DE2117826A1 - Phenylalkanderivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalkanderivatβ und Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein oder mehrere dieser Phenylalkanderivate enthalten.

Acetylsalicylsäure (Aspirin) war während der letzten 50 Jahre als Schmerzlinderung3Diittel und als Mittel zur Behandlung von Entzündungszuständen in Verv/sndung. In den spaten 50iger Jahren bestand großes Interesse für die Entdeckung das

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Magengeschwüre und Magendarmblutungen bei Patienten auftreten konnten,die Aspirin einnahmen, insbesondere bei denjenigen Patienten, die unter verschiedenen Ent^ündungszuständen .litten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, rheumatisches Fieber und ankylose SpondylitiBj bei denen die Behandlung hohe kontinuierliche Dosen des Arzneimittels erforderte. Es wurden Arylessigsäuren ausführlich auf ihre äntiflamraatorische Wirkung untersucht und diese Forschungen führten z.B. zur Einführung von Ibuprofem Dieses Arzneimittel gemeinsam mit anderen Arzneimitteln, wie Phenylbutazon und Aspirin, ist bei Tieren» wie bei Hatten, stark ulcerogen, Erfindungsgemäß wurden nun neue Arylessigsäurederivate, insbesondere ortho-Phenoxyplienylesaigsäureäerivate hergestellt, die antiinflammatorisclie Wirkungen besitzen und gewisse äieser Verbindungen zeigen lediglich in geringfügigem Maße die ulserogenen Nebenwirkungen, die man bei bekannten antiflanaaatoriseiien Wirkstoffen antrifft.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel:

3 ♦

(D

CHRCOQH

geschaffen, die in B-Ring di-, tri- oder tetraeubstituiert

sind und worin

R Wasserstoff oder die Metfcylgruppe, R Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Chloratom,

R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein

Chloratom,

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R-* ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der ^-Stellung, eine Trifluonnethylgruppe in der 5-Stellung oder Wasserstoff

oder ein Chloratom,

R Wasserstoff oder ein Chloratom,

R^ einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

ρ Null oder 1 bedeuten, oder worin ρ 2 bedeutet, wenn R eine Methylgruppe und wenn Ή? ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-

stoffatome in der 4-Stellung bedeuten, worin R Wasserstoff

bedeuten kann und in diesem Pall R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe in der 3-Stellung und ρ gleich 1 bedeutet, worin der Ring B keine zwei Alkylgruppen, die mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweisen, in benachbarten Stellungen trägt und wobei bei einer Verbindung mit Alkylsubstituenten in den 2- und 6-Stellungen des Ringes B mindestens einer dieser Alkylsubstituenten die Methyl- oder Äthylgruppe ist, und worin die Verbindung nicht mehr als drei Chlorsubstituenten trägt.

Zusätzlich kann, wenn R^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-stoffatomen in der 4-Stellung oder ein Chloratom bedeutet, R ein Alkoxyrest sit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Hydroxygruppen bedeuten, R^ kann ebenfalls eine Alkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen in 'der 4-Stellung bedeuten, wenn E ein Chloratom bedeutet und keine Anderen Substituenten an Hing B vorhanden sind; r' kann ebenfalls eine Alkoxy gruppe alt 1 bis 4 Kohlenetoffatoaen oder eine Hydroxy gruppe bedeuten, wenn B Chlor bedeutet und einer oder mehrere der Chlorsubstituenten In der Verbindung können durch Brom 'ersetzt sein.

Mit dem Ausdruck "di-, tri- und tetrasubstituiert¹¹ soll ausgesagt werden, daß zwei, drei oder vier Substituenten

in den Hing B zusätzlich zu der Xtherbindung vorhanden sind.

