DE1670018A1 - 1-substituierte 5-Nitro-2-imidazolyl-verbindungen und ihre Herstellung - Google Patents

Description

DR. I. M. MAAS DR. W. O. PFEIFFER FATENTANWXLTE MÖNCHEN 23 UNGEKRSTR. XS-TEL 39Q236

American Cyanamid Company, Wayne, New Jereey, V. 8t. A.

1-substituierte 5-Hitro-2-imidaE0lylverbindungen und ihre

Herateilung

«ηκ β sees at atsui ac

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die bei verhältnismäßig niederen Konzentrationen gegen ein breite· Spektrum von ·. Mikroorganismen hochwirksam sind und außerdem eine verhältnismäßig breite Sichern·iteepanne bietet. Die neuen «übeti- , tuierten Imidasolylverblndungen gemäß der Erfindung, eind ( 5 bla 10 aal aktiver ala die bekannten Imideζφ Verbindungen, wodurch eich eine gute Wirksamkeit bei verhältnismäßig niederen Konsentrationen sowie sine befriedigende Sicherheiten spanne ergibtr

Mun hat bereits ImidazolyVerbindungen, in denen die hetero· cycliechen Ringe durch eine Methylenaminobrticke verbunden

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Bind, hergestellt, und festgestellt, daS el« tin« gewisse Antibakteriell- und AntiprotoBoea-Aktivität aufweisen. Solche Verbindungen waren jedoch fllr aiob aus solchen Eigenschaften ergebenden Anwendungen nicht vollkommen befriedigend. ϊ>1· Konzentrationen bei denen solche Verbindungen aktiv sind, Bind Io allgemeinen weit höher ale der erwünschte Wert. Deahalb bieten diese Verbindungen keine befriedigende Sieherheitssponne. Beispiele für solche Verbindungen, die bereite hergestellt wurden und bei denen eine solche Aktivität festgestellt wurde, sind 3-Γθ -Methyl-5-nitrodiflBolylnethylen)-amino] ~2-oxazolidinon und 1-£(1-Hethyli!5-nitro-2-imidaBolylaethylen)-amino J-2-imidaeolidinone

Die Erfindung betrifft neu» 1-subatituierte 5-Hitro-2-i«idaEolyl~ rerbindungen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

BAD ORDINAL

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v/orin R einen Hiedernlkyl-, Hydroxyniederalkyl oder Hiederolkanoyloxyniederalkyl-Reet, X Sauerstoff oder Schwefel und R₁ und E₂ Wasserstoffatome, Niederalkylreete, Hydroxyniederalkylreete, Formylgruppen, Hiederalkanoylreste $ Monohalogenniederalkanoylreate, Polyhalogenniederelkanoylreste,

Aminoniederolkylreate, Hiederalkylaminoniederalkylrcete oder

^ R₁
die Gruppe -N. eueammtn die Gruppe -N«CHN(niederal-

> ^R2 I

kyl)₂ oder einen Piperaein -, HiedtrelkylpiperaBin-, Bentylpiperazin-, Ph«nylpiperaEin-, Tolylpipercsin-« Hiederalkoxyphenylpiperaein-, HologenphenylplperaEin-, litrophenylpiperasin-r Pyridylpipereiin-, ChJ ^lyjpiperagin-, ThlaBOlylpipera«in-p Hiederalkoxyoarbonylpiptra»in~ oder Ri«äeralkyX-thiothionooorbonylpiperaiin-Reit bedeuten. Die Beeeichnung "Niederalkyl", wie sie hierin rerwendet wird, umfeßt gerade oder rereweigte Ketten mit 1 bie 4 Kohlenitoffetonen. Die Erfindung besieht eich ferner auf ein Verfahren zur Bekämpfung des YachetuBB τοη Mikroorganietaen in einen tierischen " Wirt, das darin besteht, daß man dem Lebewesen therapeutisch . wirksame Mengen der oben definierten Verbindungen in Form eines Mittels, dos die Verbindung und gegebenenfalls einen geeigneten Träger enthält, verabreicht,

Die Erfindung besieht aich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung τοη 1-substituierten 5-Hitro-2-ißidaEoiylrerbin-

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- 4 düngen der ..folgenden allgemeinen Formel

worin R einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl oder Hiederalkanaylniederalkyl-Reet, X Sauerstoff oder 3chwefel und R₁ und R₂ Vfaeseretoff atome, iiederalkylreete, Hydroxyniederalkylreat, Formylgruppen, Ifiederalkanoylformylreate, Kono-

halogenniederalkanoylreit·, Folyhalogenniederalkanoylreetei der

Aminonie^alkylreatt, Riederalkylaminonlederalkylreate ader

^- ^R1
-Nt^ suiaaaurn .ifiv Orupp· -If-CHH(niederalkyl)₂ oder einen Piperasin-, Bitderalkylpiperazin-, Bensylpiperazin-» Phenylpiperaein-, Tolylpiperaein-, Niederalkoxyphenylpiperazin-, Halogenphenylpiperaein-q; Hitrophenylpiperazin-, Pyridilpiperaein-, Chinolylpiperasin, Thlaeolylpiperaein-, Niederalkoxycarbonylpiperazln- oder Nitderalkylthiothionocarbonylpiperazin-Reet bedeuten, daß dadurch gekennzeichnet 1st, daß man einen RingschluB einer Verbindung der Pormel

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Jl M -CH=JJ-NH-C-H

°2^H I "* ...II

worin U₉ R_1PR₂ und X wie oben definiert Bind, nit einem Oxydationsmittel durchführt»

Die aktiven Verbindungen nach dieser'Erfindung können auoh durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

,.„III

worin K und X wie oben definiert sind und Z ein Haloginatom bedeutet» nit einer Verbindung der Formel

^- R₂

worin R₁ und R₂ wie oben definiert eind, und Gewinnung de« erhaltenen Produkte hergestellt werden·

In vielen Fällen werden die neuen eubatituierten Imidaeolylverbindungen gemäß der Erfindung durch Oxydative Cyclisierung vereohiedener fhioBeoj^pö-rbacone und Semicarbazone von

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1-substituierten-

'5-Hitro~2-imid3zolcfirboxaldehyden hergestellt. Zu geeigneten Oxydationsmitteln für eine aolche Cyclisierung der Thiosemicarbazone zu Arainothiadiozolen gehören eine Vielzahl von Ferrisalaen, a.D. Fei-riamnoniuneulfat, Perrichlorid, Perrinitrat, Ferriaoetat, Notriuruferricyanid, Natriumferrioxalat, Kaliumferrisulfat und dergleichen. Die Cyclisierung der Semicarbazone gu Aminooxa-■^ diazolen wird Iq allgemeinen mit Mitteln wie Ratriumhypobromlt, llatriumhypoiodit und Bron mit Natriumacetat durchgeführt· Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei erhöhter Temperatur «wischen 50 und 15O⁰C in Abhängigkeit ron dtr jeweils hergestellten Verbindung vorgenommen.

Eine Reih· der 2-(2-subatitui«rten-Aeino-5-thiadiasolyl)-1-8ubBtituierten-5-*nitroimldaiol· kann duroh U«seteung von 2-r2-Halogen-5-thiadiaeolyl)-1-aubBtituierten-5-nitroimida- «olen mit den entsprechenden primären odtr sekundären Aminen

ι '·■■■-■-.■■■

^ψ in einem organischen Lüaungeeittel, entweder in Gegenwart von überschüssigem Aein oder durch Anwendung anderer SUureakzeptoren„ beispielsweit· wässriger letriuablcarbonatlöounß, ^ewöhnlioh «wiachert 25 und 125⁰C hergestellt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der oben' angegebenen allge-■einen Formel, in der H eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt, iet ea häufig BweckatiSig, sunächst den entsprechenden Eeter, beispielsweise eine Verbindung der Formel

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worin H einen Hiederalkanoyloxyniederalkylreot darstellt und X und Ti₂ wie oben definiert Bind, herzuetellrn und dann den so erhaltenen Jfrater mit einer starken Hinera!säure zu !■•«handeln und anschließend den pH-Wert auf Über etv/a pH 7 einzustellen, wodurch dos gewünschte Produkt erhalten wird* In vielen Fällen wurde gefunden, daß die Bedingungen, die cur

Cyclisierung von 1~(2-Nieäeraikanoyloxyniederallcyl)- 5-nitro-

genügend eauer sind

2 iiiiidasiol-corboxaldehyd-thioBeiaicartoaeonen angewandt werden^ so daß direkt die 2-(2-Amino-5-thiadia«olyl)-1-(hydroxyniederalkyl)'5--nltrolBiidas:ole erhalten werden.

