FI59998C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59998C FI59998C FI750017A FI750017A FI59998C FI 59998 C FI59998 C FI 59998C FI 750017 A FI750017 A FI 750017A FI 750017 A FI750017 A FI 750017A FI 59998 C FI59998 C FI 59998C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxamide
- compound
- dioxide
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
[el (11) *UU„LUTU*JUL*A,SU cTQQQQ
1 4 1 ' UTLÄGGN I NGSSKRIFT 377./ O
c <4s) ;:i:nr:^;t!‘7 ;111Λ ^ ^ ^ (51) Kv.ik?/int.ct.3 c 07 D 241/52 SUOMI-FINLAND (21) PatanUlhtlcemu* — PitanUftafiknlnf 730017 (22) HakwnltpUvl —AMttknln|*da| 06.01.75 ' ' (23) Alkupilvi—GUtlghaodag 06.01.7 5 (41) Tulkit julkiseksi — Bllvlt offantllg 08.07.75
Patentti- ja rekisterihallitut „........... , . .. ,, , B . . . . ^ ^ , (44) Nikaviksipanon a kuuL|ulkabun pvm. — οτ n? fli
Patent- och registerstyrelten ' ' AntAkan utl.jd oeh utl.skrlftan publlcarad 5X ’u 1 ·01 (32)(33)(31) Pyrdtty atuolkaus-Baglrd prtarltat °T · 01.71* USA(US) U31170 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, Nev York, N.Y., USA(US) (72) James William McFarland, Old Lyme, Connecticut, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6- tai 7~syaani-3·-metyyli- kinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6- eller 7-cyan- 3-metylkinoxalin-2-karboxamid-l,H-dioxidderivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 6- tai 7-syaani-3~metyylikinoksaliini-2-karboksamiäi-1 ,i+-dioksi di johdannaisten valmistamiseksi, joilla on hyödyllisiä antibakteerisia ominaisuuksia ja joilla on myös arvoa aktivitettinsa vuoksi eläinten kasvunedistäjinä. Tarkemmin määritettyinä nämä uudet yhdisteet ovat kinoksaliini-2-karboksamidi-1 ,1+-di oksi di-johdannaisia, joissa on syaanisubstituentti kondensoituneessa bentseenirenkaassa ja metyy-liryhmä C-3:ssa ja mahdollisesti substituentteja karboksamidin typpiatomissa.
Kinoksaliini-1 ,l+-dioksidit ovat hyvin tunnettuja kemiallisia yhdisteitä, joista joillakin ilmoitetaan olevan antibakteerisia ominaisuuksia ja/tai joidenkin ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia eläinten kasvunedistäjäaineina. US-patentissa n:o 3 660 398 ja brittiläisessä patentissa n:o 1 308 370 on molemmissa esitetty kinoksaliini-2-karboksamidi-1,U-dioksideja, ja niissä on kuvattu varsinkin joukko yhdisteitä, joissa on substituentteja 5“» 6-, 7~ ja 8-asemissa. Kumpikaan näistä patenteista ei kuitenkaan esitä kinoksaliini-2-karboksamidi-1,^-dioksideja, joissa on syaani substituentti kondensoituneessa bentseenirenkaassa. Landquis ja Stacey, Journal of the Chemical Society (London), 2822 (1953, kuvaavat 6-syaani-2,3~di-metyylikinoksaliini-1,1-dioksidin valmistuksen.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2 59998 kaavan 0 0 f II 1 n^c—f T T n\R2 l CH3 0 mukaisten 6- tai 7~syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l ,^-dioksidi-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa syaanisubstituentti on 6- tai 7-ssemassa.
1.2
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R kumpikin merkitsevät l-1* hiiliatomia sisältäviä alkyy li ryhmiä, sekä sellaiset, joissa R on vety.
Edullisista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä mainittakoon erikseen seuraavat: 6(7)-syaani-N,Ν-3-trimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi, 6(7) -syaani -3-metyylikinoksaliini -2-karboksamidi-l ,l±-dioksidi , 6(7)-syaani-N,3-dimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi, 6(7)-syaani-N-etyyli-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,l+-dioksidi ja 6(7)-syaani-N-(2-^N,N-dimetyyliamino^etyyli)-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,lt-dioksidi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan NC M
xx> i o mukainen yhdiste saatetaan reaktioon (i) kaavan 0 0 R1 H li /
CH C - CHpC - N III
3 ^R2 mukaisen yhdisteen tai sen enamiinin kanssa, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (ii) diketeenin ja kaavan R1 CH3<r? 3 59998 1.2 .
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saaduista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan I mukaisten kinoksaliini-1 ,U-dioksidien valmistusmenetelmää käsitellään lähemmin seuraavassa. Tässä menetelmässä saatetaan 5~syaanibentso- furatsaani-1-oksidi (il) reaktioon kaavan III mukaisen asetoasetamidin kanssa 1.2 emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, jolloin R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Reaktio suoritetaan normaalisti saattamalla reagenssit kosketuksiin toistensa kanssa sopivassa liuotinsysteemissä lämpötila-alueella noin 0°C -noin 100°C, edullisesti noin 20°C - noin 60°C.