BAD ORIGINAL-

~~~TQ9844/1962

In einer bevorzugten Ausführungsforra worden Verbindungen der Formel

(II)

CH₂COOH

geschaffen, worin

R Wasserstoff oder dieMethylgruppe,,

7
R ein Cliloratoin,

R ein Chloratorn in der 4- oder 5-Stellung, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 4-Stelltmg, die Trifluorraethy!gruppe in der 5~Stellung oder eine Methylgruppe in der 6-Stellung und
η Null, 1 oder 2 bedeuten.

Zusätzlich, wenn R ein Chloratom in der 4-Stellimg darstellt,- kanu R ebenfalls eine Methoxygruppe bedeuten und eine oder mehrere der Chlorsubstituenten in dem Molekül können durch Brom ersetzt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung 2-Chlor-4-alkyl(C., _e Cg)phenoxyphenylessigsäuren, die gegebenenfalls in der 5'-Stellung des Ringes A durch eine Methylgruppe substituiert sein können und 2,4-dichlorsubstituierte Phenoxyphenylessigsäuren, die'gegebenenfalls durch eine oder swei Methylgruppen im Ring B und durch eine Methylgruppe in der 5'-Stellung des Ringes A substituiert sein können.

--1 BAD ORIGINAL

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■- 5 -

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder II zusammen mit einem pharmazeutischen inaktiven Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthalten. :

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen besitzen antiinflamraatorische und analgetische Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel I» worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln III und IV "

R* N	I R	Λ	(R5) /
M		/
I	2	K

COCH,

(III)

worin R₁R, R , R , R^ und ρ äiq oben bezüglich auf die Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme,

2 3

daß weder R noch R eine Hydroxylgruppe bedeuten, Y bedeutet ONa oder OK und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bei einer lemperatur von mindestens 120⁰C in Gegenwart eines Kupferkatalyaators umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel V

BAD ORIGINAL

109844/1962

erhält, die anschließend durch Umsetzen mit Schwefel und Morpholin in ein Thioaeetmorpholid der Poriael VI

(VI)

ΓΛ

überführt wird, das dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert wird.

Der in der obigen Reaktion verwendete Kupferkatalysator ist vorzugsweise Kupfer in fein verteilter Form.

Die Hydrolyse des Thioaeetmorpholids wird geeigneter Weise unter basischen Bedingungen durchgeführt, wobei jedoch, wenn ein irifluormethylsubstituent in dem Molekül vorhanden ist, saure Bedingungen notwendig sein können, da z.B. gefunden wurde, daß 2-(Ohlor-5-trifluonnethylphenojty}-5-methylphenylessigsäüre unter sauren Bedingungen hydrolysiert wer

den muß.

BAD ORIGINAL

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2 3

Die Verbindungen, worin entweder R oder R eine Hydroxylgruppe bedeuten können, durch. O-Demethylierung der analogen Methoxyverbindungen hergestellt werden, z.B. durch Behandlung mit Eisessig und Jodwasserstoffeäure.

Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Methylgruppe bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff bedeutet, auf folgendem Wege erhalten werd en:

. COOEt CoO(OEt₂)

ArCH₉COOH > ArCH₅COOEt —> ArCH

^{d d} NaOEt I

COOEt

MeI NaOEt

ArCHMeCOOH <■ Ar CH Me (COgH)₂ 4— ArCHMe(CO₂Et)₂

Die Verbindungen der Formel III und IV können, wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, durch übliche Verfahrensweisen hergestellt werden.·

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne dadurch jedoch beschränkt zu werden:

BAD ORIGINAL

T09844/1982

Beispiel 1
2~(2,4-Dichlor-5-methylphenoxy)-5-chlorphenylessigsäure

Eine Mischung von 2,5-Dichloracetophenon (37,8 g, 0,2 Mol), Katrium-2,4-<äichlor-5-methylph.enolat (79,6 g, 0,4 Mol), 2,4~Dichlor-5-methylphenol (35,4 g, 0,2 Mol) und ein Kupferkatalysator (1,0 g, hergestellt gemäß R.Q. BREViSTEE und T.GROENIIiG "Organic Syntheses", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1943, Coll. VoI 11, Seite 446) wurde unter Stickstoff atmosphäre bei einer inneren Temperatur von 120 bis 125°C während etwa 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Natriumhydroxydlösung 2,4-Dichlor-5-methylphenolfrei gewaschen und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, Der Äther wurde eingedampft und der Rückstand destilliert. Das Produkt (30 g, 45#) wurde bei 168 bis 174°C/O,25 mm Hg gesammelt und verfestigte sich beim Abkühle«. Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 2-(2,4-Diehlor-5-methylphenoxy)-5-chloracetophenon, Sa.p. s.73 bis 74,5⁰C.

Analyse

η tr PT ft O15H11Cl3O,	ber. ί	54	C	H	Cl	3
	gef*:	54	,7	3,4	32,	6
			,55	3*35	32,