Uenn die 2-(2 -Portnamido-5-thiadieBolyl)-l-substituierten-5-nltroimidazole oder die 2-(2~Aoyläraino-oder 2~<falogenacylpmino-5-thiadiaaolyl)-1-eubatituierten-5-nitroiniidasolc herge«

die

stellt werden sollen, ist ee sweckmiiBig Kunächc:V'2-(2-Amino-5-thiadios!olyl)-1-aubstituierten-5-nitrolmidaBole herguotellen und dann das Produkt alt Ameisensäure im Fall der Herstellung der

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2-(2~PorBamido-5-thiadiasiölyl)--1-Bub8tituierte-5-nitroimida-υοΐβ oder nit einem Anhydrid der Formel (Niederalkahoyl^

oder (Halogenniederalkanoyl^ oder mit dem entsprechenden Säurechlorid im Fall der Herstellung tos 2-(2-Aoylanino- oder 2-Hölogenaoylamino~5*- thiedia*olyl)-1-substituierten-P 5-oitroinidoi!ole, £u behandeln. Xhnlloht Umsetzungen liefern die entsprechenden öxadiazolylTer'indungen. Die β β Umsetzungen Werden gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, besondere bei Temperaturen zwischen 50 und 15O°C durchgeführt.

Die 2-(2-Atainu-5-thiadlaeolyl)-1-nltdtralkanoyloxyniederolkyl-5-nitroimidazole und die entsprechendsn Oxadiaeolylrerbindungen können durch Veresterung der 2-(2-Aalno~5~thiadiazolyl- oder 5-oxadiaeolyl)-l-hydroxyniederalkyl-5-nitroimidazole durbh 2r~ . wärmen mit einer aliphatischen Stture in Gegenwart einer Hineralaäure als Katalysator hergestellt werden. Talle anstelle einer aliphatischen Säurt «in aliphatisches Säure-' anhydrld enge-andt wird« werden als Produkte 2-(2-Niederalkenoylanino-5-thladia»olylodtr 5-oxadiaBolyl)-1-niederalkanoylniederalkyl-5-nltroiBidaeole srhslten. Zn diesem letzteren Fall ist gewöhnlich kein Katalysator erforderlich·. In beiden Pollen werden häufig Heaktionsteaptraturen τοπ

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50 - 15O⁰C angewandt.

Zur Herstellung γοη N.BMDlniederaikyl-H'-fs-Ci-substituierten-5-nitro-2~imida«olylJthi8diaeol-2-yl]for*amldlne werden Produkte .der Umseteung von Ν,Ν-Siniederelkylformaaiden mit Phosgen, Phoaphoroxyohlorid oder Thionylchlorid «it 2-(2-Amino-5-thiadiazotyl)-1-substituierten-S-nitroimidaBolen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einen überschuB dee N,ίί-DiniedtrelkyIfortweide gewöhnlich bei der Umgebungstemperatur umgesetzt.

Die neuen Verbindungen nach dieser Erfindung sind hoehwirksam EUr Bekämpfung Yon Infektionen duroh pathogene Hlkroorga-ηlernen in Warmblütern. Biest Verbindungen können Tler·η im Semlssch mit ihrem Futter odti* Srlekwaeser vtrabrelcht werden. Ferner können die Verbindungen iß Form τοη Tabletten, Pillen» Kapseln oder dergleichen ode? parenteral durch Xnjlektlon entwedar intramuskulftr oder subkutan ¥*rdbr*iiiht werden. Die Im Futter oder Wsseer angewandte Konzentration kann im Bereich Yon 500-1000 TeiUe/^Lllloa, Yorsugsweiit 15 bis 500 Teilen/Million liefen. Die besonders bsTorsugte Kos««ntratloii betragt etwa Teile/Million. Si· oben Affinierten Verbindungen !«igten haoh~ gewiesene Wirksamkeit gegen SalmonellaηInfektionen, wenn UIe Verbindung in einer Konzentration von nur 0,025 # im Futter von Klicken und Mäuoen rerabreicht vurde, F*?»«* wurde mit den Verbindungen eine deutliche Bekämpfung von TYlchomonae yaginalie

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- ίο -

und Amoebieais bei Warmblütern, ι·0. Mäusen und Ratten ersielt, wenn Bie in einer eineeinen oralen Doeie oder in Futter in einer Menge von etwa 6-18 tag/leg Körpergewicht verabreicht wurden. Ferner fuhren einig· der Yarblndungen zu einer 100 £-ißen Bekämpfung von Bsoheriohla ooli Infektionen bei Klicken, wenn ale in einer elnaelnen dreien Doe ie von etwa 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden. Die erfindungagetaäßen Verbindungen geigen gute Antiooaeenaktivitüt und sind besondere wirksu« gegen JSimeria tenella wie noch erläutert wird,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne »ie an beschränken, feile beziehen «ich ouf da» Gewicht» wenn nichts nnderea angegeben 1st.

> ■-..-.■■■-

Heretellung ton 2-(2»ABino-5-^tftiadiaKolyl)-1-methyl-5-nltro-

itnldaiol

Eine Hiaühung aus 4.71 g (0_#Ö3 Hol) i-Kethyl-a-hydroxymethyl-S-nitroimidasol und 13*3 g (0*03 Hol)Bleitetraacetat In 200 ml BeoBol wird unter Rühren Mit einen» IfegevtrUhrer während ttwa 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, enachileßend abgekühlt und filtriert. ¹DuB Filtrat wird mit 50 al geeättigter Natriuracarbonut»

lösung gewaschen. Bann trennt aan die organische Phaae ab und extrahiert die wässrige Phaae swelmal mit je 30 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden rereinigt und Über Magnesium-?

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sulfat getrocknet. Hoch Abfiltrieren und Eindampfen der organischen Thane eur Trockne, werden 4,2 g blaßgelber i-iiethyl-S-ßitro^-imidaiolecarboialdehyd erhalten, die In 25 ml heißen J'ithonol gelöst und dann eu 2,5 g Thioeemicarbazid in 20 ml siedenden Äthanol, dee 2 tropfen konzentrierter SaIbatture enthält, gegeben werden, llan erhitzt die Miechung einige. Minuten unter Rühren sub Sieden, kühlt ab und trennt hellgelbe Kristalle des Thioaealcarbatona dea Aldehyds ab. Sea Verfahren liefert 5*3 g Produkt alt einem Schmelzpunkt Ton 227⁰C (Zera.), wea einer Geasatausbeute Ton 77,4 1* edtaprioht.