0 li , 2 N ; C--- 0 n CH2 - C - NR R2 ln
sN. ^/ I
N CO - CH3
Sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka pystyvät liuottamaan ainakin toisen reaktanteista, ja jotka eivät vaikuta haitallisesti kumpaankaan lähtö-reagensseista eivätkä lopputotteeseen. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolin, propyleeniglykolin ja dietyleeniglykolin dialkyylieetterit, alemmat alkanolit, kuten meta-noli, etanoli ja isopropanoli, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, mety-leenikloridi ja 1,2-dikloorietaani, tertiääriset amidit, kuten N,N-dimetyyliforma-midi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni, asetonitriili ja näiden liuottimien seokset.
Reaktioaika vaihtelee riippuen useista eri tekijöistä, kuten reaktanttion reaktiviteetista ja väkevyydestä ja reaktiolämpötilasta. Kuten alan ammattimies huomaa, reaktio tapahtuu nopeammin korkeammissa lämpötiloissa, jolloin reaktio-ajat ovat lyhyempiä, kun taas alemmissa lämpötiloissa reaktionkulku on hitaampi ja pitemmät reaktioajat ovat tarpeen tuotteen hyvien saantojen saamiseksi. Ottaen täysin huomioon nämä tekijät työskenneltäessä noin 25°C:ssä käytetään tyypillisesti useampien tuntien reaktioaikoja, esim. noin 2 tunnista noin 2U tuntiin.
Tässä prosessissa voidaan käyttää monia erilaisia emäksisiä katalysaattoreita, ja esimerkkejä käytetyistä emäksistä ovat ammoniakki, primääriset amiinit, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, butyyliamiini, sykloheksyyliamiini, aniliini ja bentsyyliamiini, sekundääriset amiinit, kuten dietyyli amiini, dimetyyliamiini , morfoliini, piperidiini, N-metyylianiliini ja pyrroli, tertiääriset amiinit, kuten “ 59998 trietyyliaraiini, N-metyylimorfoliini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, pyridiini ja kino-liini, alkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydroksidit, kuten natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidi, ja hydridit, kuten natrium- ja kaliumhydridi. Emäksisen katalysaattorin käyttömäärä ei ole kriittinen, ja voidaan käyttää niin alhaisista määristä kuin noin 0,01 mooliekvivalent-tia aina useampikertaiseen mooliylimäärään asti laskettuna bensofuratsaani-1-oksidin suhteen. Edullinen määrä on normaalisti noin 0,1-1,0 mooliekvivalenttia.
Nii ssä tapauksissa, joissa emäksinen katalysaattori on neste reaktiolämpötilassa, sitä voidaan haluttaessa käyttää niin riittävänä ylimääränä, että liuottimen lisääminen on tarpeeton.
Kaavan II ja kaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa yleensä noin ekvimolaarisina määrinä, vaikka jommankumman komponentin ylimäärä johtaa myös tuloksekkaasti kaavan T mukaisten yhdisteiden muodostumiseen. Niissä tapauksissa, joissa kaavan III mukainen yhdiste on reaktiolämpötilassa neste, sitä voidaan haluttaessa käyttää reaktioliuottimena.
Esillä olevan prosessin tuotteet eristetään reaktioväliaineesta standardi-menetelmin. Esim. niissä tapauksissa, joissa tuote saostuu reaktion aikana, se voidaan yksinkertaisesti ottaa talteen suodattamalla. Vaihtoehtoisesti, jos tuote ei itsestään saostu, se voidaan usein saattaa saostumaan reaktion päätyttyä laimentamalla reaktioväliaine ei-liuottimella, kuten heksaanilla tai vedellä. Eräänä toisena menetelmänä tuotteen saamiseksi eroon käytetään liuottimien poistamista haihduttamalla, minkä jälkeen näin saatu raakatuote jaetaan veden ja veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen kesken. Saadun kahden faasin erottamisen jälkeen tuotetta sisältävä faasi haihdutetaan, jolloin saadaan tuote.
Kaavan III mukaiset asetoasetamidit voidaan helposti valmistaa tunnetuilla 12 . ...
menetelmillä reaktiossa diketeenm ja sopivan kaavan NHR R mukaisen amiinin kesken (katso R. N. Lacey, "Advance in Organic Chemistry, Methods and Results", Tnterscience Publishers, Inc. New York, 19^0, voi. II, s. 2^8-2^9).
Joskus kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetään muunnosta, joka käsittää seuraavan kaksivaiheisen reaktiosarjan: (1) diketeeni saatetaan reaktioon sopivan amiinin kanssa, jossakin yllä luetelluista liuottimista, ja (?) näin tuotetun asetoasetamidijohdannaisen liuosta käsitellään suoraan 5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidilla. Tämän reaktiosarjan toisessa vaiheessa käytetään samoja edellä esitettyjä reaktioaikoja ja -lämpötiloja. Käytettäessä tätä erityistä muunnosta emäksinen katalysaattori voidaan lisätä erikseen ennen toista vaihetta, tai vaihtoehtoisesti voidaan sopivasti käyttää yksinkertaisesti 12 . .....
ensimmäisessä vaiheessa kaavan NHR R mukaista amiinia ylimäärin diketeenm määrän suhteen. Tällöin toista vaihetta varten reaktioseoksessa on läsnä reagoimatonta amiinia, joka toimii katalysaattorina.
Joissakin tapauksissa käytetään vielä sellaista muunnosta kaavan I mukaisten 5 59998 yhdisteiden valmistamiseksi, jossa asetoasetamidi-komponentti korvataan ekvimolaari-sella määrällä enamiinia, joka on muodostettu asetamidin reaktiossa primäärisen tai edullisesti sekundaarisen amiinin kanssa. Näitä enamiineja valmistetaan hyvin tunnetuin menetelmin (esim. katso Szmuszkovicz, "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results", Interscience Publishers, Inc., New York, 1963, vol. TV, s. 1-113), ja tyypillisiä käytettäviksi sopivia amiineja ovat morfoliini, pyrrolidiini, piperidiini , N-metyylisykloheksyyliamiini ja dialkyyliamiinit, kuten dimetyyliamiini, dietyyliamiini ja dibutyvliamiini. Tätä viimeksimainittua muunnosta käytettäessä ei ole tarpeen lisätä emä.ksistä katalysaattoria enamiinin muodostukseen käytetyn amiinin lisäksi.
5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidi valmistetaan U-kloori-3-nitrobentsonitriilista käsittelemällä atsidi-ionin antavalla yhdisteellä, ja pyrolysoimalla näin tuotettu lt-atsido-3-nitrobentsonitriili. U-atsido-3-nitrobentsonitriili valmistetaan saattamalla reaktioon olennaisesti ekvimolaarinen määrä ^-kloori-3-bentsonitriiliä atsidi-ioni-lähteen kanssa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonitriilissä, N,N-dimetyyliformamiäissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, dime-tyylisulfoksidissa tai alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa tai iso-propanolissa, lämpötila-alueella noin 0°C - noin 30°C useamman tunnin ajan, esim. noin 1*- noin 2h tunnin ajan. Tyypillisesti käytettyjä atsidi-ionilähteitä ovat hydrat-sonihapon metallisuolat, kuten natriumatsidi ja kaliumatsidi, ammoniumatsidi, hydrat-sonihapon amiinisuolat, kuten etyyliammoniumatsidi, dibutyyliammoniumatsidi, morfoli-niumatsidi, trietyyliammoniumatsidi, pyridiniumatsidi ja Ν,Ν-dimetyylianiliniumatsidi, ja tri(alemmat alkyyli)-silyyliatsidit, kuten trimetyylisilyyliatsidi ja trietyyli-atsidi. Muuttaminen bentsofuratsaani-1-oksidiksi voidaan tällöin saada aikaan yksinkei— taisesti kuumentamalla näin tuotettua U-atsido-3-bentsonitriilin liuosta. Yleensä tässä toisessa vaiheessa käytetään lämpötiloja noin 1+0°C - noin 160°C, edullisesti noin 6o°C-noin 100°C, ja reaktioon kuluu tavallisesti joitakin tunteja, esim. noin 2 - noin 10 tuntia, kun lämpötila on alueella noin 6o°C - noin 100°C. 5-syaanibentsofuratsaani-1-oksidi voidaan eristää noistamalla liuotin haihduttamalla. Voidaan myös käyttää menetel-mämuunnosta, jossa atsido-3-nitrobentsonitriilin muodostus suoritetaan veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa. Tällöin l*-atsido-3-nitrobentsonitriilin konversion ollessa täydellinen reaktioväliaine laimennetaan ylimäärällä vettä, ja tuote uutetaan sitten veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen. Näin saatua i*-atsido-3-nitrobentsonitriilin liuosta kuumennetaan sitten pyrolyysin aikaansaamiseksi täysin yllä kuvatun mukaisesti, ja sitten liutin voidaan poistaa haihduttamalla, jolloin saadaan syaanibentsofuratsaani-1-oksidi. Tässä muunnoksessa käytettäviksi sopivia veden kanssa sekoittumattomia liuottimia ovat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni , tolueeni, ja ’'syleeni, ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja metyleenikloridi .
Vaikka syaanibentsofuratsaani-1-oksidi esitetään 5~isomeerina, se tosiasiassa esiintyy dynaamisena tautomeerina seoksena, joka sisältää sekä 5- että 6-isomeerit.
6 59998
O
t ΝΓ 1
. N NCV _ N
γγ\ _Λ γγ\ l o
Lisäksi tämän tautomeerisen tasapainon esiintyminen lähtömateriaalissa tuottaa yllä kuvatussa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 6- ja 7-syaanikinoksaliini-l ,1+-di oksi di en seosta. Saatu isomeerien suhde vaihtelee riippuen useista eri tekijöistä, kuten esim. reaktanttien rakenteesta, reaktiolämpö-tilasta, reaktioliuottimesta ja tuotteen eristämiseen valitusta menetelmästä. Joissakin tapauksissa saadaan huomattavia määriä kumpaakin isomeeriä, kun taas toisissa tapauksissa toinen isomeeri on selvästi vallitsevana. Haluttaessa näiden kahden isomeerin seos voidaan jakaa komponentteihinsa tavallisilla menetelmillä, kuten esim. fraktiokiteytyksellä tai kromatografiällä. Useimmissa tapauksissa isomeerien identifiointia ei ole suoritettu, ja tässä patentissa antibakteerisista kinoksaliini-1 ,l+-dioksideista käytetty nimistö on tarkoitettu käsittämään joko 6-tai 7-isomeerin tai niiden seoksen.
. . . 1.2
Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko R ja R on joko 3 k . 3 lt .. ......
CHgCHgNR R tai CH^CH^CH^NR R , muodostavat happoadditiosuoloja, ja kaikkien naiden happoadditiosuolojen katsotaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin. Suolat muodostetaan hyvin tunnetuin menetelmin, kuten esim. yhdistämällä emäksisen kinoksaliini-1 ,l*-dioksidin liuos sopivassa liuottimessa (esim. vesi, asetoni, metanoli, etanoli tai butanoli) liuoksen kanssa, joka sisältää ekvimolaarisen määrän sopivaa happoa. Jos suola saosuu, se otetaan talteen suodattamalla. Vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin tai vesiliuosten tapauksessa lyofilisoimalla. Vaikka esillä olevan keksinnön yhdisteiden ollessa tarkoitettuja terapeuttiseen käyttöön on edullisinta käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, voidaan valmistaa myös muita kuin näitä suoloja erilaisiin muihin käyttötarkoituksiin. Tällaisia käyttöjä ovat esim. määrättyjen yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja niiden ei-suola vastineiden keskeinen konversio. Erityisen arvokkaita ovat sulfaatit, hydrokloridit, hydrobromidit, nitraatit, fosfaatit, sitraatit, tartraatit, pamoaatit, amsonaatit, perkloraatit, sulfosalisylaatit ja p-tolueenisulfonaatit.
Esillä olevan keksinnön in vitro antibakteerinen aktiviteetti voidaan osoittaa tavanomaisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla aivo-sydäninfuusio-liemessä (Difco). Liemeen ympätään bakteereja ja lisätään kokeiltavaa kinoksaliini-1 ,l+-dioksidia, sitten inkuboidaan yli yön anaerobisissa olosuhteissa. Seuraavana päivänä koetulos luetaan paljain silmin. Koeyhdisteen minimi ehkäisyväkevyys (MIC) τ 59998 on alhaisin väkevyys, joka ehkäisee samenemisen, so. ehkäisee mikro-organismien kasvun. Useiden esillä olevan keksinnön yhdisteiden in vitro-aktiviteetti esitetään taulukossa I.
Tämän keksinnön kinoksaliini-l,U-dioksidit osoittavat antibakteerista aktiviteettia myös in vivo. Tällaisen aktiviteetin määrittämiseksi koeyhdistettä annetaan hiirille, jotka on tartutettu intraperitoneaalisti patogeenisten bakteerien ympärillä. Koeyhdistettä annetaan noudattaen kerrotun annostuksen järjestelmää ja käyttäen joko oraalia (PO) tai subkutaania (SC) lääkeantoa. Bakteeriymppi vaihte-lee ollen 1-10 kertaa se määrä, joka tappaa 100 % hiiristä koeolosuhteissa. Kokeen päätyttyä yhdisteen aktiviteetti määrätään laskemalla käsiteltyjen eläimien eloonjääneiden lukumäärä. Tulokset esitetään myös taulukossa I, jossa esitetään yhdisteiden kyky suojata hiiriä kuolettavilta annoksilta bakteereja Streptococcus pyogenes ja Escherichia coli.
Taulukko I
MIC Prosentuaalinen suoja1 (jig/ml)
Yhdiste Strept. Esch. Strept. Esch.
pyogenes coli pyogenes coli 6(7)-syaani-3-metyyli- Sc po sc kinoksaliini-2-karboks- amidi-1 -dioksidi <0,39 < 0,39 100 90 80 6(7)-syaani-N-3-dimetyyli-kinoksaliini-2-karboks- amidi-1,h-dioksidi 0,78 <0,39 100 100 90 6(7)-syaani-Ν,Ν-3-tri-metyylikinoksaliini-2- karboksamidi-l,U-dioksidi <0,39 6,25 100 90 0 6(7)-syaani-N-etyyli-3-metyylikinoksaliini-2- karboksamidi-1,H-dioksidi <0,39 1,56 100 100 0 6(7)-syaani-N-(2-hydroksi-etyyli)-3-metyylikinoksalii-ni-2-karboksamidi-l,U-diok- sidi 6,25 6,25 90 100 30 6(7)-syaani-N-(2-/n,N-dimetyyliamino^etyyli) -3-metyylikinoksaliini-2- karboksimidi-1 ,lt-dioksidi <0,39 3,12 70 100 0
Koeyhdisteen annostus suojakokeissa Strept. pyogenes'ta vastaan on 50 mg/kehon paino-kg ja E. coli’a vastaan 25 mg/kehon paino-kg.
8 59998
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vitro ja in vivo aktiviteettia joitakin gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan verrattiin niitä rakenteellisesti läheisten, saman vaikutussuunnan omaavien US-patentista 3 660 391 tunnettujen yhdisteiden aktiviteettiin. Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla tavalla. Tulokset nähdään seuraavissa taulukoissa, joissa yhdisteet A-E ovat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja ja yhdisteet P-T. ovat US-patentin 3 660 391 mukaisia yhdisteitä.
0 0 A ”23 i c-NRir
qfrV
0 R1__R3
Yhdiste A CN H H
Yhdiste B CN CH^ H
Yhdiste C CN (CHg^OH H
Yhdiste D CN CH2CH3 H
Yhdiste E CN (CH2)2N(CH3)2 H
Yhdiste P H H H
Yhdiste Q H CH3 H
Yhdiste R H (CHgJgOH H
Yhdiste S H CH2CH3 H
Yhdiste T H (CH2)2N(CH3)2 H
9 59998 <u .+> •h in in in m §* « ι i a i ä 11 a ι i ä i a ι § ι i 0) p H VO ID ΙΟ (N ON N IN CO ID Λ m W 00 00 x) m co ·ιη in H co ,-ι »n r~ in m ro co co r~ f·· H «··*··! · · 4 · · · · I · · *
O rH VO r-H r—t CO O I COCOOi-trHOO I VO O O
V V V
<u Λ +0
r-f “ CMCnJIDIOIÖIOINCNIOONCOONONONONIOCO
Ej rHrHininininrHrH.incor^rofocoroinr- "§n tScu cocorMHHHrocoHoddoddr-io j g ^ v v v v ν' i y 2 js ” m (N in m in ιn cm
'J · iH co co · CO CO co · CO CO CO CO r-t CO · (H
Ή ................Ν·|
u 1-icOlOlOrHlDlOVOH lOlOVOlOrOlOf-ICO I
4> o
^ <U
•j P
3 3 to to m oo to id « ®.w totjia\<JitocomiN
r-t^cor^-t^ininr^cor-cococoinr-cor-i T, ~ 1·····»··«········
<n a (P I OOOOOr—<r—tOOOOOO*—tOOCO
> ^ V V
o h P a,
•H 4J
> 03
c OOCOlOONlOONONONOOOOlOONONONONCNiON
m · 5 r«r~incoincococor~r~incocococof-ico
C · · ........ . 4 · > · · I
^ ^ OOrHOi—ΙΟΟΟΟΟι—(ΟΟΟΟΓΟΟ I
V V V V V V V V v iniOCOlDOOCOiHiHHiHiHMiHrHP^'miO'S· • n, OOOlQr-lOOOOf—lo^roooooo
Is 2 3 3 3 3 ö .S § S S S S § § § § Π a e Hr-5r-?HH(M<N(NoooococorMa<TtiTvaNCT\ vg** ooinminoooinininuot^rHinininin I in in jg 11 i 11! 131 ^ a 5 n - .h .h g 1811 .s § 11 f s ss 1' 8'8888,.sgg3^U1i1 a QQflJfll^yOU xJgfljaJirJiTj
3, Q δ *·3 *·3 Ö Ö Φ "'"‘I *0 s rH rH fH rH
00' Q G Λ Q Ö δ H H H H 10 *H I—1 I—I I—I '—) h OQOOOÖÖQrH-HrHf-tmxiaiCDtUQ) ο ^^·Η·Η·Ηδ00α)(υα>(υι2·ΗΜΗΜΜ
έ s«!11 llli I f I § s II II
. h 1 pptnwtnp.U-iJmtsnjitjQj'-itaiattJfO
g wcnwwwwtncncninwco-iCJAiAQjai ίο 5 9 9 9 8
In vivo vertailukoe
Henkiin jääneitä koe-eläimiä, %
Streptococcus pyogenes Escherichia coli 50 mg/kg, p.o. 50 mg/kg, s.c. 25 mg/kg, s.c.
Yhdiste C 100 90 30
Yhdiste D 100 100 10
Yhdiste E 100 100 0
Yhdiste R0 0 100
Yhdiste S 0 20 100
Yhdiste T 10 JO
• Tämän keksinnön kinoksaliini-1-dioksidien antibakteerinen aktiviteetti in vitro tekee ne teollisiksi arvokkaiksi antimikrobisideiksi, esim. veden käsittelyssä, limankontrollissa, maalien säilöntäaineina ja puun kyllästysaineina, sekä myös paikallisessa käytössä desinfektioaineina. Näitä yhdisteitä käytettäessä paikallisesti on usein sopivaa sekoittaa aktiivi aineosa myrkyttömään kantoainee-seen, kuten kasvi- tai mineraaliöljyyn, tai voidepohjaan. Samoin se voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin laimentimiin tai liuottimiin, kuten veteen ,alkano-leihin, glykoleihin tai näiden seoksiin. Useimmissa tapauksissa käytetään sopi-vimmin aktiiviaineen väkevyyksiä noin 0,01-10 paino-/? koko koostumuksesta.
Tämän keksinnön kinoksaliini-1,4-dioksidiyhdisteiden in vivo-aktiviteetti tekee ne käyttökelpoisiksi käsiteltäessä eläinten bakteeri-infektioita, ja ne ovat erityisen arvokkaita eläinten, varsinkin sikojen, nautakarjan ja siipikarjan kasvun edistäjinä. Kun yhdisteitä käytetään eläimille näissä tarkoituksissa, ne voidaan antaa oraalisti tai parenteraalisti, so. intramuskulaaristi, subkutaanisti tai intraperitoneaalisti, annostuksella noin 1 - noin 100 mg/kehonpaino-kg.
Yleensä kuitenkin on havaittu annosten noin 5 - noin 50 mg/kehonpaino-kg riittävän. Yhdisteitä voidaan antaa yksin tai ne voidaan yhdistää erilaisten laimennus-ja kantoaineiden kanssa standardieläinlääkintätavan mukaan.
Kun tämän keksinnön yhdisteet on tarkoitettu parenteraaliin käyttöön, ne voidaan yhdistää sellaisten laimentimien kanssa kuin vesi, isotoninen suolaliuos, isotoninen dekstroosi, Ringer'in liuos, tai vedettömien laimentimien kanssa, kuten kasviöljyjen (puuvillasiemenöljy, seesamöljy, maissiöljy) tai dimetyylisulfoksidin kanssa. Yleensä lisätään myös puskureita, paikallispuudutusaineita ja/tai epäorgaanisia suoloja haluttujen farmaseuttisten ominaisuuksien saamiseksi.
Oraaliin käyttöön tämän keksinnön kinoksaliini-1,U-dioksideja voidaan yhdistää erilaisten laimennusaineiden kanssa, joita ovat vesipitoiset ja vedettömät laimennusaineet ja kiinteät laimennusaineet, ja muodostaa kapseleiksi, tableteiksi, pastilleiksi, trokeiksi, kuivaseoksiksi, suspensioiksi, liuoksiksi ja disper- n 59998 sioiksi.
Erityisen arvokasta käyttöä tämän keksinnön yhdisteillä on eläinten kasvunedistäjinä.
Lisäys alhaisella tasolla yhtä tai useampaa tässä kuvatuista kinoksaliini-1,U-dioksideista terveille eläimille, sekä märehtijöille että muille siten, että nämä eläimet saavat tuotetta pitemmän ajan kuluessa tasolla noin 1 ppm - 100 ppm, tavallisesti noin 5 ppm - noin 50 ppm sekoitettuna rehuunsa, varsinkin suurimman osan niiden aktiivista kasvuaikaa, saa aikaan kasvunopeuden kiihtymisen ja parantaa ruokinnan tehokkuutta (rehukilojen luku, joka tarvitaan yhden painokilon tuottamiseen). Esimerkkejä eläimistä, joita voidaan käsitellä tällä tavoin, ovat siipikarja (kanat, ankat, kalkkunat), nautakarja, lampaat, koirat, kissat, siat, rotat, hiiret, hevoset, vuohet, muulit, kaniinit, minkit jne. Hyödyllinen vaikutus kasvunopeuteen ja ruokinnan tehokkuuteen on yli sen, joka normaalisti saavutetaan ravinto-opillisesti täydellisillä ruokavalioilla, jotka sisältävät kaikki ravinteet, vitamiinit, mineraalit ja tunnetut tekijät, joiden tiedetään vaikuttavan tällaisten eläinten maksimaaliseen terveeseen kasvuun. Eläimet saavat täten markkinointikoon nopeammin ja vähemmällä rehulla. Kinoksaliini-1.^-dioksidit voidaan sekoittaa eläimen rehuun tai antaa ekvivalenttisina määrinä eläimen veden mukana.
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi.
Esimerkki 1 6(7)-syaani-3~metyylikinoksaliini-2-karhoksamidi-l ,U-dioksidi
Sekoitettu 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidin (500 mg, 0,0031 moolia) ja asetoasetamidin (310 mg, 0,0031 moolia) Chick ja Wilsmore, J. Chem. Soc., London, 1978 (1910)) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään 5°C:een, sitten sitä käsitellään U tipalla U0 #:sta vesipitoista metyyliamiinia, jolloin lisätään 1 tippa katalysaattoria tunnissa jokaisena neljänä ensimmäisenä tuntina. Reaktio-seosta sekoitetaan sitten yli yön huoneen lämpötilassa, jolloin siihen muodostuu kiteinen sakka. Sakka suodatetaan, pestään tetrahydrofuraanilla, jolloin saadaan itlO mg (5^ % saanto) 6(7)-syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksi-dia, sulamispiste 232-236°C (hajoaa).
Analyysi
laskettu kaavasta C^HgN^O^ (prosentteja): C 5^»1 H 3,3 N 22,9 löydetty (prosentteja): C 53,8 H 3,^ N 22,U
Esimerkki 2 6(7)-syaani-N,N,3-trimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidi.
Kun l,6l g (0,01 moolia) 5-syaanibentsofuratsiini-l-oksidia saatetaan reaktioon N,N-dimetyyliasetoasetamidin (1,29 g, 0,01 moolia) kanssa esimerkin 1 menetelmää noudattaen, saadaan 1,07 g (*+0 % saanto) 6(7)-syaani-N,N,3-trimetyyli-kinoksaliini-2-karboksamidi-l,h-dioksidia, sulamispiste l86-190°C.
i2 59998
Analyysi laskettu kaavasta C13H12NU°3 (Prosentte0a): c 57,^ H U,5 N 20,6 löydetty (prosentteja): C 56,8 H U,5 N 20,5.
Esimerkki 3 6(7)-syaani-N,3-dimetyylikinoksali ini-2-karboks ami di-1,U-di oksidi Sekoitettu liuos, jossa on 0,8U g (0,01 moolia) diketeeniä 50 ml:ssa ase-tonitriiliä, jäähdytetään 5°C:een, sitten liuokseen lisätään tipoittain 2,3 ml (0,011 moolia) 1,78-n raetyyliamiiniliuosta metanolissa. Lisäyksen aikana lämpötila pidetään 10°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä liuoksen lämpötila säädetään jälleen 5°C:een, sitten lisätään tipoittain 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksi-din (l,6l g, 0,01 moolia) liuosta 20 ml:ssa asetonitriiliä jäähdyttäen samalla riittävästi, jotta reaktioseoksen lämpötila pysyisi 10°C:n alapuolella. Tämän viimeksimainitun lisäyksen päätyttyä reaktioseos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten sitä sekoitetaan yli yön. Saostunut kiinteä sakka suodatetaan, jolloin saadaan 1,3 g raakatuotetta, sulamispiste 203-20U°C (haj.). Uudelleen kiteyttämällä tämä raakatuote metanolista saadaan 0,65 g 6(7)-syaani-N,3~dimetyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,U-dioksidia, jolla on sulamispiste 2l8-220°C.
Analyysi laskettu kaavasta C^H^qN^O^ (prosentteja): C 55,8 H 3,9 N 21,7 löydetty (prosentteja): C 55,2 H ,1 N 21,2
Esimerkki k
Toistetaan esimerkin 3 valmistusmenetelmä käyttäen siinä käytetyn metyyli-amiinin sijasta ekvimolaarista määrää sopivaa amiinia, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 0 i3 5 9 9 9 8
Analyysi
Sp. Laskettu (%) Löydetty {%) R2_(jC)_C H N C H N_ CH2CH3 206-207 57,*+ *+,5 20,6 56,9 *+,6 20,8 *CH2CH20H 185-186 52,5 *+,*+ 18,8 52,7 H, 3 19,2 CH2CH2N- 169-171 57,1 5 ,*+ 22,3 56,7 5,5 22,9 (ch3)2 *Tämä yhdiste on eristetty ja analysoitu hemihydraattina.
Valmistus 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidi U-kloori-3-nitrobentsonitriilin (U8,0 g, 0,263 moolia) (Le Fevre ja Turner, J. Chem. Soc., London, 1113 sekoitettua liuosta 360 ml:ssa dime- tyylisulfoksidia käsitellään annoksittain huoneenlämpötilassa 17,0 g :11a (0,263 moolia) natriumatsidia. Saatua liuosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan 2,*t00 ml:aan vettä. Näin saatu vesiliuos uutetaan 1,000 ml:11a etyyliasetaattia, sitten orgaaninen uutos pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla.
Kuivattu liuos väkevöidään tyhjössä noin puoleen tilavuuteen, sitten sitä kuumennetaan palauttaen 3 tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattiliuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja loput liuottimesta haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan *+1,2 g (97 % saanto) 5-syaanibentsofuratsaani-l-oksidia, sulamispiste 73-76°C. Analyysi laskettu kaavasta C^,H3N302 (prosentteja): C 52,2 H 1,9 N 26,1 löydetty (prosentteja): C 52,1 H 2,3 N 25,8.
Claims (3)
- 4, CH3 0 mukaisten 6- tai 7-syaani-3-metyylikinoksaliini-2-karboksamidi-l,l+-dioksidi- johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 1.2. syaanisubstituentti on 6- tai 7-asemassa, R ja R merkitsevät vetyä, 1-U hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksipropyyli-, CH^CH^NR^R^- tai CH^CH^CHgNR^R1* ryhmää, jossa R^ ja R^ ovat 1-3 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että kaavan NC N YY \ 4r 0 mukainen yhdiste saatetaan reaktioon (i) kaavan
- 0. R rt it / CH_C - CH0C - N III
- 3. N.2 mukaisen yhdisteen tai sen enamiinin kanssa, jossa kaavassa R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai (ii) diketeenin ja kaavan /R1 CH0N IV 3\r^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R] ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saaduista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43117074A | 1974-01-07 | 1974-01-07 | |
US43117074 | 1974-01-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750017A FI750017A (fi) | 1975-07-08 |
FI59998B FI59998B (fi) | 1981-07-31 |
FI59998C true FI59998C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=23710775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750017A FI59998C (fi) | 1974-01-07 | 1975-01-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6011034B2 (fi) |
AR (1) | AR203585A1 (fi) |
AT (1) | AT347467B (fi) |
BE (1) | BE824065A (fi) |
BG (1) | BG25990A3 (fi) |
CA (1) | CA1033739A (fi) |
CH (1) | CH602670A5 (fi) |
CS (1) | CS191253B2 (fi) |
DD (1) | DD116825A1 (fi) |
DE (1) | DE2500447A1 (fi) |
DK (1) | DK140838C (fi) |
ES (1) | ES433593A1 (fi) |
FI (1) | FI59998C (fi) |
FR (1) | FR2256758B1 (fi) |
GB (2) | GB1453678A (fi) |
HU (1) | HU170490B (fi) |
IE (1) | IE40469B1 (fi) |
IT (1) | IT1047758B (fi) |
LU (1) | LU71601A1 (fi) |
NL (1) | NL7500097A (fi) |
RO (1) | RO76604A (fi) |
SU (1) | SU633478A3 (fi) |
YU (1) | YU36512B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6249221A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Tsuchiya:Kk | 反射体を用いた光フアイバ液面計測センサ |
JP5352255B2 (ja) * | 2009-01-28 | 2013-11-27 | 日本エンバイロケミカルズ株式会社 | キノキサリン系化合物またはその塩、および工業用殺菌組成物 |
-
1974
- 1974-08-22 GB GB2446976A patent/GB1453678A/en not_active Expired
- 1974-08-22 GB GB3703274A patent/GB1453677A/en not_active Expired
- 1974-12-12 IE IE2560/74A patent/IE40469B1/xx unknown
- 1974-12-24 FR FR7442753A patent/FR2256758B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-01-03 BE BE1006365A patent/BE824065A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-04 ES ES433593A patent/ES433593A1/es not_active Expired
- 1975-01-06 SU SU752097436A patent/SU633478A3/ru active
- 1975-01-06 YU YU00007/75A patent/YU36512B/xx unknown
- 1975-01-06 FI FI750017A patent/FI59998C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-06 DK DK1775A patent/DK140838C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-01-06 DE DE19752500447 patent/DE2500447A1/de not_active Ceased
- 1975-01-06 NL NL7500097A patent/NL7500097A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-06 CA CA217,360A patent/CA1033739A/en not_active Expired
- 1975-01-06 HU HUPI442A patent/HU170490B/hu unknown
- 1975-01-07 AT AT7475A patent/AT347467B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 LU LU71601A patent/LU71601A1/xx unknown
- 1975-01-07 BG BG7528670A patent/BG25990A3/xx unknown
- 1975-01-07 JP JP50004618A patent/JPS6011034B2/ja not_active Expired
- 1975-01-07 AR AR257213D patent/AR203585A1/es active
- 1975-01-07 IT IT47535/75A patent/IT1047758B/it active
- 1975-01-07 DD DD183530A patent/DD116825A1/xx unknown
- 1975-01-07 RO RO7581062A patent/RO76604A/ro unknown
- 1975-01-07 CH CH10475A patent/CH602670A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 CS CS75116A patent/CS191253B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1033739A (en) | 1978-06-27 |
AR203585A1 (es) | 1975-09-22 |
IE40469B1 (en) | 1979-06-06 |
IE40469L (en) | 1975-07-07 |
JPS50105678A (fi) | 1975-08-20 |
CS191253B2 (en) | 1979-06-29 |
AU7691074A (en) | 1976-07-01 |
FI59998B (fi) | 1981-07-31 |
FI750017A (fi) | 1975-07-08 |
LU71601A1 (fi) | 1975-12-09 |
ES433593A1 (es) | 1977-02-16 |
DK140838C (da) | 1980-04-21 |
NL7500097A (nl) | 1975-07-09 |
BE824065A (fr) | 1975-07-03 |
YU775A (en) | 1982-02-25 |
BG25990A3 (fi) | 1979-01-12 |
YU36512B (en) | 1984-02-29 |
ATA7475A (de) | 1978-05-15 |
DE2500447A1 (de) | 1975-07-17 |
IT1047758B (it) | 1980-10-20 |
FR2256758A1 (fi) | 1975-08-01 |
DK140838B (da) | 1979-11-26 |
SU633478A3 (ru) | 1978-11-15 |
DK1775A (fi) | 1975-08-25 |
DD116825A1 (fi) | 1975-12-12 |
GB1453678A (en) | 1976-10-27 |
AT347467B (de) | 1978-12-27 |
JPS6011034B2 (ja) | 1985-03-22 |
HU170490B (fi) | 1977-06-28 |
RO76604A (ro) | 1981-04-30 |
FR2256758B1 (fi) | 1979-05-04 |
GB1453677A (en) | 1976-10-27 |
CH602670A5 (fi) | 1978-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3644363A (en) | 1 4-dioxidoquinoxalinyl nitrones | |
US6278013B1 (en) | Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and their derivatives | |
PL148759B1 (en) | Method of obtaining 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dohydro4-oxo-1,8-naphtthyridino-3-carboxylic acids | |
DK165120B (da) | Basiske monokarboxyamidderivater af actagardin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
FI59998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- eller 7-cyan-3-metylkinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidderivat | |
JPS6136516B2 (fi) | ||
Georgiadis | Products from furans. 1. Synthesis and anticoccidial and antimicrobial activity of 5-amino-5, 6-dihydro-6-methoxy-2-methyl-2-(4'-biphenylyl)-2H-pyran-3 (4H)-ones and related compounds | |
US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
CA1250576A (en) | Quinazolin-4-one-3-acetonyl hydrazone and their use against coccidiosis | |
US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
US20110003829A1 (en) | Enrofloxacin hexahydrate | |
US3944672A (en) | Method for treating microbial infections | |
EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
DE2105112A1 (de) | Chinoxahn di Noxide und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Gemisch | |
DE2542899C3 (de) | Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide | |
CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
US3919224A (en) | Antibacterial acylaminoquinoxalinecarboxamide 1,4-dioxides | |
US3715364A (en) | Nitroimidazole carboxamides | |
US3720711A (en) | Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide | |
US3562285A (en) | Ethyl 3-(n-substituted-amino)-4h-pyrrolo (3,4-c)isothiazole-5(6h)-carboxylates | |
AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
US3767657A (en) | Process for the preparation of quinoxaline di n oxides | |
US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
DK143336B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamud-1,4-dioxider |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |