino^etyyli) -3-metyylikinoksaliini-2- karboksimidi-1 ,lt-dioksidi <0,39 3,12 70 100 0
Koeyhdisteen annostus suojakokeissa Strept. pyogenes'ta vastaan on 50 mg/kehon paino-kg ja E. coli’a vastaan 25 mg/kehon paino-kg.
8 59998
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vitro ja in vivo aktiviteettia joitakin gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan verrattiin niitä rakenteellisesti läheisten, saman vaikutussuunnan omaavien US-patentista 3 660 391 tunnettujen yhdisteiden aktiviteettiin. Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla tavalla. Tulokset nähdään seuraavissa taulukoissa, joissa yhdisteet A-E ovat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja ja yhdisteet P-T. ovat US-patentin 3 660 391 mukaisia yhdisteitä.
0 0 A ”23 i c-NRir
qfrV
0 R1__R3
Yhdiste A CN H H
Yhdiste B CN CH^ H
Yhdiste C CN (CHg^OH H
Yhdiste D CN CH2CH3 H
Yhdiste E CN (CH2)2N(CH3)2 H
Yhdiste P H H H
Yhdiste Q H CH3 H
Yhdiste R H (CHgJgOH H
Yhdiste S H CH2CH3 H
Yhdiste T H (CH2)2N(CH3)2 H
9 59998 <u .+> •h in in in m §* « ι i a i ä 11 a ι i ä i a ι § ι i 0) p H VO ID ΙΟ (N ON N IN CO ID Λ m W 00 00 x) m co ·ιη in H co ,-ι »n r~ in m ro co co r~ f·· H «··*··! · · 4 · · · · I · · *
O rH VO r-H r—t CO O I COCOOi-trHOO I VO O O
V V V
<u Λ +0
r-f “ CMCnJIDIOIÖIOINCNIOONCOONONONONIOCO
Ej rHrHininininrHrH.incor^rofocoroinr- "§n tScu cocorMHHHrocoHoddoddr-io j g ^ v v v v ν' i y 2 js ” m (N in m in ιn cm
'J · iH co co · CO CO co · CO CO CO CO r-t CO · (H
Ή ................Ν·|
u 1-icOlOlOrHlDlOVOH lOlOVOlOrOlOf-ICO I
4> o
^ <U
•j P
3 3 to to m oo to id « ®.w totjia\<JitocomiN
r-t^cor^-t^ininr^cor-cococoinr-cor-i T, ~ 1·····»··«········
<n a (P I OOOOOr—<r—tOOOOOO*—tOOCO
> ^ V V
o h P a,
•H 4J
> 03
c OOCOlOONlOONONONOOOOlOONONONONCNiON
m · 5 r«r~incoincococor~r~incocococof-ico
C · · ........ . 4 · > · · I
^ ^ OOrHOi—ΙΟΟΟΟΟι—(ΟΟΟΟΓΟΟ I
V V V V V V V V v iniOCOlDOOCOiHiHHiHiHMiHrHP^'miO'S· • n, OOOlQr-lOOOOf—lo^roooooo
Is 2 3 3 3 3 ö .S § S S S S § § § § Π a e Hr-5r-?HH(M<N(NoooococorMa<TtiTvaNCT\ vg** ooinminoooinininuot^rHinininin I in in jg 11 i 11! 131 ^ a 5 n - .h .h g 1811 .s § 11 f s ss 1' 8'8888,.sgg3^U1i1 a QQflJfll^yOU xJgfljaJirJiTj
3, Q δ *·3 *·3 Ö Ö Φ "'"‘I *0 s rH rH fH rH
00' Q G Λ Q Ö δ H H H H 10 *H I—1 I—I I—I '—) h OQOOOÖÖQrH-HrHf-tmxiaiCDtUQ) ο ^^·Η·Η·Ηδ00α)(υα>(υι2·ΗΜΗΜΜ
έ s«!11 llli I f I § s II II
. h 1 pptnwtnp.U-iJmtsnjitjQj'-itaiattJfO
g wcnwwwwtncncninwco-iCJAiAQjai ίο 5 9 9 9 8
In vivo vertailukoe
Henkiin jääneitä koe-eläimiä, %
Streptococcus pyogenes Escherichia coli 50 mg/kg, p.o. 50 mg/kg, s.c. 25 mg/kg, s.c.