25 ml heißes Wasser* die 5*7 g Ferriammohiumeulfetdodecahydrat enthält, wird ait 2,68 g dieses fhioeeaicarbaeons reraetit und die Mischung wird in einea siedendes Wasserbad magnetisch gerührt. Nach T ßtunde wird die Miachung Bit weiteren 75 öl hei£«B Waeaer, daa 17*1 g Ferriaaaoniumeulfetdodeoehydret enthält, r«rsetet. Dann wird die ;iiochung etwa 3 Stunden in •inta siedenden Wasserbad erhittt und noch heiS filtriert, wodurch orangebreune Kristalle erhalten werden, die gründlich alt hei6eB'Waaaer gewaschen werden; Maa erhHlt 2,7 g Produkt Bit einer. Schmelzpunkt τοη 259 bis 260⁰C (Sera.)· Bieee« Produkt löst aan in etwa 20 ml heißes Dimethylformamid, filtriert und gieSt du· warme Piltrat auf Eis. Das abgeschiedene Produkt wird a nüchet mit Waseer und dann Bit kaltea Aceton gründlich gewaschen, wodurch ein gelbes Produkt erhalten wird«

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da· aehrer* Stunden bei- 10O⁰O la Vakuua getrocknet %rird. Da« gereinigt· Produkt wiegt 1,95 g und hat einen flchaelspunkt Ton 268 bis 270⁰C (2era.)· Di· aufgrund der Analyse de* Produkt* erhaltenen Werte fllr Kohlenstoff, Vesaerstoff, Sticketoff und Schwefel stimmen gut alt den theoretischen V/erten über*

Beiepjel 2

Herstellung τοη 1-Methyl-5~nitro-2-iBidaioloarbo»aldahyd-4^t ₁4*-dinethyl-3^t-thioaeaioaYbaaon

Kine Mischung aus 14*1 g (0₉1 Mol) 1_t2-Dieetbyl-5-nitroimidasol , 12 g (0,1 Hol) Selendioxyd und.100 al Diäthylenglycoldiaethyläther wird unter aagnetiechen EUhren etwa 4 !Stunden auf RUckfluDteaperatur erwärmt. Bann kUhlt aan die Mischung ab und filtriert durch eine Sciicht ..■-, au· biatoaeenerde in eine waree Waung Ton 11,5 g (0,1 Hol) 4!,4^t-DiBfthyl-3^trthio-Seaicarbazfl in 50 al Vaeeer und 10 al Elaesaig. Is bildet sich sofort ein Niederschlag. lach /bkUhleri und filtrieren der Mischung werden 7,5 g gelber Kristalle alt einea Sohaelepunkt τοη 205 bis 210⁰C erhalten. Die Kristalle werden sweia&I aus Xthylenglycolaonoaethyltitber und einael aus Äthanol ni 1,3 g orangefarbener Bedein mit einea Schaelspunkt Ton 208 - 210⁰C (Zera.) uakrlstalliaiert.

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Herstellung von 2-(2-Metbylamino-ft-thiadiasolvl)-1--attbyl-

5-nltroiaida«ol .

Eine Suapeneion Ton 20 g Ferriaamoniuasulfatdodeoahydrat in 100 ml V/esser wird auf eine« Dampfbad erwärmt, biß eich der Feststoff vollständig gelöst hat. Dieae Lösung wird mit 9,6 g ™ (0,039 Hol) 1-Methyi-5-nitro-2-iaidaioloarbo*aldehyd-4^f-aethyl-3*-thiü»eaioarbaaon versetet und weitere 90 Minuten auf dem Drmpfbad gerührt. Zu der !!isohang gibt nn eine warse Lösung von 59 β (0,122 Hol) ierriamooniumeulfatdodecshydrat in 300 ml Wasser. Die HIachung wird auf den Dorapftind weitere 2 Stunden gertlhrt und dann filtriert. Der Nledtrechieg wird alt Uua'jtv und Aceton gewaechtn, wodurch 9,6 g einte gelben Pestatoffs alt einsm Schaelepunkt von 230 - 236⁰C erhalten werden. Hoch Umkristallisieren aus 700 ml heißem Äthylucetat ( werden 3>3 g hellgelber Nadeln alt einen Sohatlspunkt von 238⁰C

gewonnen. ■:....- . . .

Beispiel 4 ,

Herstellung von 2-(2-DiBethylaalno-5-thiadlasoly.l)-1-methyl-

5-nltroimidagol

Bine warme Suspension von 9»2 g 1-Xiethyl»$-nltro~2/-lmldasol~ oarboxaldehyd-4*,4^f-diDttethyl-3^f-thioeeaicarbaeon in 100 al

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Wauaer wird bu einer warmen Lösung τοη 69,4 g Ferriamaoniumsulfatdodeoahydrat in 400 ml V saer gegeben. Die Hiβchung wird auf einem Dampfbad etwa 4 Stunden magnetisch gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag, wird .mit Wasser uqd Ace.ton gewaschen, wodurch 8,6 g einea braunen Feststoff mit einem Schaelspunkt τοη 238 bis 240⁰C (Zers.) erhalten werden. Zweimaliges Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformaaid liefert 3,6 g gelber Kristalle nit ^ einem Schmelzpunkt τοη 252⁰C.

Beispiel 5
Herotellung τοη 2"f2-»Xthylaaino»5-thiaaiaBOlyl)-1"«tthyl-5-nitro-

imidazo! und 2-(2-Dlmethjlamtno-S-thl3dlBgolyi)-l-ätbjrl-5-nltro-

laldasol

Die Äthylaminov rbindung wird nach der Arbeitsweise Ton Bei· spiel 1 mit der Ausnahm· hergestellt, deS Äthylthloatalc^rbesld anstelle von ThioaemicarbaEid verwendet wird.

Die DimethylaainoTefbindung wird nach der Arbeitsweiae τοη Beispiel 2 mit der Auanahme hergestellt, daB 1-£thyl-2-methyl-5-nitroimidaiol anstelle Ton 1_#2-DiBtthyl-5-nitroimidazol elngeaetsst wird. Das Verfahren liefert 1~Xthyl-5-nitro~2-imldaaolcarboxaldehyd-4'p4'-dimethyl-3^f-thioaemicarba8on, daa wie in Beispiel 4 zu 2-(2~Dimethylamino-5-thiadiazolyl)~1-äthyl-5~nitro-

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~ 15 -

cyclieiert wird

B»ioplel· 6

Heratß"1.12.J:i«χοη_ 2'(2"Pormamido-5-thladlagolyl) -i-methvl-S-

nltroimldazol

IMs vorstehende Verbindung wird hergestellt, .indem man 8 g '

2·-(2- Λ-.iiii'. 5 ■■■•.hi=idia5iülyl)-i-inethyl-5". nitroimidnaol In 30 nl ^J:i .'■ ir^r Aneioeneüure 10 Stunden lang untejr Rückfluß erwcirat, iibkiililt, die Mischung sau gesättigter MntriumbicarbotiatiUiHUi₁', hinzugibt und den Feotatoii gewinnt« Die Verbindung nohatist bei 225 - 227°C_Ö

Beispiel 7

Herctellunr: von 2-(2-AqetQmidq~5~thiadiegolyl)r1-methyl-5-

nitrojtnidogol

Die vorstehende Verbindung wird hergestellt, indem man eine Mischung τοπ 14 g 2-(2-Amino-5-thiadiazolyl)-1-tnethyl-5-nitroimidnzol in 280 ml Acetanhydrid 30 Hinuten unter RUckfluQ erwärmt und KUr Trockne eindaopft und den festen Rückstand gründlich mit Äther wäscht, wodruch 16,4 g eines ge.ben Feststoffe mit einem Schmelppunkt von 235°C (Zere.) erhalten werden.