2-(2,4-Dichlor-5-methylphenoxy)-5~ehloracetophenon (ί8,0 g, 0,055 Mol), Morpholin (17,1 g, 0,197 Mol) und Schwefel (4,6 g, 0,143 Mol) wurden während 24 Stunden unter schwachem Rückfluß erhitzt. Die warme Mischung wurde in 85 Bl Methanol gegossen und in einem Eisbad abgekühlt. Die sich bildenden gelben Kristalle (17,5 g, 75?O wurden abfiltriert.

'"T098A4/1962

Ein Teil davon wurde aus Methanol umkristallisiert, so daß man 2-(2,4-Dichlor-5-iöethylphenoxy)~5-chlorphenylthioacet~ morpholid in Form von schwach-gelben nadeln, Sm.ρ. 135,5 bis. 137⁰C, erhielt.

Analyse C₁QH₁₈Cl₃₂

C H . Cl K S

ber. j	53	,0	4,	2	24,	7	3,	25	7	,4
gef.:	53	,0	4,	3	24,	5	3,	2	7	,2

2-(2,4-Dichlor-5-Jnethylphenoxy)~5-chlorphenylthioacet-morpholid (14,0 g, 0,32 Mol), 14,0 g Kaliumhydroxyd und 140 Kl Methanol wurden während mindestens 48 Stunden (72 Stunden) am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann eingedampft, mit Wasser versetzt und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Y/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (10,5 g, 93$) wurde aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) umkristallisiert, so daß man 2-(2,4-Dichlor-5-methylphenOxy)-5-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen !Tadeln, Sm.ρ. 145 bis 148⁰C₁ erhielt.

Analyse C ^H.^ Cl-O-:

CH Cl

ber.t 52,1 3,2 30,8 £ gef·1 52,1 3,25 30,2 £

Die Geeanitausbeute an Säure, ausgehend von 2,9-Dichloraeetophenon beträgt 329ε.

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2Π7826

-IQ-

Beispiel 2 2- ( 2-Chlor-4-methylphenoxy ) ~5-raethylphenylessig3äur e

•p-Chlortoluol wurde mit Acetylchlorid in Gegenwart von Alupiniumchlorid nach, dem Verfahren von A.P. Dokukina, et al., Zhur. obshch'ei Khirn, 1956, 26, 1651 (Chea.Abs. 1957, 51, 1886a) acetyliert. Daa Produkt war eine Mischung, die etwa 70$i des gewünschten 2-Chlor-5-methylacetophenons und 30# des isomeren 5-Chlor-2-methylacetophenon enthielt und wurde ohne Abtrennung der Isomeren verwendet. Dies ist zufriedenstellend, da der geringere Bestandteil ein nichtaktiviertes Chloratom enthält (im Gegensatz iu dem Hauptbe- · standteil dessen CJjlorätoas durch die ortho-Acetylgruppe aktiviert ist) und nach der Reaktion der Mischung mit einem Phenolst unverändert zurückgewonnen wird.

Sie oben beschriebene Chlormethylaoetophenonmischung (33»7 g* 0,2 Mol), Natrium-2-chlor-4-aethylphenolat (66*0 g,... 0,4 Mol), 2-Chlor-4-methylphenol (14_f25 g, 0,1 Mol) und Kupferlcatalysator (1,0 g wie in Beispiel 1, oben, beschrieben hergestellt) wurden in einer Stickstoffatmosphäre während etwa 24 Stunden bei einer inneren Temperatur von 120 bis 125°C verrührt. Die Reaktionsaischung wurde wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet· Die Destillation des rohen Produktes im Vakuum ergab 11,2 g eines Vorlaufs, Siedepunkt 60 bis 137°C/O,3 mm Hg (der is wesentlichen aus 5-Chlor-2-methylacetOphenon bestellt), gefolgt von den gewünschten 2- ( 2-Chlor-4-me thylphenooy) -5-Bethylacetophenon (27,3 Bt 71# Ausbeute, bezogen auf die in der ursprünglichen Mischung enthaltenen Menge von 2-Chlor-5-methylacetophenon), Siedepunkt 137 bis 143°C/O,3 m Hg.

Analyse ' C₁₆H₁c

C. H Cl

ber.: 70,0 5,5 12,9 get.s 69,9 5,6 12,7

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2-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-5-methy!acetophenon (146 g, 0,53 Mol) wurde mit Schwefel und Morpholin, wie in Beispiel 1 angegeben, erhitzt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Methanol erhielt man 170 g (85$) eines gelben Peststoffs.

Bio, Umkristallisation aus Methanol ergab 2-(2-Chlor-4-methylphenoxyJ-S-methylphenylthioacetomorpholid, Sm.p. 99 bis 102⁰C.

Analyse C₂₀H₂₂Cl NOgS:

C H Cl H S

ber.: 63,9 5,9 9,4 3,7 8,5 $> gef.: 63,9 5,8 9,7 3,9 8,7 #

2-(2-Chlor-4-nethylphenoxy)-5-methylphenylthioacetmorpholid (22g, 0,059 Mol) wurde wie in Beispiel 1 angegeben hydrolysiert. Das rohe Produkt (14 g) lag vor in Form eines öligen Peststoffes, der aus Tetrachlorkohlen- . stoff umkristallisiert wurde, so daß man 10 g (58$) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 93°C erhielt. Eine aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) umkristallisierte Probe ergab 2-(2-Chlor-4-oethylphenoxy)-5-inethylphenylessigsäure in Form von farblosen Nadeln, So.p. 95 bis 97⁰C.

Analyse C^H^cCl O₃:

C H Cl

ber.: 66,1 5,2 12,2 % gef.: 66,25 5,25 12,4 %

10984471962

2Π7826

Beispiel 3

2-[2-(2,4-DiChIOrPhSnOXy)-phenylj-propionsäure

Eine Lösung von 2,4 g (0,088 Mol) Natrium in 48 ml Äthanol wurde im Verlauf von 3 Stunden zu einer bei 14O⁰C gerührten Lösung von 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäureäthylester (26,0 g, 0,08 Mol) in 22 ml Diäthylcarbonat gegeben. Das Äthanol wurde durch Destillation über eine 12 cm lange mit Glasspiralen gefüllte Kolonne abgetrennt. Die. letzten Äthanolspuren aus der Reaktion wurden durch langsame Destillation während 4 Stunden bei einer Kopftemperatur von 127⁰C entfernt.