Yhdiste C 100 90 30
Yhdiste D 100 100 10
Yhdiste E 100 100 0
Yhdiste R0 0 100
Yhdiste S 0 20 100
Yhdiste T 10 JO
• Tämän keksinnön kinoksaliini-1-dioksidien antibakteerinen aktiviteetti in vitro tekee ne teollisiksi arvokkaiksi antimikrobisideiksi, esim. veden käsittelyssä, limankontrollissa, maalien säilöntäaineina ja puun kyllästysaineina, sekä myös paikallisessa käytössä desinfektioaineina. Näitä yhdisteitä käytettäessä paikallisesti on usein sopivaa sekoittaa aktiivi aineosa myrkyttömään kantoainee-seen, kuten kasvi- tai mineraaliöljyyn, tai voidepohjaan. Samoin se voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin laimentimiin tai liuottimiin, kuten veteen ,alkano-leihin, glykoleihin tai näiden seoksiin. Useimmissa tapauksissa käytetään sopi-vimmin aktiiviaineen väkevyyksiä noin 0,01-10 paino-/? koko koostumuksesta.
Tämän keksinnön kinoksaliini-1,4-dioksidiyhdisteiden in vivo-aktiviteetti tekee ne käyttökelpoisiksi käsiteltäessä eläinten bakteeri-infektioita, ja ne ovat erityisen arvokkaita eläinten, varsinkin sikojen, nautakarjan ja siipikarjan kasvun edistäjinä. Kun yhdisteitä käytetään eläimille näissä tarkoituksissa, ne voidaan antaa oraalisti tai parenteraalisti, so. intramuskulaaristi, subkutaanisti tai intraperitoneaalisti, annostuksella noin 1 - noin 100 mg/kehonpaino-kg.
Yleensä kuitenkin on havaittu annosten noin 5 - noin 50 mg/kehonpaino-kg riittävän. Yhdisteitä voidaan antaa yksin tai ne voidaan yhdistää erilaisten laimennus-ja kantoaineiden kanssa standardieläinlääkintätavan mukaan.
Kun tämän keksinnön yhdisteet on tarkoitettu parenteraaliin käyttöön, ne voidaan yhdistää sellaisten laimentimien kanssa kuin vesi, isotoninen suolaliuos, isotoninen dekstroosi, Ringer'in liuos, tai vedettömien laimentimien kanssa, kuten kasviöljyjen (puuvillasiemenöljy, seesamöljy, maissiöljy) tai dimetyylisulfoksidin kanssa. Yleensä lisätään myös puskureita, paikallispuudutusaineita ja/tai epäorgaanisia suoloja haluttujen farmaseuttisten ominaisuuksien saamiseksi.
Oraaliin käyttöön tämän keksinnön kinoksaliini-1,U-dioksideja voidaan yhdistää erilaisten laimennusaineiden kanssa, joita ovat vesipitoiset ja vedettömät laimennusaineet ja kiinteät laimennusaineet, ja muodostaa kapseleiksi, tableteiksi, pastilleiksi, trokeiksi, kuivaseoksiksi, suspensioiksi, liuoksiksi ja disper- n 59998 sioiksi.
Erityisen arvokasta käyttöä tämän keksinnön yhdisteillä on eläinten kasvunedistäjinä.
Lisäys alhaisella tasolla yhtä tai useampaa tässä kuvatuista kinoksaliini-1,U-dioksideista terveille eläimille, sekä märehtijöille että muille siten, että nämä eläimet saavat tuotetta pitemmän ajan kuluessa tasolla noin 1 ppm - 100 ppm, tavallisesti noin 5 ppm - noin 50 ppm sekoitettuna rehuunsa, varsinkin suurimman osan niiden aktiivista kasvuaikaa, saa aikaan kasvunopeuden kiihtymisen ja parantaa ruokinnan tehokkuutta (rehukilojen luku, joka tarvitaan yhden painokilon tuottamiseen). Esimerkkejä eläimistä, joita voidaan käsitellä tällä tavoin, ovat siipikarja (kanat, ankat, kalkkunat), nautakarja, lampaat, koirat, kissat, siat, rotat, hiiret, hevoset, vuohet, muulit, kaniinit, minkit jne. Hyödyllinen vaikutus kasvunopeuteen ja ruokinnan tehokkuuteen on yli sen, joka normaalisti saavutetaan ravinto-opillisesti täydellisillä ruokavalioilla, jotka sisältävät kaikki ravinteet, vitamiinit, mineraalit ja tunnetut tekijät, joiden tiedetään vaikuttavan tällaisten eläinten maksimaaliseen terveeseen kasvuun. Eläimet saavat täten markkinointikoon nopeammin ja vähemmällä rehulla. Kinoksaliini-1.^-dioksidit voidaan sekoittaa eläimen rehuun tai antaa ekvivalenttisina määrinä eläimen veden mukana.