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- 16 Beispiel a

Herstellung von 1-(2-/.cetoxyäthyl)"5-nltro-2-i«idazol-»carbo3t~

aldehvd

6_#27 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroiinidazol werden mit 13«3 g Biaitetraacetat und 200 ml Benzol 18 Stunden unter RUckfluQ erwärmt, worauf..abgekühlt und filtriert wird, !■lan wäscht das Pil trat mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlöeung und trennt die organische Phase davon ab. Die verbleibende wässrige Phase wird eweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet Über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt die organischen Lösungsmittel im Vakjum, wodurch der oben angegebene Aldehyd erhalten wird.
* Beispiel 9

HeretelluH* von 2-(AMino-5-thlQdlaEolYl)-1-(2-h_rvdroxyäthyl)-

5~nitrolMida«ol

¹4»25 g de_B nech Beispiel 8 hergestellten Aldehyds werden ■it 5*72 g ThioscBicarb8Bid in 15o ml 95 ^-igern Äthanol, das einen Tropfen konzentrierter Solesäure tnthält, versetet, und die Mischung wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Man filtriert die heiBe Lösung eur Entfernung unlöslicher Stoffe, kühlt und sammelt die gelbbraunen Kristalle. Die Ausbeute an 1-(2-Aceto3tyäthyl)-5-nitro-2-imidaeolcarboxaldehyd-thio8emicarba son beträgt η -ch Trocknen in einem Vakuumofen bei 60⁰C während 2 1/2 Stunden 18,8 g. Durch Umkristallisieren des Pro-

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dukts erhält man einen gelben Feststoff vom Schmelzpunkt 181 - 183,5⁰C₅,

Man gibt 12g dee Thioaemicarbons zu 77 g Ferriaramoniumsulfatdodecahydrat in 500 ml Wasser von 60⁰C und erwärmt die Mischung

4 Stunden auf 90 bis 100⁰C* Nach Abkühlen der Mischung wird der Feststoff abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nur 0,92 g Λ Produkt (Schmelzpunkt 249 bis 251° - sind in einem großen Volumen Aceton löslich» Das Übrige Produkt löst man in 150 ml Dimethylformamid« filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wodurch man einen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird mit etwa 20 ml Aceton versetzt, aufgeschlämmt, gekühlt und abgetrennt, wodurch gelbe Kristalle erhalten werden. Nach Trocknen in einem luftstrom Über Nacht werden 5,5 g 2~(2-Amino-5-thiadiözolyl)-1-(2-hydroxyäthyl)-5Httitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 253»5 bis 255⁰C erhalten. Im Infrarotspektrum ist keine Carbonylabeorption vorhanden« Es ist also nicht erforderlich, eine besondere Hydrolysestufe zur Entfernung der Acetylgruppe durchzuführen«

Beispiel 10 Herstellung von 2-Dichloracetamido-5-(1-meth.vl~5-nitro-2-imida-

golylM .3.4-thiadiagol

5 g 2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-iiaidaeolyl)-1,3,4-thiadiazol werden zu 25 ml Dichloracetanhydrid gegeben, und die Mischung wird einige Hinuten au gelindem Sieden erwärmt.

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Nach 4 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man 200 ml Diäthyläther zu und bewahrt das Gemisch Über Nacht bei -10⁰C auf. Naoh Abtrennen, Trocknen und Umkristallisieren des Feststoffs aus einer Mischung von 300 ml Äthanol und 50 ml 2-Methoxyäthanol werden 4,5 g reinee Produkt mit einem Schmelzpunkt von 246 - 247°C erhalten.

Beispiel 11 Herstellung von 2-(2-Anino-5~oxadiagolyl)-1-meth.yl-5-nitro~

imidazo!

Man schlämmt 9,3 g (0,06 Mol) 1-Metnyl-5-nitro-2-imidazol~ carboxaldehyd In 180 ml heißen Yasser auf und gibt anteilsweise 6,7 g (0,06 Hol) Semicarbazidhydrochlorid zu. Nach 15 Minuten langem Erwärmen wird die Mischung in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Bann wird der Feststoff abgetrennt und mit Wasser und Methanol gewaschen, wodurch ein gelbea Produkt mit einem Schmelzpunkt von 272 - 273⁰C (Zere.) erhalten wird. Nach 2 Stunden langem Trocknen unter vermindertem Druck werden 11,9* S 1-Methyl-5~nitro-2-imidasolcarboxaldehyd gewonnen« 6,35 g (0,03 Mol) dieses Semicarbazone werden zu 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Eisessig gegeben und unter ständigem Rühren mit 1,25 ml Brom versetzt. Die Mischung wird allmählich erwärmt bis eine nahezu klare rote Lösung

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von !5O⁰C erhalten wird, die alt d«r Zeit Eunehmend trabe
wird. Nach 3 Stunden langen Erwärmen auf 75 * 3°C wird die Mischung abgekühlt und auf Eia gegossen. Der gelbe Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und unter rermindertem Druck 3 Stunden bei 70⁰O getrocknet _f wodurch 5 g rohee 2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-» ir.iidnr,olyl)oxadiotol alt einem Schmelzpunkt von 284 - 287°C (Zero.) erhalten werden. Durch Auflösen diesea Produkte in siedendem Dimethylformamid, Zugabe von Äthanol und Abkühlen der Mischung werden gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von - 293⁰C (Zereu) gewonnen.

Methode B

In 25 ml Methanol werden 0,93 g (5 Mol) t-Methyl-5-nitro-2-itnidazolcarbonaUurehydraeid . und 0,53 g ( 5 Mol) Broaoyan
2 Stunden unter RUckfluB erwärmt, abgekühlt und auf Sis gegoeeen, ^ wodurch man einen blaßgelben Peetetoff erhält. Mach Abtrennen diesea Feststoffe« Waschen mit Wasser und 2 Stunden lange« Trocknen unter rermindertem Druck bei 100⁰C erhält man 0,65 g 2-Aaino-5-(1-methyl-5-nitro-2-iBidamolyl)-03l&diaeol nit einem Schmelzpunkt Ton 286 - 288⁰O (Zere.)·

- 20 ~
Beispiel 7

Herstellung von i-Mathyl-S-nitro-^-lmidagolcarboxaldehyd·-

4-methylsemicarbagon

Eine Lösung von 8,5 β (O_tO55 Hol) 1 -Methy 1-5-nitro-2-imidagol carboxaldehyd in 50 ml Äthanol wird mit eimer Lösung von 5,0 g * (0,056 Hol) 4~Methyleemicarbasid in 25 na Äthanol und 10 ml Waβ8er veraetzt, daa 2 bis 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält. Die erhaltene Löeung erwärmt man auf 60 bis bis die Abscheidung einte gelben Feststoffa beginnt, und hält sie dann eine Stunde bei O⁰C. Man erhält 12,2 g (98 50 1-Kethyl-5Hiltro-2«iirtdasoloarboxaldehyd-4-methyleemioarbaEOn ait einen Schaelspunkt von 221 - 223°C·

Beispiel 13 Herstellung von 2-(2-Msthylaalno-5-oxadlagolyl)-1-methyl-

jS-nltroimidagol

Man löst 7 g (0,031 Hol) 1-Hethyl~5-nltro-2-imldasoloarboxaldehyd-4-methylaemlcarbaeon in 85 al Eisessig , gibt 16g wasäerfreies Hatriuaacetat zu und versetzt dann mit einer Lesung von 2,5 Bl Brom in 20 ml Eisessig. Aus der'erhaltenen Mischung entsteht eine klare Löeung, wenn man 2 bis 4 stunden auf 70 - 80⁰C erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Brück und versetst den Rückstand mit gestoßenem

00S8SW2158

Eis, bia eine gelbe Suepenaion erhalten wird. Das Produkt v/ird abgetrennt und mit kalten Wasser, Methanol und schließlich mit Äther gewaschen; Durch Umkristallisieren aus Äthanol, das Ν,Ν-Dimethylfonnaraid enthält, erhält man 2,7 g (39 jO eines gelben Produkts mit einen Sohmelsspunkt von 239 - 241⁰C. Bei einem anderen AnsatE wird ohne Umkristallisieren ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 - 239°C in 63 £ Ausbeute erhalten. %

Beispiel 14 Herstellung τοη i-Methyl-S-nitro-a-lmidagolcarboxaldehvd-

4 * 4-dimethylaemioarbagon

Eine Lösung von 780 mg ( 5mMol) i-Methyl-S-nitro^-imidasolcarboxaldehyd in 10 al 95 fC-igen Xthanol wird mit 520 mg (5«Mol) 4,4-Dlmethylsemiearbasid und eimern Tropfen koneentrierttr Salzsäure yereatst, wodurch «la gelber feststoff erhalten wird. Man «rwärnt dia Misohung 5 Minuten auf 40⁰C, kühlt auf O⁰C und gewinnt 1180 ag (98*) kristallines 1-Methyl-S-nitro^-imidaeoloerboxeldehyd-^^-MJleethyleeBioarbaeon. Vm-* kristallisieren aus Xthanol, das Η,Η-Dinethylformanid enthält, liefert 900 mg (74 ^ Produkt) mit einem Sohmelspunkt von 206 - 20B⁰C.

009884/2158

~ 22 Beispiel 15

Herstellung von 2~(2-Dlmethylamino-5-oxadlazolyl)-1-roethyl'«·

5"nitroialda2ol

Man arbeitet nach Methode A von Beispiel 11 mit der Ausnahme, daß 7,5 β (0,31 Mol) 1~Hethyl-5-nitro-2-imidazolcarbox- «Idehyd-4t4-dioiethyl8emicarbazon verwendet werden. Nach Umkristallisieren des Produkts aus Äthanol werden 5t2 g (69 #) Produkt mit einem Schmelspunkt von 180 - 182⁰C erhalten.

Beispiel 16 Herstellung von 2-(2-Aoetamido-5-oxadiaBolyl)-1-methyl-5-nitro-

imidazol

4 g Aoetylchlorid werden langsam zu einer Suspension von 3,6 g " (0,017 Mol) 2-(2-Amino-5-oxadia«olyl)-1-methyl-5-nitroimidazol in einem Gemisch aus 44 ml Pyridin und 35 ml Benzol gegeben. Die Zugabe 1st in 30 Minuten beendet. Die Mischung wird 10 Minuten auf 60 bis 7O⁰C erwärmt und dann in 500 ml eines Gemisches aus Bis und Wasser gegossen. Das Produkt scheidet sich nach 1 1/2 Stunden langem RUhren der erhaltenen Mischung ab. Umkristallisieren aus 150 ml Aceton-, das etv/as N,N-Dimethyl-

009884/2158

foriutiraid enthält, liefert 2,4 g (56 #) blöOgelbee Produkt. Durch nochmaliges Umkristallisieren quo Aceton erhält man 2,1 g Produkt rom Schmelepunkt 224 - 225⁰C.

Beispiel^ 17 Hern teilung von H_>H~Simethyl~H^t _r[vQ-iBtthyl>5-'nitro-2~

itnldagolyl)ttiiadiagtol-2>-.vlJfcrtnaaidin %

Man leitet Phosgengas in 100 ml Ii,H-Dimethy 1 formamid bei 5 bis

1O⁰C «in, bis 2,0 g (0,02 Hol) absorbiert sind und eich eine

Kriotnllsuspenaion bildet. Diese Suspension wird anteil-

weine unter RUhren eu einer Mischung von 4,5 g (0,02 Hol) 2-(2-Anino-5-thiedieeolyl)-1-methyl-5-nitroiniaaBol und 100 ml li,H-Dinathyl*orBiaaid bei 25°C gegeben. Haoh 30 Hinuten verdünnt man die Reaktionemieohung alt 200 el Diäthyläther, trennt den blaQgelben Pestetoff ab, wäscht mit Äther und trocknet. Durch Behandlung dieses Produkts mit 150 ml Wasser ' und Trocknen erhält man 5,0 g (89 $) eines leuchtend gelben

Feststoffe mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232⁰C. Beispiel 18

Herstellinifi y.on 1 «•Methyl'-5~nitro-»2-imldaBOl«-oarboxaldehyd-4 * -carbathoxy-1' -piperagin-thiocarbohydrazon

Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 mit 23,2 g (0,1 Mol) 4~Carbäthoxypiperaein-1-thin» id anstelle des 4,4-Dinieth.yl-3-thiosemicarb3iä8

009SSW21 58 -—

- 24 hergestellt. Die Ausbeute beträgt 8_#6 g und der Schmelzpunkt 182 - 1O3^üCe

Beispiel 19

Iferatellun.^ von 2-f2~(4-Qarbathoxy-1 -piperazlnyl)-5-thiadiazogy? 1 -methyl-^ -nitrolmidasol

Eine Suspension von 6,4 g (0,0174 Hol) 1-Methyl~5-nitro~2~ imidazolcarboxaldehyd~4~oarbäthoxy-1~piperazin-*thiocarbohydrazon in 200 ml siedendem Äthanol wird unter RUhren auf einmal mit einer Lösung von 35 og Ferriammoniumsulfatdodecahydra'¹ in 200 ml heißem Wasser versetzt. Es entsteht eine Uefrotbraune Lösung. Nach 4 Stunden langem RUhren und Erwärmen auf dem Dampfbad wird der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen» getrocknet und aus heißem Äthanol zu 3,6 g der oben angegebenen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181⁰C umkristalliaiert.

Beispiel 20 Herstellung von 2-/2~(Hydrooqäth,Ylamino)-5~thiadla20l.vlJ~

1 -meth.vl"5-nitroimidazol

Eine Lösung v_on 1,3 g (0,0058 Mol) 2-(2Amino-5^thiadio«5olyl)-1-methyl-5-ni1;roimidazol in 25 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 5°C gekühlt und unter RUhren innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,5 g (0,0073 Mol) Natriumnitrat

0098CA/215 8

-. 25 -

in 2 ml Wasser versetzt· Die Mischung v/ird 18 Stunden bei 2i;;.iiertemperatur gehalten. Der entstandene Niederschlag wirä abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit warmem Aceton extrahiert. Naoh Entfernung dea Acetone yerhleibt ein fester Rückstand, der aus einem Gemisch von Aceton und "Diäthyläther au 0,16 g 2-(2-Chlor-5-thiadiazolyl)~ i-niethyl-S-nitroiraidazol in Form gelber Kristalle mit einem ; öchmelapunkt von 135 - 137⁰C umkristallisiert. wird* j

Eine Mischung aus-4,9 g (0«02 Mol) 2-(2-Chlor-5~thiadiazolyl)-i-methyl-S-nitrolmidasolp 3pO g (0,05 Hol) Äthanolamin und 50 ml p-Dioxan wird bei Zimtnertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit wässriger Natriumcarhonatlösung gewaschen, getrocknet und aus !!ethanol zu der reinen Verbindung mit einem Sohneispunkt von 208 bis 209⁰O uakristallieiert. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhält man weiteres Produkt, so daß die desamtausbeute 3,4 g beträgt. f

Beispiel 21

η_Ον.π*ρΤ)ιιη^ von 2-l2-(3-Dinethylaninopropylamino)-5-thiadia«olylJ-1-niethyl-5-nitroiinidagol

Eine Wischung aus 3*8 g (O_#O155 MbI) 2-(2-0hlor-5-thiadiazolyl)-1-methyl-3-nitroimidazol (wie in Beispiel 20 hergestellt), 2,5 g (0,029 Hol) 3-Dinethylaminopropylamin, 2,1 g (0,025 I¹IoX) Natriumbicarbonat und 100 ml Benzol wird H.4 Stunden unter nUckfluO erwärmt* Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertempe-

009884/2158

1670U18

~ 20 -

ratur gekühlt und rait vjasnriijcr iIiitriumblcarLonntIuHun^ υη<3 •N^triuochloridlouung gewaschen. Durch Abkühlen auf 5" 0 er hält man einen teriütallinen Niederschlag, der nach AVirennon und Umkristallisieren aus Benzol die reine Verbindung ui"t einen Schmelzpunkt von 153 ·- 154°C liefert. Weiteres Produk wird nuö den Mutterlaugen erhalten, so daß eine von 3,0 β erzielt v/Ard,

Heratellunn von 2-ζ2-( 4~Phen.vl->1~piperassinyl)-:5

1-äthyl-5-nitroimldazol

Bine Mischung aus 2.45 g (0,01 Hol) 2-(2~Chlor-5-thiadiazolyl) 1-methyl-5-nitroimidazol(wie in Beispiel 20 hergestellt), 1,62 g (0,01 Hol) 1-Phenylpiperazin, 1,0 g (0,012 Mol) Natriumbicarbonat und 50 ml Benzol wird 8 Stunden unter RückfluGeieden gerührt. Fach Abkühlen auf Zimmertemperatur trennt man die unlöslichen Stoffe ab, wäscht zur Entfernung anorganischer Salze mit Vaaeer und trocknet. Durch Umkristallisieren aus 2-Hethoxyäthanol erhält man 2,4 g orangefarbener Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 253<>C.

009884/2158

Beispiel 23

Herstellung von 2-Anlno-5-£i-(2-hydroxyathyl)--5-nltro-2-lmldagolyljoiadlaeol

Durch Verseteen Ton 1 Mol 1-(2-Hydroaty)-5-nitro-2-lmidaeolcarboxoldehyd alt 1 Mol 3ealoarboEldhydroohlorid In Äthanol erhält man eine nahezu quantitative Ausbeute an Semicarbazone Dieses ^ Produkt liefert bei Behandlung mit Brom und Natriumacetat nach Methode A ron Beispiel 1 2-Araino-5-[i-(2-hydroxyäthyl)-5-nltro-2-imldaKolylJoxadiacol·

Beispiel 24

Herstellung von 2-(2-Amlno-5-thiadla«olyl)-1-(2«<icetoxyathyl)-5-nitroimidagol

0,1 g 2-Amino-5-[i-(2-hydroxyäthyl)-5-nitro-2-lmidaBOlyl]-thiadiDBol werden In 2 ml helBea Eiseeeig gelöst und alt einem Tropfen komentrierter Schvefelatlure versetit. Dl« LOsung wird 45 Minuten unter RUokfluB erwärat, abgekühlt und auf Bis gegossen, wobei ein gelber Peatstoff entsteht. Dieser feststoff wird abgetrennt, mit Vaeeer gewaaohen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,1 g Produkt mit einem Schmelspunkt von 159 - 162⁰C (Trübung). Eine gereinigte Probe des 2-Amlno-5-fi-(2-acetoxyäthyl)-5-nitro-2-imida«olyl]thiadiazole aohmilet bo! 164 - 165,5°C.

00988A/2158

- 23 Beispiel 25

Herstellung τοη 2-(2-A<retaBddo~5-thiadlaiolyl)-1-(2--aoetoxy-

äthyl)-5-nltrolaida»ol

0,1 g 2-Aaino-5-fi-(2-hydro3qräthyl)-5-nitro-2-ieidaeoly]J-thladlacol werden eu 1,5 ml Acetanhydrid gegeben und 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. lach de« Abkühlen dampft man die Mischung eu?'Trockne ein. Man erhält einen bräunlichen Feststoff, der nach Aufschlämmen alt Äther und Abtrennen einen Schmelzpunkt von 258 bis 265⁰C aufweist. Die Ausbeute beträgt 0,11 g. Dieser Feststoff wird aua Aceton su dem gereinigten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 264 - 26B⁰O umkrletallieiert.

Beispiel 26 Herstellung top

Bis auf die Fälle, für die etwas anderes angegeben 1st, wird für alle nachstehend angegebenen QeflUgelrerauche dir folgende Futtersuaammenaeteung angewandt*

Yitaminrornlsohuiig 0,5 % Spurenadnerale 0,1 i» Natriumchlorid 0,3 % Dicalciumphoephat 1,2 jC

009884/2158

gemahlener Kalkstein 0,5 #

stabilisiertes Fett 4 5*

dehydrat. Alfalfa, 17 # 2 #

Maieglutenmehl, 41 f> 5 ¥>

ilenhaden-Pischmehl^O i» 5 f*

Soyabohnenölmehl, 44 ^ 30 >

feingemahlener gelber Hais

bis auf 100 $

Die VitaminTormieohung in der vorstehenden Putterzueammensetssung wird wie folgt zubereitet. Die Mengenangaben bestehen eich auf Einheiten pro kg Futtersusammeneetsung

butyllertfa Hydroxytoluol	125 mg
dl-Methionin	500 Bg
Vitaain A	3300 I.U.
Vitamin D,	1100 I.U.
Riboflavin %	4,4 mg
Vitamin E .	2,2 I.U.
Niaoln	27,5 mg
Pantothensäure	β,θ mg
Chalinohlorid	500 ng
folsäure	1p43 mg
Menadicn-natriumbisulfat	1,1 mg*
Vitamin B10	11 mcg.

feingemahlener gelber Hais bie auf 009814/2158

Verwendung erfindunflsflemäßer Verbindungen zur Bekämpfung von

Colibacilloola

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit von 2~(2-Aminr>«5-i;hiadj.aaolyl-)~1-iflethyl~5-nitroiiaidazol und 2-(2-Acetamido -5-thiaciiazolyl)--1-raethyl~5 nitroimidasol zur Bekämpfung von fe Colibacillosis bei Geflügel,

Drei Gruppen von jeweils 10 5 Tage alten HUhnerkilken werden parenteral am linken Toraxluftsack mit 0,2 ml einer 10" -Verdlinnung einer Tryptioase-Sojabrühe-Kultur von Jäacherichia coil dem Erreger der Colibacllloeis bei Geflügel, infiziert. Die Verbindung 2-(2-Amino»5-thiadiazolyl)-1-methyl-5"nitroimidazol wird durch den Schlund als einzelne orale Dosis in wässriger Lösung oder Suspension verabreicht. Man läßt die Küken nach Belieben von der nach Beispiel 26 hergestellten Futter zusammen·= Setzung fressen. 12 Tage nach der Behandlung beendet man den Test und stellt die Zahl der überlebenden Tiere in jeder Gruppe fest* Die Ergebnisse v/erden mit 2 Kontrollgruppen aus jev/eila 20 Küken verglichen, von denen eine Kontrollgruppe infiziert und nicht behandelt und die zweite Kontrollgruppe nicht infiziert und nicht behandelt wurde. Die Versuchsergebnisse sind Inder folgenden Tabelle aufgeführt:

00S5 0 4/2158

Tabelle I

Terbindung	Doais*	Gesaatsahl der Prüf tiara	Oberlebende	■	2 20
2-(2-Amino-5- 5-(1-Hethyl-5- nitro-2-ialdeed- lyDoxadiasol	160 ag 80 Bg 40 ttg 60 BgAg 20 Bg/kg	10 10 10 20	10 10 10 15 13 7
Kontrolle
infieiert * unbehandelt nicht inflslert - unbehAndelt ————— .— . —	20 20

* in MilllgraaB pro Kilograaü förpergtwicht

4 Gruppen von jeweils 4.0 5 Toge alten HUhcerkUken werden in der gleichen Welse wie oben beachrieben fclt Esoherichia coil infiziert. Die Terbindung 2-(2-Aoetemido-5-thladlasolyl)-1-methyl-5-nltroimldaBol wird durch den Bchlund ale einseine orale Doeie in einem wäearigen Medium verabreicht. Man läßt die Küken nach Belieben ron der in Beispiel 26 hergeatellten Puttertu-B arsneeteung fressen. 12 Tage nach der Behandlung beendet man den Test und stellt die Zahl der überlebenden Tiere jeder Gruppe

009884/2158

feat. Die Ergebnieae werden mit 2 Kontrollgruppen aua jeweila 40 Küken verglichen, von denen eine Kontrollgruppe infieiert und nicht behandelt und die zweite Kontrollgruppe nicht. Infixiert und nicht behandelt wurde. Die Versuchsergebniaee Bind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

gabelle

Verbindung	Dosla*	-	Qesömt- eahl der PrUftiere	überlebende
2-(2-/.cet8nsido- 5-thiadiaeolyl) i-mathvl-5,- „ -nltrdlnidaEOl	40 mg 20 ag 10 mg	infislert - unbehandelt nicht infieiert - unbehandelt	40 40 40	39 35 29
Kontrolle	40
3 40

* in Milligraaa pro tiIograma Körpergewicht.

003684/2158

Beispiel 28

Verwendung von erfindun,R8ge.mäl3en Verbindungen zur Bekämpfung

τοπ

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit von 2-(2-Amino~5~thiadiazor

2=-(2»Acetamido~5-thiadiazoly:L)- ™ 2~Methylaniino~5~thiadiazolyl )~1 -

-5-nitroimidazol und 2-(2~Dimethylamino-5~thiadiazolyl)-1«mei;hyl"5*nitroiiaidazo"l aur Bekämpfung von Geflügeltyphue*

9 Gruppen, davon 8 Gruppen mit 5 und eine mit 10 1 lage alten Hüherkiiken v/erden oral durch den Schlund mit 0,5 al einer

10 -Verdünnung einer 5-stündigen Srypticase-So.jabrühe-Kultur von Salmonella galllnariunp dem Erreger dea Geflügeltyphus ₉ infiziert ρ Jedes Küken erhielt et v/a 6 χ 10 lebende Zellen«

Has zu prüfende Mittel wird beginnend 3 Stunden vor der Infektion 10 Tage lang ständig im Putter verabreicht. Dann wird der Test beendet und die Zahl der Überlebenden Tiere in jeder Gruppe festgestellt» Die Ergebnisse werden mit 2 Kontrollgruppen verglichen, von denen die erste Gruppe aus 20 infizierten und unbehandelten Küken und die zweite Gruppe aus 10 nichtinfissierten und unbehandelten KUken besteht» Die Ergebnisse des Versuchs sind nachstehend angegeben.

009884/2158

tab·!!· Ill

Verbindung	Doaia *	Kontrolle	Qeaaatsahl dar PxUf- tiere	e.berlebendn
2-(2-Aaino-5- thiadia«olyl)-1- ■ethyl-5- nitroiaidasol	0,1 * 0,05 ^ 0,025 Jt 0,006 f	infieiert - unbehandelt nichtinfiziert - unbehandelt	10 5 5 5	9 5 5 1
2-(2-Acetaaido- 5-thiadiaaolyl- 1-Bethyl-5- nitroiaidasol	0,1 % . 0,025 JC 0,006 Jt	VM VM VM	5 4 3
2-(2-Methylanino- 5-thiadiacolyl)- 1-Me thy 1-5- nitroiaidasol	0,1 *	5	3
2-(2-Dieethyl- ■mino-5-thia- «ia«olyl)-1- «ethylnitroimldaeol	0,1 *	5	4
20 10	0 10

* in Gew.-?6 der Putterzuaammeneetzung nach Beiepiel 26.

009884/2158

Beispiel 29 Verwendung einer erfindungagemäfien Verbindung gur Bekämpfung von

Enteritis

Dieeea Beispiel reißt die Yflrkaamkeit τοη 2-(2-Amino-5-tbAndior.olyl)-1-methyl-5--nitroimida*ol «ur Bekämpfung von

Bntertils. M Drei Gruppen aua 10 weiblichen Swiaa Webster— Hausen mit einem

-2 Gewicht von 20 g werden intraperitoneal mit 0,5 ml einer 10 Verdünnung einer 5-8tUndigen Trypticaae-SojabrUhe-Kultur Ton Salmonella oholeraaauia Tar. Kunsendorf _P dem Erreger τοη Enteritis bei Schweinen« einem Organismus, der uraprUnglich aus mit Salmonella chloraraeauia Tar. Kunsendorf befallenen Schweine gewonnen worden war, lnfisiert. Jade Maua wurde mit einer Dosis von etwa 4,6 ζ 10⁷ Zellen beimpft*

Die Mäuse werden mit einem handelsüblichen Mäusenischfutter, daa die Verbindung 2-(2-Amino-2-thiadia«olyl)-1-methyl-5-nitroiaidaBOl enthält, 3 Stunden vor der Infektion bia 7 ϊβ-ge nach der Infektion gefüttert. Bia lUtiaa «erden noch weitere 7 lage nach Abaetsen daa Medikamente gehalten, und dia Zahl der Überlebenden Tiere in jeder Gruppe wird festgeatellt. Dse «edikamenthaitige Futter wird durch gründlichen Vermischen

00980^/215»

berechneter Mengen von 2-(2-AMino-5-thiodioEolyl)-1-methyl-5-nitrolmidazol mit handelsüblichen Mäueemischfutter hergeetellt, so daO das dargebotene Putter eine praktisch gleichmäßige Verteilung aufweist. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit «wei Kontrollgruppen aüe jeweile 10 Mäusen verglichene, von denen, eine Kontrollgruppe infiziert urtd nicht behandelt und die «weite Kontrollgruppe nicht infiziert und nicht behandelt wurdeρ Die Verouchaergebniese sind in der folgenden Tabelle angegeben«

	Tabelle IV	infisiert - unbehandelt	unbehandelt	Gesamtzahl	Überlebende	2
		nicht Infiziert -		der PrUf-		10
Verbindung	Dosis*.	tiere
		10	10
2-(2-Amino-5-	0,1	10	9
thiadiaeolyl)-		10	1
1-aethyl-5-	0,025 *
nitroimidarol	O9 006 Ji	10
Xontroll·		10

* in Gew.-^ des Futtereο

009834/2158

- 37 Beispiel 30

Verwendung von erfindunge^emagg^ Verbindungen jsur Bekämpfung von

TrIchcrapna B_- vaginalle-

Dieses Beispiel seigt uic Wirksamkeit von 2-(2~AiGino-5-thiadiazolyl)-1~methyl-5-nitroiaiiäaeol gegen Trichomonae vaginalis-Inföktionen unter Anwendung von «wel Yerabreiehungsmethoden. M

PUr die erste Verabreiahungyffiethode₅ im folgendan als Test A bezeichnet, werden 6 Gruppe von Mausen verwendet, von denen 5 Gruppen aus 5 Mäuse» . und 3 Gruppen aus 10 Mäusen bestehen. Die Mäuse werden mit 50 000 Keimen sue einer Kultur von Triehomonas vaginalis (Thosse Staam) beimpfte Bis verstehende Verbindung wird gründlich in gemahlenst Futter eingemischt und den Mäusen einen Tag moh dem Beimpfen dargeboten. Die durchschnittliche Wirkstoffaufnähme, d.h* die Aufnahme in mg/kg Körpergewicht pro Tag wird aus der Putte.raufnahme in 5 νölan Tagen geschätzt. Die Gewichts der Mäuse werden unmittelbar vor und nach der Behandlung festgestellt.

Bei der zweiten Verabreichungemethode, die im folgenden als

Test B bezeichnet wird, werden 6 Gruppen von !lausen verwendet, ο

° von denen 5 Gruppen aus 10 Mäusen und eine aus .5 Mäusen be-O₀ steht. Die Mäuse werden mit 50 000 Keimen einer Kultur von *^ Triohomonas vaginalis (Thoms-Stamm) beimpft, Die vorstehende Verbindung wird als einzelne orale Dosis 1 Tag nach

<ö ι— Beimpfan durch d«w Sehlimd

6 Tage nach dem Beimpfen werden Proben aus den subkutanen '.impf et eilen mikroskopisch auf motile Trichnaoneden untersuohfc. Av.f antitrichoraonale Aktivität wird in den Fällen geschlossen, in denen motile Trichomonaden aus an der Stelle der Beimpfung vorliegenden Verletzungen verschwunden sindλ

Die Zunahme des Körpergewichts von Mausen von Tag 1 bis Tag 6 nach dem Beimpfen zeigt, daß 2-(2-Araino~5-thiadiazoIyI)-I« Diethyl"5-nitroiraidaEol von den Tieren gut rfftragen wird. Ferner 2®ig@n Yareuehe, daß mehr als 1000 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht ^ertragen werden.

Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen auf ge-

fuart:	Test A	V	Trichomo- nadenfrei	*
	Tabelle	Gesamtzahl der Prttf- tlero	5 5 10	100 100 100
Verbindung	Dosis*	5 5 10	4	80
2-(2-Amino-5- thiadiasolyl)- 1-methyl-5- nitroimidazol	170 mg 95 mg 90 mg	5	5	30
	65 mg	10	0	0
■	44 mg	10
	10 mg

* in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht

009884/2158

Teat B

	Tabelle VI	Doais *	Gesamtzahl der PrUf- tiere	Trichomona- denfrei	100
Verbindung	100 mg	5	5	100 100
2-(2-Anino-5-	50 mg 50 mg	10 10	10 10	90 70 20
i-iaethyl-5- nitroiuidnaol	25 mg 12 mg 6 mg	10 10 10	9 7 2

* in Milligramm pro Kilogramm Kurpergevrloht.

Beispiel 31 Verwendung yon erfindumtagemäBen Verbindungen gur Bekämpfung von Coccldloala

Die Anticoecenaktivitat der erflndungegemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Rest nachgewiesen: 7 Tage alte, aus roten Rhode Island-Hähnen und gestreiften Rock-HUhnern gekreuzte Hähnchen ron etwa gleicher Größe und gleichem Gewicht werden in Gruppen aufgeteilt. Die Gruppen werden in getrennten Käfigen mit. Drahtböden gehalten· Man stell-t ein Putter der nachotehend

00988^/2158

BAD ORfQINAt

angegebenen Zusammensetzung her, das abgestufte Mengen dee zu prüfenden Mittels in inniger Mischung enthält, und verabreicht es an die verschiedenen Gruppen Es wird folgende Zubereitung angewandt:

Zubereitung:

feingemahleneer gelber Hais feingemahlene Soysbohnen

Maisglutenmehl

Fischmehl

Alfslfemehl Distillers Solubles Mico Qix 8009 Liaeorest + Knochenmehl (gedänpft)

NaCl

Chlor als Chlorid (2556)

Portafeed (2-490)

2 g !Riboflavin 4 g Pantothensäure Ab.

9 g Klacin

10 g Cholin

Vitamin A + S, trocken

2 000 u/g Dj 10 000 u/g A?

Profactor - B;

kg/t (lbs./ton) 500 (1200) 200 (400) 50 (100) 50 (100) 20 (40) 25 (50) 20 (40) 15 (30) 15 (30) 1 (2) 1 (2)

5 mg/t (10 mg/ton)

009884/215

Das Puttsr wird den KUken¹ dargeboten, und die Küken werden 2 Tage vor bis 7 Tage nach der oralen Beimpfung mit sporulierte Oocysten von Eimeria tenella nach Belieben fressen und trinken gelassen. Die Zahl der Oocysten, die bei dem Versuch direkt in die Kröpfe sämtlicher Küken eingeführt werden, genagt, um bei den unbehandelten Kontrolfen su einer Mortalität von 85 bis 100 i> zu führen. Die ssur Erzeugung dieses Kurijulitätawerts erforderlichen Menge wird vor dim Zeitpunkt %q? Beimpfung durch Verabreichung abgestufter Mengen von Oocysten an Tergleichbare Vögel bestimmt, 7 Tege nach dem Beimpfen beendet man den Teat und stellt den Mortalitätswert für 5®cle Gruppe fest»

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt, aus denen ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Wirksamkeit als Anticoecenmittel aufweisen«

Tabelle VII

Struktur Teile pro Zahl der be- überlebende

Million im handelten 96 Putter Tiere

2~(2-Amino~5-thia- ο 3g 15

dia2olyl)-1-methyl 125 10 100

~5~nitroimidazol 60 10 70

30 10 20

SAD ORlQUiAL OÖSe 84/2158

Tabtllt VU (Portaetiung )

Struktur

Teile pro Million in Putter

Zahl der be	Überleben	15
handelten	de	100
Tiere		100
20	0
10	12
10	100
10	90
40	60
10	0
10	L- .10
10	100
10	80
20	60
10	15
5	100
5	BO
20	40
10	15
10	100
10	40
20	100
5	40
20	100
5	60· ■
20	20
5	too .
5	0
40
VJl
5

2-(2-Acetamido-5-thiadiazolyl)-1-methyl-5-hitroimidazol

2-(2-Methylamino-5-Shiadiazolyl)-1-methyl-5-riitro-Imidozol

amlno-5-thiadiaiolyl}«1-o
5-hitroiaidasol

2·(2-Foreaaido-5
thiadia*olyl)-1-■M thy1-5-nitroiaidasol

2-Amino-5-(1-»ethyl-5-nitro. !-2-iaidaioIyi) oxadiaisol

2-Dime thylamino-r5-^ (i-aethyl-5-iiiJLtro-' 2-iEidaialyl)-1,J-4-ozadietöl

-iBlda«olyl}thiB-dieeolyl-2-jriiforiaaaid

2-C2-(4*-Piperaeinyl)-5-thiadiaaolylJ-i-

125 60

30

125 60 50 15

125 60 50

125 60 30

O. 250

125 60

125

60

hyl5
imidaeol

009884/2188

Claims (2)

1. - 43 Patentansprüche

   ~ ι-Bubetituierte 5-Nitro-2-imida«olylverbindungen der föl genden allgemeinen Formel

   worin R einen Hiederalkyl-, Hydroxyniedertlkyl- oder HiederalkannyloxyniederalkylrsBt, X Saueretoff oder Schwefel und R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxyniederalkylreate, Formylgruppen, Niederalkanoylreate, Monohalogenniederalkanoylreste, Folyhalogenni^erelkanoylreste, Amino- f niederalkylreate oder Kiederolkylaminonledei-ali^lreete oder die Gruppe -H^" 1 zuaammen die Gruppe -H^CHN

   R₂

   (nieöeralkyl)₂ oder einen Piperazin-, Niederalkylpiperaain-, Beneylpiperazin-, Phenylpiperaein-, Tolylpiperazin-, Kiederalkoxyphenylpiperaain-, HalogenphenylpiperasLti-? Hiti*ophenylpiperazin-_s Pyridylpiperazin-, Chinolylpiperazin-, £hlaznlvXpiperazin~» NiederalkoxycarbonylpipsraEin- oder ,KiederrlkylthiothionocarbonylpijperaEinreat bedeuten.

   "0 9 R U/215 8'
2. 2. Verfahren zur Herstellung τοπ 1-substituierten 5-Nitro-2-imidazolyIverbindungen der folgenden allgemeinen Formel

   worin R einen Niederolkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxynierdalkylreet, X Sauerstoff oder Schwefel und R₁ und R₂ Waseerstoffetoee, Hiederalkylreste, Hydrozyniederalkyl-reste, FormylgruppeQ, Hiederalkanoylreste, Monohalogenniederalkenoylreete« Polyhalogtnntideralkanoylreste, Aainonie*» deralkylreete oder liedtrtlkyleidnoniederelkylreete oder die Gruppe -N^ suaaamen die Gruppe -N-CHN (nieder-

   alkyl)2 oder einen Piperasin-« Niederalkylpiperasin-, Beneylpiperasin, Fheoylpiperasin-» ToIylpiperaein-, Niederalkoxyphenylpiperasin-, Halogenphenylpiperasin-, Nitrophenylpiperasin-, Pyridylpiperaein-, Chinolylpiperasin-, Ihiasolylpiperasin-, Nj.ederalkozycarbonylpiperasin- oder Niederalkylthiothionooartciylpiperaslnreet bedeuten« dadurch gekenn-Eeichnet; daß nan einen Ringschluß einer Verbindung der Formel

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   -CH-N-NH-C-N

   \r,

   ».II

   worin R, R₁, Rg und X wie oben definiert aind, mit einem Oxydationsmittel durchfuhrt, oder eine Verbindung der Formel

   ...III

   worin R und X wie oben definiert sind und Z tin Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   H-N

   . · · Xv

   worin B--J und R2 wie oben definiert sind, umsetzt und das entstandene Produkt gewinnt.

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