Nach dem Abkühlen wurde die Lösung·in 400 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 3-00 g Eis gegossen. Dann gab man 400 ml Wasser hinzu und extrahierte das Produkt mit Äther. Die Ätherextrakte wurden, nach den Waschen mit Wasser und nach · dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, eingedampft und der ölige · Rückstand wurde destilliert, aus dem man 2J g 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylmalonsäure-diäthylester erhielt, Siedepunkt 1J7 bis 178°C/0,25 mm Hg.

Eine Lösung von 1,15 g (0^05 Mol) ITatrim in 100 ml Äthanol wurde zu einer Lösung des Malonsäureester (1919 g_t 0,05 Mol) in 40 ml Äthanol gegeben, gefolgt von einer Zugabe von 15,6 ml (0,25 Mol) Methyljodid. Nach 1-stündigem Erhitzen am Rückfluß wurden weitere 4 ml Methyl;)odid zugegeben und das Erhitzen während 1 1/4 Stunden fortgesetzt. Dann wurde die Lösung eingedampft, mit Waseer versetzt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden nach dem Waschen rait einer wäßrigen NätrlumbiBulfitlösung und mit Wasser nach dem !Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft, so daß man den nethylierten Malonester in Form eines Öles (18,6 g) erhielt, der nicht weiter gereinigt wurde.

1982

Eine Mischung dee aus methyliertem Malonester (6,6 g), 20 ml· Wasser, 24 ml Äthanol und 3|0 g Natriumhydroxyd wurde unter Rühren während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft, so daß man die methylierte Malonsäure in Form eines Öles (6,4 g) erhielt, das nicht weiter gereinigt wurde.

Die methylierte Malonsäure (6,4 g) wurde durch einstündigee Erhitzen auf 180⁰C, dann durch einstündiges Erhitzen auf •200⁰C decarboxyliert. Das Produkt wurde zweimal aus ti-Hexan umkristallisiert, so daß man 2,1 g 2.-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-propionsäure, Sm.p. 101 bis 103°C, erhielt. ,

Analyse 0^^&^^il.Ji-i

,CH Cl

ber.: 57,9 3,9 22,8 # gef.: 58,3 4,0 22,2 *

Beispiel 4 2-(2-Chlor~4-n-propylphenoxy)-5»aethylphenylesaigsäure

Eine Lösung von 2~Chlor-4-n-propylphenol (49,5 g, 0,29 Mol) in 200 ml Methanol wurde mit Natriummethylat in Methanol (62,6 ml einer 24 Gew./Vol.-jC Lösung, 0,28 Mol) behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, so daß man das * entsprechende Phenolat erhielt, das einen geringen ÜbersehnS dee Phenols enthält. Dieses Material ließ man mit der Mischung von 2~Chlor-5-methylacetophenon und dessen Isomeren

109844/196 2 BAD ORIGfNAIu

(94t5 g» 0,56 Mol) in Gegenwart von Kupfer, wie in Beispiel angegeben, reagieren. Man erhielt 2~(2-Chlor-4-n-propyl-"phenoxy)~5~metliylacetophenon bei 155 bis 16O°C bei Ό,35 mm Kg .(66,1 g, 75^). . ·

Analyse C₁₈H_1QC1 O₂:

* - " GH Cl

ber.: 71,3 6,3 11,7 $

get.: 71,4 6,3 11,7 ^CJ>

2-(2-Ghlor-4-n-propylphenoxy)-5-methyla.cetophenon (30,3 g, 0,1 Mol) wurde mit Morpholin und Sehv/efel, wie in Beispiel angegeben, erhitzt. Die Ausbeute an 2-(2-Ghlor-4-n-propylphenoxy)-5-methylphenyltliioacetinorpholid betrug 28,2 g Sm.p. 89 bis 89,5°e aus Methanol.

Analyse

IWO2S:	C	4 3	6 6	H	8 8	Cl	3, 3,	com	*	7 8	S
	65, 65,			,5 ,5		,8 ,9				,9 ,0
ber.: gef.:

Eine Mi'schung von 2-(2-Chlor-4-n-propylphenoxy)-5--inethylphenylthioacetmorpholid (25 g, 0,062 Mol) und 50 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Methanol wurden während 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet, so daß man 2-(2-GhIOr^-B-PrOPyI-phenoxy)-5-methylphenylessigsäure (16,1 g, 82$), Sm.p. 85 bis 86⁰C, umkristallisiert aus Petroläther (Siedepunkt 60 8O⁰C) erhielt.

Analyse C^H^

C H Cl

ber.: 67,8 6,0 11,1

gef.; 68,1 6,2 11,2

BAD ORIGINAL

10S844/1962

Beispiel

2-(2-Chlor-5-trifluormethy!phenoxy)-5-methylphenylessigsäure

Eine Mischung von 2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)~5-methylacetophenon (hergestellt gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren) (15,0 g_f 0,045 Mol), 3,8 g (0,118 Mol) Schwefel und 14,3 β (0,165 Mol) Morpholin wurde während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet, so daß man 15,95 g (83#)' des Produktes erhielt, Sm.p. 120 bits 124⁰C. Ein Teil des Produktes wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, so daß man 2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-5-methylphenylthioacetmorpholid in Form von schwach-gelben Nadeln erhielt, Sm.p. 128 bis 129⁰C. ' "

Analyse C₂₀H₁Q₃₂

C H Cl P N S

ber.: 55,9 4,45· 8,2 13,25 3,3 7,5 #

gef.: 55,6 4,4 8,1 13,6 3,4 7,8

Eine Mischung von 2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-5-Be thylphenyl thioac etmorpholid (9,0 g, 0,021 Mol), 60 ml Essigsäure, 9 ml konzentrierter Schwefelsäure und I3 ml Wasser wurde während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde heiß von einem Schwefelrückstand abfiltriert. Ein Teil des Produktes kristallisierte aus dem kalten Piltrat aus und der Rest wurde durch Verdünnen des Filtrates mit Vaeeer isoliert. Die vereinigten Peststoffe (6,85 g) mit einem Schmelzpunkt von etwa 120-⁰C wurden aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) umkristallisiert, so daß nan 5,5 g (76 i») 2-C2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-5-methylphenyl-

BAD ORIGINAL

109844/1962

■ ' 21Π826

essigsäure in Form von schwach rosafarbenen Mikrokristallen erhielt, Sm. p* 123 bis 124°C

Analyse Ο^Η^

C H Cl F

• ' ber.: 55,7 - 3,5 10,3 16,5 °/<>

gef.: 55,8 3,5 . 10,1 16,6 °ß>

Beispiel H--n-penty!phenoxy)-5-methy!phenylessigsäure

Die in 52 $iger Ausbeute erhaltene rohe Säure, die man erhielt, wenn man 2-Chlor~5-n-pentylphenol, wie in Beispiel 4 angegeben (wobei die Fußnoten r und υ der Tabelle gelten) umsetzte,-war ein Öl, das nicht kristallisiert werden konnte. Sie wurde daher über das Amid gereinigt. Die ölige Säure (29,4 g, 0,085 Mol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 6,9 ml Thionylchlorid (0,095 Mol) zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das flüchtige Material wurde im Vakuum abdestilliert und zwei Anteile trockener Benzol wurden zugegeben und ähnlich im Vakuum abgetrennt. Das rohe Säurechlorid wurde in 100 ml. trockenem Benzol aufgenommen und tropfenweise unter Rühren zu Ammoniak (d = 0,880, 300 ml) gegeben. Die ent- " stehende Suspension wurde mit Äther geschüttelt und von dem nicht gelösten Produkt abfiltriert. Die organische Schicht wurde von dem Piltrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit dem durch filtration erhaltenen Material vereinigt und mehrere Male mit Äther verrieben und dann aus Methanol umkristallisiert, so dai3 man 11,4 g 2-(2-Chlor-4-n~ pentylphenoxy)-5-methylphenylacetamid, Sm.pi 136 bis 137,5⁰C,

. 109844/1962

BAD ORIGINAL

erhielt. Dieses Material wurde in 120 ml 20 #igem methanolischenl Kaliumhydroxyd am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Bückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt v/urde mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrockne"t und zur Trockene eingedampft. Das rückständige Öl verfestigte sich, wenn es mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) verrieben wurde. Die Umkristallisation aus diesem Lösungsmittel ergab 2-(2-Chlor-4-n-pentylphenoxy)-5-methylphenylessigsäure, Sa.p. 75 bis 77⁰C, Ausbeute 6,7 g (23^ Ausbeute, ausgehend von der rohen Säure, 12# Gesamtausbeute).

Analyse ₂₀₂₅₃

C " H Cl

bar.ι 69,2 6,7 10,2 1>

gef.i 69,3 6,6 10,3 *

Beispiel 7

2-(4-Chlor-2-hydroxyphenoxy)-5-nethylphenylesBig8äure

Eine Mischung von 2-(4-Chlor-2-methoxyphenoxy)-5-niethylessigsäure (2,3 g, 0,0075 Mol), 16,2 nl Eisessig und 4,4 ml Jodwasserstoffsäure wurde während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Material mit einem Siedepunkt unterhalb 100⁰C wurde durch Destillation entfernt und das Erhitzen an Rückfluß wurde weitere 20 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde in 200 ml' Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, εο daß man ein gelbes öl erhielt. Dieses öl wurde

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aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) kristallisiert, so daß man 1,9 g (87$) 2-(4-Chlor-2-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyleseigsäure, Sm.p. 116 bis 117⁰C, erhielt.

Analyse

	C	8	4	H	Cl	1
ber.:	6T,	8	4	,5	12,	9
gef.:	61,		,5	11,

Die folgende Tabelle umfaßt die Einzelheiten weiterer Beispiele von ortho-Phenoxyphenylessigsä-urederivaten, die in der 5'-Stellung des Ringes A und in den Stellungen 2, 5, 4, 5 oder 6 des Ringes B substituiert sein können, und die gemäß den Verfahrensweisen der oben genannten Beispiele hergestellt v/urden.

109844/196 2

TABELLE I

	Bei spiel	Ring A	Substituent am Ring B	3-	4	5	6	Metho de	Aus beu te %	Sm.p. • 0C	Kristal lisation Lösungs mittel	• Formel	% ber.	H	■■■	% gef.	H	Cl
	ö		2		Ci			HaJ	37	134-13&v <*	CCi4	C1I1H10Ci2U.	C	3.4	ei	C	5.I	23.6
	9		Cl	Cl				Kb)	25	118-120	CCl4	°ΐΛθΟ12°3	56.6	3.4	23.9	56.6	3.3	23.5
	10		Cl			Cl		Kb)	19	119-121	CCl4	°ΐΛθΟ12°3	56.6	3.4	23.9	56.6	3.2	23.8
	11		Cl				C]	l(a,n ,a)	3	152.5-15*1	CCl45C6H6,	C1»H1OO12°3	56.6	3.4	23.9	56.6	3.2	23.8
	12		Cl	Cl	Cl			Kb,S)	35	114.5-116	CCl4	O111H10Cl7O,	56.6	3.4	23.9	56.6	3.4	23.4
ο	13				Me			Kb)	19	1119-150	CCl4	C. qH*-CXQ.?	56.6	4.7	23.9	56.2	4.7	13.1
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	15		Me		Cl	Me		Kb)	29	131-133	CCl4	C15H12Cl2O.	65.I	3.9	12.8	64.9	3.7	22.9
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	18	Cl	Cl			Cl		1	25	139-141	MeOH	C14H9Cl3O3	50.7	2.7	32,1	50.9	2.7	32.2
	19	Cl	Cl		Me			1	33	91-92.5	I..P.80-1000	C15H12CI2O3	50.7	3.9	32.1	50.6	4.0	22.8
	20	Cl	Cl		Cl			1	32	94-96	L.P.8O-1OO0	C15H12Cl2O3	57.9	3.9	22.8	57.7	3.95	22.65
	21	Cl	Ke		Me	Me		Kb,q)	30	134-135.5	L. P. 80-100°	C16H14Cl2O3	57.9	4.3	22.8	58.1	4.4	22.2
	22	Cl	Cl	Me	Cl	Me		Km)	23	168-169	CCl4	C16H13O13°3	59.1	3.6	21.8	59.2	3.6	29.2
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Fortsetzung TABELLE I:

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52	Ke	f 1		H-CnH,,			24 (j > r)	20	60-61	U2OhVF2O	C211H31ClO3	71.5	7.75	8.8	71·^	7.8	8.7
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54	Me	ν» χ		*** "I			Mk,r)	32	58-61	KeOH	C26H35ClO3	72.5	S.2	8.2	72.1	8.3	3.3
55	Me	Cl				Mj,r)	27	56-58	MeOH	C27H37ClO3	72.85	8.U	8.0	72.8	8.Ü	8.1
56	"e	C.I				2(c,u)	12	LOV105.f	CCl1,'	C16H15ClO,	62.7	it. 9	IL 6	62.7	5.0	118
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Fußnoten zur TABELIiE I:

a -. Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 2:4:1

b - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 1:1»1

c -* Keton:Ph tmolat:Phenol im Verhältnis von 1:2:1

d - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 2:2:1

e - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 4:6:3

f - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 4:2:1

g -■ Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 2:1:1

h - Die PhenQlat/Phenol-Mischung wurde mit den Verhältnissen und dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt. Das v/eitere Verfahren war das von Beispiel 1 unter Verwendung von 2 Mol Anteilen o-Chloracetophenon zu 1 Mol Anteil Phenolat.,

f - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 3:1:0 k - Keton:Phenolat:Phenol im Verhältnis von 5:1:0

m - Ein großer Überschuß des Phenols erforderte ein Lös-1ichmachen der Reaktionsmischung·

n - Phenolatkondensation bei 140⁰C ausgeführt,
ρ - Phenolatkondensation bei 16O⁰C ausgeführt·

q - Das Aryloxyketon kristallisierte direkt aus_f ohne vorher destilliert werden zu müssen.

r - Das Thiomorpholid wurde nich ala Peststoff erhalten, wenn die heiße Reaktionsmischung in Methanol gegossen wurde und das Methanol wurde eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Morpholin ab-⁴ zutrennen, dann mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende • Öl wurde dann gemäß dem für die festen Thiomorpholide verwendeten Verfahren hydrolysiert.

S - Da3 Thiomorpholid wurde während lediglich 24 Stunden hydrolysiert.

109844/1962

t - , Dae Thioniorpholid wurde in einer Mischung von 30 g Kaliumhydroxyd und 20 ml 2-Äthoxyäthanol hydrolysiert.'

u - 20$iges Kaliumhydroxyd in Methanol vairde in der • Hydrolysenstufe verwendet«

w - Die rohe Säure wurde, wie in Beispiel 6 angegeben, ^ über das Anin gereinigt.

Ii«P. bedeutet Petroläther des angegebenen Siedebereiches.

Die Untersuchungen hinsichtlich der antiflammatorischen Wirkung, wurden durchgeführt unter Verwendung des eingeführten Adjuvant Arthritis-Testa auf der Grundlage eines Verfahrens, das von Newbould (Brit. J. Pharmacol, 35, 487 (1969)) beschrieben wurde. Im folgenden wird eine kurze Beschreibung der verwendeten Methode gegeben:
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Am Tage Null der Untersuchung wurden 0,05 ml flüssigen Paraffins, das 5 mg/ml von totem Mycobacterium tuberculosis enthält, in die Fußsohlenoberfläche der linken Hinterpfoten von männlichen Ratten injiziert. Am 21. Tag werden die Tiere gewogen und.die Arthritis durch Bestimmung des .Volumens der linken Hinterpfote (in .die injiziert wurde) bewertet. Diejenigen Tiere, bei denen .die Arthritis sich nicht voll entwickelt'hatte, wurden nicht bewertet und die restlichen Tiere wurden in Gruppen eingeteilt, so daß das mittlere Volumen der linken Hinterpfote in jeder Gruppe etwa das Gleiche war. Die Ratten wurden dann auf oralem Wege mit dem zu untersuchenden Arzneimittel während der Tage 21 bis 27 einschließlich behandelt. Die Vergleichstiere erhielten das gleiche Dosisvolumen (10 ml/kg) des Arzneimittelträgers einer 5 #igen Gummiarabikum-Lösung. Am 28. !Tag («etwa nach 24 Stunden nach der letzten Dosis) wurden die Tiere gewogen und das Volumen der linken Hinterpfote gemessen. Die Ergebnisse sind als prozentuale Veränderung des Pfotenvolumens und des Körpergewichts als Folge der Arzneimittelbehandlung angegeben·

Die antipyretische Wirkung wurde an Ratten bestimmt, die mittels Hefe in einen Pieberzustand versetzt worden waren, wobei eine Abänderung des Verfahrens von Winder et al. (J. Pharmac.exp. therap. 133, 117 (1961)) verwendet wurde.

Die Untersuchungen, um das Ausmaß der Magengeschwürbildung im Anschluß an die akute Verabreichung eines Arzneimittels

109844/1962

■ - 26 -

in Ratten zu bestimmen, wurde nach einem von Martindale et al. (J. Pharm. Pharmacol, 12, 153T - 158T (196O)) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das Ausmaß der ^Ge-.schwürbildung wurde nach 4 Stunden im Pail von Phenylbutazon und Ibuprofen,'jedoch nach 24 Stunden im Pail der erfindungsgemäßen Verbindungen bewertet, wobei vorhergehende Untersuchungen einen größeren ulcerogenen Effekt bei 24 Stunden als bei kürzeren Zeitabschnitten anzeigten. Als positive Kontrolle für die 24 Stunden Untersuchungen wurde Acetylsalicylsäure verwendet. ·

In der folgenden Tabelle II sind die mit einer Vielzahl von Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Die Berechnung des Verhältnisses der ungefähren minimalen ulcerogenen Dosis (MUD) zu der entsprechenden ungefähren täglichen minimalen wirksamen (antiarthritisehen) Dosis (MED) zeigt deutlich die verminderte ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu ihrer therapeutischen' Wirkung, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten antiflammatorisehen Mitteln vergleicht.

109844/1962

TABELLE II Verbindung

Acetylsalizylsäure

Phenylbutazon

Ibuprofen

2- (2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure

2-(2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenoxy)-phenylessigsäure

2-(2-Chlor-6-methylph.enoxy)~ 5-methylphenylessigsäure , '

2-(2-Chlor-4-äthylphenoxy)-5-methylphenyliGssigsäure

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Die unsubstituierte analoge Verbindung o-Phenoxyphenylessigsäure besitzt keine antiflaminatorische Wirkung und führt nach. 6 Stunden zu keiner Geschwürbildung und lediglich nach einer Verabreichung von 1g/kg nach 24 Stunden zu einer schwachen Geschwürbildung. Weiterhin ergab eich mit m-Phenoxyphenylessigsäure (keine antiarthritische Wirkung) eine Geschwürbildung 4 Stunden nach der Verabereichung von 100 mg/kg, mit p-Phenoxyphenylessigsäure eine Geschwürbildung nach der Verabreichung von 50 mg/kg und schließlich mit der analogen p-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure eine starke Geschwürbildung 24 Stunden nach der Verabreichung von 1 g/kg.

Die o-Phenoxyphenylessigsäure ist daher weit weniger ulcerogen als die m- und p-Isomereil. Diese Eigenschaft ist auch in den substituierten Verbindungen vorhanden, die ebenfalls eine antiflammator.ische Aktivität besitzen.

Verschiedene Verbindungen,, z.B. 2-(2,4-Diohlorphenoxy)-phenylessigsäure und 2-(2,4-Dichlor-3»5-diinethylphenoxy)-phenylessigsäure besitzen zuzüglich zu der antiflaminatorischen Wirkung eine antipyretißche Wirkung. Die erstere Verbindung besitzt ebenfalls eine analgetiache Aktivität und übt auf adrenalectomisierte Ratten eine antiödomatische Wirkung aus.

Die pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, die mit der aktiven Verbindung vermischt werden können, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eu bilden, sind gut bekannt. Die Zusammensetzungen können in für die orale-, topische oder parenterale Verwendung geeigneter Form vorliegen, jedoch ist das bevorzugte Verabreichungsverfahren das orale. Derartige orale Zusammensetzungen können in tform von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten oder Granulaten oder flüssigen Präparaten, wie Elixiren,

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Sirupen oder Suspensionen vorliegen. Die oralen Zusammensetzungen können, ob sie in flüssiger oder fester Form vorliegen, Geschmackstoffe, farbstoffe, Zersetzungsmittel, Tablettierhilfen oder Verdünnungsmittel, falls erforderlich, enthalten.

Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung enthalten 25 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als aktiven Wirkstoff. Eine bevorzugte Tablette oder Kapsel enthält 100 bis 500 mg 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure, 2-(2,4-Dichlor~3,5-dimethylphenoxy^phenylessigsäure, 2-(2-Chlor-4-äthylphenoxy)-5-methylphenylessigsäure, 2-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-5-methylphenyles8igsäure oder 2-(2-Chlor-4-tert.-butylphenoxy)-5-inethylphenylessigsäure. Eine geeignete orale tägliche Dosis dieser bevorzugten Verbindungen zur Linderung von Entzündungszuständen menschlicher Patienten liegt im Bereich von 250 mg bis 5 g des aktiven Bestandteils.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in neue therapeutischen Zusammensetzungen mit anderen bekannten therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie z.B. Codein, eingearbeitet werden·

Beispiele für die Formulierung und Herstellung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung sind im folgenden angegeben:

BAD OHIQINAt

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Tablette

Eine innige Mischung wurde aus gleichen Gewichtsmengen 2-(2,4-Dichlorphenoxy^phenylessigsäure und einer Tablettengrundlage, die Stärke mit 1 ?4 Magnesiumstearat als Gleitmittel umfaßte, hergestellt. Die Mischung wurde zu Tabletten- ver preßt, die 100 mg 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure enthalten.

Ähnliche Tabletten, die 50 oder 200 mg 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigs£ure enthalten, wurden ebenfalls hergestellt.

Kapsel '

Ss wurden Ansätze von,weichen Gelatinekapeeln hergestellt, von denen jede 50, 100 oder 200 ag 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure enthielten.

Ahnliche Tabletten und Kapseln wurden hergestellt, die 50, 100 und 200 mg 2-(2,4-Dichlor-3_t5-dlaethylpheno3ty)-phenylessigsäure, 2-(2-Chlor-4-äthylpheno3ty)-5~methylphenylessige^ure, 2-(2-Metho3ty-4-chlorphenoxy)-5-methylphenylessigsäure oder 2-(2-Chlor-4-tert.-l)«tylphenoxy)-5-methylphenylessigsäure enthielten·

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Claims (1)

1. (I)

   die im Ring B di- oder tetrasubstituiert sind, und worin .

   R ein V/asser stoff atom oder die HetHylgruppe, R ein Was-

   2 serstoffatom, die Methylgruppe oder ein Chloratom, R eine

   Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Chloral »

   atom, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung, eine Trifluormethylgruppe in der 5-Stellung oder Wasserstoff oder ein Chloratom, R Wasserstoff oder

   ein Chloratom, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ρ Null oder 1 bedeuten, oder worin ρ 2 ist, wenn R·^ die Hethylgruppe bedeutet und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe mit 1 b*is 6 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung be-

   deutet, R ein Wasserstoffatom darstellt und in diesem 5

   5
   R ein Chloratow oder die Trifluormethylgruppe in der J-Stellung und ρ 1 bedeuten, vorausgesetzt, daß dci' Ring B nicht zwei Alkylgruppen in benachbarten Stellungen besitzt, die mehr alo 1 Kohlenotoffatom aufweinen und daß in einer Verbindung mit Alkylcubstituenten in den Stollungen 2 und 6

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   BAD ORIGINAL

   deo B-Ringes mindestens einerder Substituenten die Methyloder Äthylgruppe ist und worin,vorausgesetzt ist, daß die Verbindung nicht mehr als drei Chlorsubstituenten aufweist.

   2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenn R* einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung odor ein Chloratom

   bedeutet, R auch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten kann.

   3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ auch einen Alkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellimg bedeuten kann,

   2
   wenn R ein Chloratom bedeutet und keine anderen Sub-

   stituenten im Ring B vorhanden sind. .

   4« Verbindungen der Forael I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ auch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Hydroxygruppe bedeuten

   2
   kann, wenn R ein -Chloratom darstellt·

   5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Chlorsubstituenten in der Verbindung durch Brom ersetzt sind.

   6· Verbindungen der Foreels

   BAD ORiGINAL

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   (II)

   CH₂COOH

   6 ' 7

   γ/orin R Y/asserstoff oder die Methylgruppe, R ein Chlor-

   atom, R ein Chloratoia in den Stellungen 4 oder 5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Stellung 4, eine Trifluorinethylgruppe in der Stellung 5 oder eine Methylgruppe in der Stellung 6 und η Hull, 1 oder 2 bedeuten.

   7. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 6,

   7
   dadurch gekennzeichnet, daß R auch eine Methoxygruppe darstellen kann, wenn R ein Chloratom in der Stellung 4 darstellt.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Chlorsubstituenten in der Verbindung durch Brom ersetzt sind.

   9. 2~Chlor-4~alkyl(Cj bis Cg)-phenoxyphenylessig- säuren, äie gegebenenfalls in der Stellung 5¹ des Ringes A durch, eine Methylgruppe substituiert sein können.

   10. 2,4-Dlchlorphenoxyphewylessigsäuren, die gegenenfalls durch eine oder zwei Hethylgruppen im Ring B und durch eine Methylgruppe in der Stellung 5¹ des Ringes A substituiert sind.

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   BAD ORIGINAL

   11. . säure.

   2-(2j4-Dichlor-5~äimethylplienoxy)-plaenylos3ig-

   -(2,4~X)ich.lorphenoxy)-plieiiylessigsä-ure.

   13. 2-(2-Chlor-4-ätliylplienoxy)-5-i2iet]iylphenyle33ig» säure,

   14. 2- (2-Metlioxy-4-clilorpheno3!:y) ~5~mettLy!phenylessigsäure.

   15. 2-(2-Chlor-4~tert .-biitylpheKoxy)-5-mei;h.ylphen5rlessigsäure«

   BAD ORIGINAL

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