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi.
Esimerkki 1 6(7)-syaani-3~metyylikinoksaliini-2-karhoksamidi-l ,U-dioksidi
Sekoitettu 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidin (500 mg, 0,0031 moolia) ja asetoasetamidin (310 mg, 0,0031 moolia) Chick ja Wilsmore, J. Chem. Soc., London, 1978 (1910)) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään 5°C:een, sitten sitä käsitellään U tipalla U0 #:sta vesipitoista metyyliamiinia, jolloin lisätään 1 tippa katalysaattoria tunnissa jokaisena neljänä ensimmäisenä tuntina. Reaktio-seosta sekoitetaan sitten yli yön huoneen lämpötilassa, jolloin siihen muodostuu kiteinen sakka. Sakka suodatetaan, pestään tetrahydrofuraanilla, jolloin saadaan itlO mg (5^ % saanto) 6(7)-syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksi-dia, sulamispiste 232-236°C (hajoaa).
Analyysi
laskettu kaavasta C^HgN^O^ (prosentteja): C 5^»1 H 3,3 N 22,9 löydetty (prosentteja): C 53,8 H 3,^ N 22,U
Esimerkki 2 6(7)-syaani-N,N,3-trimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi.
Kun l,6l g (0,01 moolia) 5-syaanibentsofuratsiini-l-oksidia saatetaan reaktioon N,N-dimetyyliasetoasetamidin (1,29 g, 0,01 moolia) kanssa esimerkin 1 menetelmää noudattaen, saadaan 1,07 g (*+0 % saanto) 6(7)-syaani-N,N,3-trimetyyli-kinoksaliini-2-karboksamidi-l,h-dioksidia, sulamispiste l86-190°C.
i2 59998
Analyysi laskettu kaavasta C13H12NU°3 (Prosentte0a): c 57,^ H U,5 N 20,6 löydetty (prosentteja): C 56,8 H U,5 N 20,5.
Esimerkki 3 6(7)-syaani-N,3-dimetyylikinoksali ini-2-karboks ami di-1,U-di oksidi Sekoitettu liuos, jossa on 0,8U g (0,01 moolia) diketeeniä 50 ml:ssa ase-tonitriiliä, jäähdytetään 5°C:een, sitten liuokseen lisätään tipoittain 2,3 ml (0,011 moolia) 1,78-n raetyyliamiiniliuosta metanolissa. Lisäyksen aikana lämpötila pidetään 10°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä liuoksen lämpötila säädetään jälleen 5°C:een, sitten lisätään tipoittain 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksi-din (l,6l g, 0,01 moolia) liuosta 20 ml:ssa asetonitriiliä jäähdyttäen samalla riittävästi, jotta reaktioseoksen lämpötila pysyisi 10°C:n alapuolella. Tämän viimeksimainitun lisäyksen päätyttyä reaktioseos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten sitä sekoitetaan yli yön. Saostunut kiinteä sakka suodatetaan, jolloin saadaan 1,3 g raakatuotetta, sulamispiste 203-20U°C (haj.). Uudelleen kiteyttämällä tämä raakatuote metanolista saadaan 0,65 g 6(7)-syaani-N,3~dimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidia, jolla on sulamispiste 2l8-220°C.
Analyysi laskettu kaavasta C^H^qN^O^ (prosentteja): C 55,8 H 3,9 N 21,7 löydetty (prosentteja): C 55,2 H ,1 N 21,2
Esimerkki k
Toistetaan esimerkin 3 valmistusmenetelmä käyttäen siinä käytetyn metyyli-amiinin sijasta ekvimolaarista määrää sopivaa amiinia, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 0 i3 5 9 9 9 8
Analyysi
Sp. Laskettu (%) Löydetty {%) R2_(jC)_C H N C H N_ CH2CH3 206-207 57,*+ *+,5 20,6 56,9 *+,6 20,8 *CH2CH20H 185-186 52,5 *+,*+ 18,8 52,7 H, 3 19,2 CH2CH2N- 169-171 57,1 5 ,*+ 22,3 56,7 5,5 22,9 (ch3)2 *Tämä yhdiste on eristetty ja analysoitu hemihydraattina.
Valmistus 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidi U-kloori-3-nitrobentsonitriilin (U8,0 g, 0,263 moolia) (Le Fevre ja Turner, J. Chem. Soc., London, 1113 sekoitettua liuosta 360 ml:ssa dime- tyylisulfoksidia käsitellään annoksittain huoneenlämpötilassa 17,0 g :11a (0,263 moolia) natriumatsidia. Saatua liuosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan 2,*t00 ml:aan vettä. Näin saatu vesiliuos uutetaan 1,000 ml:11a etyyliasetaattia, sitten orgaaninen uutos pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla.
Kuivattu liuos väkevöidään tyhjössä noin puoleen tilavuuteen, sitten sitä kuumennetaan palauttaen 3 tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattiliuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja loput liuottimesta haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan *+1,2 g (97 % saanto) 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidia, sulamispiste 73-76°C. Analyysi laskettu kaavasta C^,H3N302 (prosentteja): C 52,2 H 1,9 N 26,1 löydetty (prosentteja): C 52,1 H 2,3 N 25,8.
Claims (3)
- 4, CH3 0 mukaisten 6- tai 7-syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,l+-dioksidi- johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 1.2. syaanisubstituentti on 6- tai 7-asemassa, R ja R merkitsevät vetyä, 1-U hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksipropyyli-, CH^CH^NR^R^- tai CH^CH^CHgNR^R1* ryhmää, jossa R^ ja R^ ovat 1-3 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että kaavan NC N YY \ 4r 0 mukainen yhdiste saatetaan reaktioon (i) kaavan
- 0. R rt it / CH_C - CH0C - N III
- 3. N.2 mukaisen yhdisteen tai sen enamiinin kanssa, jossa kaavassa R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai (ii) diketeenin ja kaavan /R1 CH0N IV 3\r^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R] ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saaduista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43117074A | 1974-01-07 | 1974-01-07 | |
| US43117074 | 1974-01-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750017A7 FI750017A7 (fi) | 1975-07-08 |
| FI59998B FI59998B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59998C true FI59998C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=23710775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750017A FI59998C (fi) | 1974-01-07 | 1975-01-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6011034B2 (fi) |
| AR (1) | AR203585A1 (fi) |
| AT (1) | AT347467B (fi) |
| BE (1) | BE824065A (fi) |
| BG (1) | BG25990A3 (fi) |
| CA (1) | CA1033739A (fi) |
| CH (1) | CH602670A5 (fi) |
| CS (1) | CS191253B2 (fi) |
| DD (1) | DD116825A1 (fi) |
| DE (1) | DE2500447A1 (fi) |
| DK (1) | DK140838C (fi) |
| ES (1) | ES433593A1 (fi) |
| FI (1) | FI59998C (fi) |
| FR (1) | FR2256758B1 (fi) |
| GB (2) | GB1453677A (fi) |
| HU (1) | HU170490B (fi) |
| IE (1) | IE40469B1 (fi) |
| IT (1) | IT1047758B (fi) |
| LU (1) | LU71601A1 (fi) |
| NL (1) | NL7500097A (fi) |
| RO (1) | RO76604A (fi) |
| SU (1) | SU633478A3 (fi) |
| YU (1) | YU36512B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5352255B2 (ja) * | 2009-01-28 | 2013-11-27 | 日本エンバイロケミカルズ株式会社 | キノキサリン系化合物またはその塩、および工業用殺菌組成物 |
-
1974
- 1974-08-22 GB GB3703274A patent/GB1453677A/en not_active Expired
- 1974-08-22 GB GB2446976A patent/GB1453678A/en not_active Expired
- 1974-12-12 IE IE2560/74A patent/IE40469B1/xx unknown
- 1974-12-24 FR FR7442753A patent/FR2256758B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-01-03 BE BE1006365A patent/BE824065A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-04 ES ES433593A patent/ES433593A1/es not_active Expired
- 1975-01-06 DE DE19752500447 patent/DE2500447A1/de not_active Ceased
- 1975-01-06 CA CA217,360A patent/CA1033739A/en not_active Expired
- 1975-01-06 DK DK1775A patent/DK140838C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-01-06 SU SU752097436A patent/SU633478A3/ru active
- 1975-01-06 YU YU00007/75A patent/YU36512B/xx unknown
- 1975-01-06 NL NL7500097A patent/NL7500097A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-06 FI FI750017A patent/FI59998C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-06 HU HUPI442A patent/HU170490B/hu unknown
- 1975-01-07 DD DD183530A patent/DD116825A1/xx unknown
- 1975-01-07 AT AT7475A patent/AT347467B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 RO RO7581062A patent/RO76604A/ro unknown
- 1975-01-07 JP JP50004618A patent/JPS6011034B2/ja not_active Expired
- 1975-01-07 LU LU71601A patent/LU71601A1/xx unknown
- 1975-01-07 CH CH10475A patent/CH602670A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 BG BG028670A patent/BG25990A3/xx unknown
- 1975-01-07 CS CS75116A patent/CS191253B2/cs unknown
- 1975-01-07 AR AR257213D patent/AR203585A1/es active
- 1975-01-07 IT IT47535/75A patent/IT1047758B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2256758A1 (fi) | 1975-08-01 |
| FI59998B (fi) | 1981-07-31 |
| IT1047758B (it) | 1980-10-20 |
| FR2256758B1 (fi) | 1979-05-04 |
| LU71601A1 (fi) | 1975-12-09 |
| DK1775A (fi) | 1975-08-25 |
| CH602670A5 (fi) | 1978-07-31 |
| BG25990A3 (bg) | 1979-01-12 |
| BE824065A (fr) | 1975-07-03 |
| AT347467B (de) | 1978-12-27 |
| FI750017A7 (fi) | 1975-07-08 |
| HU170490B (fi) | 1977-06-28 |
| DK140838C (da) | 1980-04-21 |
| SU633478A3 (ru) | 1978-11-15 |
| DE2500447A1 (de) | 1975-07-17 |
| JPS50105678A (fi) | 1975-08-20 |
| GB1453678A (en) | 1976-10-27 |
| GB1453677A (en) | 1976-10-27 |
| DK140838B (da) | 1979-11-26 |
| CS191253B2 (en) | 1979-06-29 |
| DD116825A1 (fi) | 1975-12-12 |
| YU775A (en) | 1982-02-25 |
| AR203585A1 (es) | 1975-09-22 |
| AU7691074A (en) | 1976-07-01 |
| ATA7475A (de) | 1978-05-15 |
| ES433593A1 (es) | 1977-02-16 |
| RO76604A (ro) | 1981-04-30 |
| IE40469L (en) | 1975-07-07 |
| NL7500097A (nl) | 1975-07-09 |
| IE40469B1 (en) | 1979-06-06 |
| JPS6011034B2 (ja) | 1985-03-22 |
| CA1033739A (en) | 1978-06-27 |
| YU36512B (en) | 1984-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6323213B1 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| US3644363A (en) | 1 4-dioxidoquinoxalinyl nitrones | |
| PL148759B1 (en) | Method of obtaining 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dohydro4-oxo-1,8-naphtthyridino-3-carboxylic acids | |
| DK165120B (da) | Basiske monokarboxyamidderivater af actagardin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| FI59998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat | |
| CS195508B1 (en) | Cyanacetylhydrazones of 2-formylquinoxalin-1,4-dioxide | |
| US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| Georgiadis | Products from furans. 1. Synthesis and anticoccidial and antimicrobial activity of 5-amino-5, 6-dihydro-6-methoxy-2-methyl-2-(4'-biphenylyl)-2H-pyran-3 (4H)-ones and related compounds | |
| CA1250576A (en) | Quinazolin-4-one-3-acetonyl hydrazone and their use against coccidiosis | |
| US3944672A (en) | Method for treating microbial infections | |
| EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
| FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| DE2105112A1 (de) | Chinoxahn di Noxide und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Gemisch | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| US3919224A (en) | Antibacterial acylaminoquinoxalinecarboxamide 1,4-dioxides | |
| US3715364A (en) | Nitroimidazole carboxamides | |
| US3720711A (en) | Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide | |
| US3562285A (en) | Ethyl 3-(n-substituted-amino)-4h-pyrrolo (3,4-c)isothiazole-5(6h)-carboxylates | |
| AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| US3767657A (en) | Process for the preparation of quinoxaline di n oxides | |
| DK143336B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamud-1,4-dioxider | |
| IL36487A (en) | Derivatives of phenyl-imidazolyl (or 1,2,4-triazolyl) fatty acids,their production and their use as medicines | |
| US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
| DE2120501B2 (de) | Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide | |
| FI61874C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |