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Bes chreibun Verfahren zum Herstellen von 6-Methylentetracyclinen
Priorität: 28. Dezember 1970, Nr. 101,688, USA In der amerikanischen Patentschrift
2 984 686 (Blackwood et al.) wird die Herstellung von 6-Methylen-5-oxytetracyclin
und dessen 7-Halogenderivaten beschrieben. Das dort offenbarte Verfahren wird für
andere Tetracycline auch von Blackwood et al. in J,A.C.S., Band 85, Seiten 3943
bis 3953 (1965) beschrieben.
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Alle der aufgezeigten Produkte besitzen antibiotische Eigenschaften
unterschiedlicher Stärke, im allgemeinen mindestens eben so stark, wie das Ausgangsprodukt.
Besonders wertvoll ist 6-Methylen-5-oxytetracyclin, das bessere Eigenschaften als
das Einsatzprodukt Oxytetracyclin aufweist.
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Das in der amerikanischen Patentschrift 2 984 686 von Blackwood beschriebene
Grundverfahren umfaßt (1) die 11a-Halogenierung eines Tetracyclins entweder in Form
der Base oder des Salzes unter Bildung eines iia-Halogen-6,12-halbketals; (2) die
Dehydratisierung des Halbketals zu dem 11a-Halogen-6-methylenderivat und (3) die
Reduktion dieses Halogenmethylenderivats in Form des Salzes zu dem Endprodukt. Das
beschriebene Verfahren ist durch niedrige Gesamtausbeuten gekennzeichnet, wodurch
hohe Kosten zustande kommen.
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Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 6-Methylen-5-oxytetracyclin
und anderen 6-Methylen-tetracyclinen in hoher Reinheit und mit hoher biologischer
Wirksamkeit in wesentlich höheren Ausbeuten und mit niedrigeren Kosten als es mit
den bekannten Verfahren möglich war.
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Es wurde gefunden, daß 6-Methylen-5-oxytetracyclin und andere 6-Methylentetracycline
tatsächlich in wesentlich höheren Ausbeuten und mit wesentlich höherer Reinheit
als bisher unter Verwendung des Grundverfahrens gebildet werden können, das aus
der Halogenierung des zugrunde liegenden 5-Oxytetracyclins oder anderen Tetracyclins
in Form der Base oder eines Salzes unter Bildung des 11a-Halogen-6,12-halbketals,
Dehydratisieren des llalbacetals zu dem 11a-Halogen-6-methylentetracyclin und Dehalogenierung
durch Reduktion des Produkts besteht, wenn das Verfahren in der Weise verbessert
wird,
daß (1) das Halbketal im wesentlichen vollständig in der Enolform
spontan ausgefällt und (2) dieses Halbketal vor der Dehydratisierung in sein Salz
mit einer Säure übergeführt wird, Dies wird dadurch erreicht, daß die Halogenierung
einer Lösung der Base oder eines Salzes bei einer Temperatur unter O0 C durchgeführt
wird, während der pH-Wert zwischen etwa 3,5 und 5 gehalten wird, um spontan die
Ausfällung der Enolform des Halbketals hervorzurufen, danach das Halbketal unter
Bildung der Salzform bei Temperaturen von -100 bis 200 C umgesetzt, das Salz des
Halbketals in der Enolform kristallisiert und das Salz unter Bildung von 11a-Halogen-6-methylen-5-oxytetracyclin
oder der entsprechenden Derivate anderer 6-Nethylentetracycline dehydratisiert wird.
Danach wird das 11a-Halogen-Zwischenprodukt in bekannter Weise zu dem gewünschten
Endprodukt dehalogeniert.
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Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann das als Endprodukt
erhaltene 6-Methylentetracyclin in Form der freien Base in wesentlich höheren Ausbeuten
und in größerer Reinheit als durch bisher bekannte Methoden hergestellt werden,
wenn eine wässrige Lösung des Salzes bei etwa 500 bis 900 C-bis zum Neutralpunkt
(pH-Wert von etwa 6,5 bis 7,5 bei Raumtemperatur von etwa 200 C) mit einem geeigneten
Alkali neutralisiert wird. Die erhöhte Temperatur in Kombination mit der Regelung
des pH-Werts gewährleistet die Gewinnung der freien Base in überlegener Ausbeute
und Reinheit.
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Die Erfindung wird zwar überwiegend anhand der Umsetzung von Oxytetracyclin
zu Methacyclin beschrieben; diese Beschreibung soll jedoch so verstanden werden,
daß die Erfindung eben so gut auf die Herstellung anderer 6-Methylentetracycline
aus den entsprechenden Tetracyclinen anwendbar ist. Die nachfolgende Beschreibung
der bevorzugten Parameter bei den Synthesen von Methacyclin sollte daher beispielhaft
zum Verdeutlichen der Herstellung von 6-Methylentetracyclinen, nicht jedoch als
Begrenzung, angesehen werden. Alle in der Beschreibung genannten Teile und Prozentangaben
bedeuten Gewichtsteile beziehungsweise Gewichtsprozent, wenn nichts anderes angegeben
ist.
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Wie bereits erwähnt, bestehen die wichtigsten Kennzeichen der Erfindung
in der spontanen Ausfällung der 11a-Halogenhalbketale im wesentlichen vollständig
in der Enolform und der anschließendenUberführung dieser Verbindungen in die entsprechenden
Salze mit Säuren vor der Dehydratacionzur Bildung der 11a-Halogen-6-methylentetracycline
aus diesen Substanzen. Es ist sehr wünschenswert, die 11a-Halogen-6,12-halbketale
in der Enolform und nicht in der Ketonform (mit einer freien Keto-gruppe am C-12)
herzustellen, weil die Ketonform nicht kristallisiert, daher schwierig zu gewinnen
ist und darüberhinaus einer merklichen Zersetzung unterliegt.
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Es wurde gefunden, daß die nach dem bereits beschriebenen bekannten
Verfahren von Blackwood et al gebildeten 11a-Halogen-halbketale wesentliche Mengen
an Verunreinigungen in der unerwünschten Ketonform enthalten, wie durch die Bestimmung
der Infrarot-Absorptionstanden winter 6 Mikron in den so hergestellten Materialien
nachgewiesen wird. Die spontane Ausfällung der Halbketale in der Enolform unter
wesentlichem Ausschluß der Ketonform und die Stabilisierung des Enols während der
folgenden Dehydratisierungsreaktion sind daher wesentliche Elemente der Erfindung.
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Es wurde speziell festgestellt, daß die 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-halb-ketalbase,
die in der in Beispiel XV der US-Patentschrift 2 984 686 beschriebenen Weise durch
Halogenierung in 1,2-Dimethoxyäthan und Ausfällen in Wasser hergestellt wurde, eine
Infrarot-Absorptionsbande unter 6 Mikron aufweist und somit das Vorliegen der Ketonform
des gewünschten Halbketals anzeigt. Wenn andererseits die 11a-Halogenierung unter
den angegebenen, speziellen Bedingungen von Temperatur und Azidität durchgeführt
wird, so kristallisiert die Enolform des Halbketals spontan, selbst in Gegenwart
eines wässrigen Lösungsmittels. Die Analyse des so gebildeten Produkts durch Infrarotspektroskopie
zeigt keine Carbonylabsorption und bestätigt damit die Bildung des Enols unter praktischem
Ausschluß des unerwünschten Ketonprodukts.
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Es wurde erfindungsgemäß außerdem festgestellt, daß die
Überführung
der so gebildeten Enolform der Halbketalbase in das entsprechende Salz einer Säure,
beispielsweise das Hydrochlorid, vor der Dehydratisierung zu dem 11a-Halogen-6-methylentetracyclin
sowohl die Ausbeute als auch die Reinheit des anschließend gewonnenen Produktes
erhöht. So besitzt die Enolform des Halbketalsalzes merklich höhere Beständigkeit
als die entsprechende Carbonylverbindung gegenüber der Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure
oder einer anderen starken Säure, die zur Dehydratisierung des Halbketals verwendet
werden kann. Darüberhinaus kann das Halbketalsalz in höherer Reinheit als die Halbketalbase
gewonnen werden, weil beide Verbindungen unterschiedliche Löslichkeitseigenschaften
aufweisen. Die Bildung des Halbketalsalzes bei der erfindungsgemäßen Synthese ist
daher ein weiteres wichtiges Kennzeichen der Erfindung.
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Wie nachstehend beschrieben wird, wurde Methacyclin-hydrochlorid nach
den Verfahren hergestellt, die in den Beispielen I, II und XV der genannten amerikanischen
Patentschrift 2 984 686 beschrieben sind und dabei dieses Produkt in Ausbeuten (bezogen
auf das Gewicht der umgesetzten Oxytetracyclinbase und das gewonnene Methacyclin-hydrochlorid)
von nur 25 bis 29 fo erhalten. Wenn andererseits Methacyclinhydrochlorid durch die
spontane Ausfällung der Halbketalbase in der Enolform und anschließende Umsetzung
dieser Base zu dem Halbketal-hydrochlorid vor der Dehydratation und
11a-Dehalogenierung
hergestellt wurde, konnten Ausbeuten von etwa 45 bis 49 % erzielt werden. Dieser
Unterschied in den Ausbeuten ist besonders dann von großer Bedeutung, wenn das erhaltene
Methacyclin weiter in Doxycyclin (6-a-Desoxy-5-oxytetracyclin) übergeführt werden
soll.
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Die bevorzugte Durchführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird nachstehend beschrieben. Diese Beschreibung kann anhand der beigefügten Zeichnung
veranschaulicht werden, in der ein Fließschema der Synthese dargestellt ist, die
auf der linken Seite der Zeichnung in allgemeiner Form und auf der rechten Seite
der Zeichnung in Verbindung mit einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
erläutert wird.
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Wie bereits ausgeführt, wird als Einsatzmaterial für die erfindungsgemäße
Synthese ein Tetracyclin, beispielsweise Oxytetracyclin, verwendet. Diese Verbindung
kann als freie Base oder in Form des Salzes eingesetzt werden. Die Oxytetracyclinbase
ist beispielsweise unlöslich in 1,2-Dimethoxyäthan oder ähnlichen polaren Lösungsmitteln.
Sie sollte zuerst durch Rückflussen in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Aceton oder Dioxan gelöst werden, wonach der geringe Anteil unlöslicher Stoffe abfiltriert
und die Base aus der Lösung gewonnen wird. Die Tetracyclinbase kann dann in einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem gesättigten einwertigen Alkohol
mit etwa 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, vòrteilhaft in Isopropanol,
einem Keton mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft Aceton, Dioxan Tetrahydrofuran
oder einem niederen Alkylåther von Äthylen oder Diäthylenglykol, vorteilhaft Isòpropyiglykol,
gelöst werden Wenn das als Reaktant verwendete Tetracyclin in der Salzform eingesetzt
wird, beispielsweise als Oxytetracyclin-hydrochlorid bei der Synthese von Methacyclin;
so kann diese Verbindung vorteilhaft in einem wässrigen Lösungsmittelsystem gelöst
werden. Derartige Systeme können Gemische aus beliebigen der obengenannten organischen
llösungsmittel mit Wasser umfassen, Besonders gute Ergebnisse wurden mit Gemischen
von Isopropanol und Wasser in variierenden Mengenverliältnis sen erzielt Bei der
Herstellung von Methacyclin wurde festgestellt.+ daß höhere Ausbeuten an Halbketal
durch Halogenieren von Oxytetracyclin-hydrochlorid erhalten werden können; als mit
der Oxytetracyclinbase. Es wird daher besonders bevorzugt, bei dieser Synthese das
Salz der Säure zu verwenden.
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Das als' Einsatzmaterial verwendete Tetracyclin, gleichgültig, öb
es.in Form der Base oder des Salzes oder in einem wasserfreien oder wässrigen Reaktionsmedium
vorliegt, wird nach dem erfindungsgemäSen Verfahren unter Bedingungen halogeniert,
die so gewählt sind, daß die Halbketalbase in der Enolform gebildet wird und die
Bildung der Ketonform ausgeschlossen ist Zu diesem Zweck wird das Reaktionsgemisch
bei Temperaturen unter 0° C, vorzugsweise von etwa -15° bis -5° C
gehalten
und dabei die Azidität des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert zwischen etwa 3,5
und 5,0 eingestellt. Die besten Ergebnisse werden bei pH-Werten von etwa 4 bis 4,5
erreicht (die etwa dem isoelektrischen Punkt des Gemisches entsprechen).
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Es wurde festgestellt, daß diese Bedingungen zur Bildung der Enolform
der Halbketalbase kritisch sind. Da das Enol eine höhere freie Energie aufweist
als die entsprechende Ketonform und aus diesem Grund an sich weniger stabil ist,
muß die niedrige Reaktionstemperatur eingehalten werden. In ähnlicher Weise ist
die Regelung der Azidität des Reaktionsgemisches erforderlich, um die Bildung der
Carbonylgruppe zu verhindern.
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Die 11a-Halogenierung der Tetracyclinbase oder deren Salz mit einer
Säure kann durch beliebige Halogenierungsmittel vorgenommen werden, die in üblicher
Weise auf diesem Gebiet verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Chlorierungsmittel,
die in der erwähnten amerikanischen Patentschrift 2 984 686 beschrieben sind. Zu
diesen geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Chlor, N-Chlor-niedere-alkancarbonsäureamide,
beispielsweise N-Chloracetamid, Kohlenwasserstoffdicarbonsäureimide, beispielsweise
N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dergleichen, N-Chlor-niedere-alkanoylanilide,
beispielsweise N-Chloracetanilid, N-Chlorpropionanilid und dergleichen, 3-Chlor-
und 3,5-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin und die entsprechenden bromsubstituierten
Hydantoine, Perchlorpyridiniumhydrohalogenide, beispielsweise Perchlorpyridinium-hydrochlorid,
niedere Alkylhypochlorite, beispielsweise tert.-Butylhypochlorit. *N-Chlor-
Besonders
zufriedenstellende Ergebnisse wurden durch Verwendung von N-chlorierten Imiden von
Kohlenwasserstoffdicarbonsäuren als Halogenierungsmittel erzielt, wie N-Chlorsuccinimid.
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Die Reaktion wird in geeigneter Weise mit einem leichten Überschuß
des Halogenierungsmittels durchgeführt, von im allgeüber meinen etwa 10 aXo bis
80 %/der Theorie Bei der Halogenierung einer Tetracyclinbase mit N-Chlorsuccinimid
in einem wasserfreien Reaktionsmedium werden etwa 1,1 bis etwa 1,4 Mol, vorzugsweise
etwa 1,25 Mol, des Halogenierungsmittels pro Mol der Base umgesetzt. Andererseits
ist es bei der Halogenierung von Salzen des Tetracyclins im wässrigen Medium erforderlich,
die Hydrolyse des Halogenierungsmittels durch Neutralisation der so gebildeten Halogensäure
zu kompensieren.
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Daher werden bei der Umsetzung von N-Chlorsuccinimid mit Oxytetracyclin-hydrochlorid
etwa 1,5 bis 1,8 Mol, vorzugsweise etwa 1,7 Mol, des N-Chlorsuccinimids pro Möl
Oxytetracyclinhydrochlorid und etwa 2,4 bis etwa 2,6 Mol, vorzugsweise etwa 2,5
Mol, einer organischen Base, beispielsweise Triäthylamin oder N,N'-Dimethylformamid
verwendet, um die Azidität der Lösung auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 4,5 zu korrigieren.
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Nachdem die spontane Kristallisation der Enolform der Halbketalbase
eingeleitet wurde, wird das Reaktiönagemisch filtriert, gewünschtenfalls beispielsweise
Wasser oder Äthyläther als Hilfsmittel zur Filtration zugesetzt und das-Produkt
zur weiteren Umsetzung isoliert.
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Die Halbketalbase wird danach in das entsprechende Salz des Halbketals
mit einer Säure, beispielsweise das Hydrochlorid, das Sulfosalicylat oder das p-Toluolsulfonåt
übergeführt, um das Enol zu stabilisieren und die Gewinnung des Produkts in hoher
Reinheit zu erleichtern. Das Salz des Halbketals wird aus einer Lösung der Base
in einem Lösungsmittel, beispiels; weise einem niedrig siedenden Alkohol, wie Methanol,
Äthanol oder Isopropanol durch Umsetzen mit der geeigneten Säure, beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, auskristallisiert. Die Verwendung von gasförmigem Chlorwasserstoff
in einer Konzentration von 5 ffi bis 15 % in Methanol hat sich für diesen Zweck
als geeignet erwiesen.
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Die Stufe der Salzbildung wird bei Temperaturen um oder unterhalb
Raumtemperatur durchgeführt, vorteilhaft zwischen etwa 50 C und 20° C, und die Kristallisation
wlrd innerhalb einer relativ kurzen Dauer vervollständigt, beispielsweise innerhalb
etwa 2 bis 3 Stunden. Die Anwendung von höheren Temperaturen eder wesentlich höheren
Säurekonzentrationen bewirkt die Öffnung der Sauerstoffbrücke und die Bildung des
anerwünschten ketonischen Produkts.
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Durch Überführen der Halbketalbase in das Halbkebalhydrochlorid oder
ein anderes Salz einer Säure vor der Dehydratisierung dieser Verbindung zu dem 11-a-Halogen-6-methylentetracyclin-Zwischenprodukt
kann das Endprodukt in wesentlich höheren Ausbeuten und mit wesentlich höherer Reinheit
gewonnen
werden, als es bisher möglich war. Wenn daher die Halbketalbase von Oxytetracyclin,
die nach der in Beispiel XV der US-Patentschrift 2 984 686 beschriebenen Methode
hergestellt worden war, anschließend vor der Dehydratisierung erfindungsgemäß in
das Hydrochlorid übergeführt wurde (nachstehendes Beispiel 2), so wurde Methacyclin-hydrochlorid
in Ausbeuten von etwa 35 % gebildet. Andererseits wurde Methacyclin-hydrochlorid,
das aus der gleichen Halbketalbase ohne die dazwischen vorgenommene Bildung des
albketalsalzes einer Säure (Vergleichsversuch A) hergestellt wurde, in Ausbeuten
von nur etwa 25 Gewichtsprozent gebildet.
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In entsprechender Weise wurde Methacyclin-hydrochlorid, das durch
spontane Ausfällung der Enolform der Halbketalbase und anschließende Umsetzung dieser
Base in das Halbketal-hydrochlorid hergestellt wurde, in wesentlich höheren Ausbeuten
und in wesentlich höherer Reinheit gebildet als Methacyclinhydrochlorid, das aus
der gleichen Halbketalbase (durch die erfindungsgemäße Stufe der spontanen Enolausfällung
gebildet), jedoch ohne anschließende Uberführung in das Säuresalz des Halbketals
hergestellt worden war (Beispiel 5 und Vergleichsversuch C). Im erstgenannten Fall
wurde Methacyclin-hydrochlorid in Ausbeuten von 45 bis 9 7'o mit einem chemischen
Gehalt (ausgedrückt als Methacyclinbase) von 90 bis 92 und einem biologischen Gehalt
von etwa 865 bis 870 mcg/mg gebildet, während im letztgenannten Fall dieses Produkt
in Ausbeuten von 30 bis 37 %0 und mit chemischer Reinheit von 86
bis
89 ffi und biologischer Reinheit von 860 mcg/mg erhalten wurde. Es ist daher ersichtlich,
daß die Überführung der Halbketalbase in das Salz einer Säure bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren zu einer wesentlichen Erhöhung der Ausbeute und der Reinheit führt, gleichgültig,
ob die Halbketalbase anfangs durch die neuartige Fällungsstufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens oder entsprechend den bekannten Verfahren hergestellt wurde.
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Nach der Isolierung des Halbketal-hydrochlorids, heispielsweise durch
Filtration, wird es unter Bildung von 11a-Halogen-6-methylentetracyclin beispielsweise
11 a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin, dehydratisiert. Zu diesem Zweck kann das
Halbketal-hydrochlorid mit einer starken, dehydratisierenden Säure behandelt werden,
wie Trifluoressigsäure oder, bevorzugt, Fluorwasserstoffsäure. Bei Verwendung von
Fluorwasserstoff säure wird die Dehydratisierung bei Temperaturen von etwa -10 bis
+190 C, vorzugsweise von etwa -5° bis +50 C während einer Dauer von etwa 3 bis 4
Stunden durchgeführt. Die dehydratisierende Säure wird im Überschuß umgesetzt; bei
Verwendung von beispielsweise Fluorwasserstoffsäure wird mindestens die zweifache
stöchiometrische Menge verwendet.
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Die 11a-Chlor-6-methylen-Verbindung kann direkt als Hydrofluorid oder
wahlweise beispielsweise als Perchlorat, Hydrochlorid, p-Toluolsulfonat oder Sulfosalicylat
gewonnen werden.
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Vorzugsweise wird die dehydratisierte Verbindung als Perchlorat isoliert,
beispielsweise durch Umsetzen von Perchlorsäure mit dem Reaktionsgemisch aus der
Dehydratation und Auskristallisieren des Perchloratsalzes aus diesem Reaktionsgemisch.
Die Perchlorsäure wird im Überschuß über die zur Salzbildung erforderliche stöchiometrische
Menge eingesetzt, vorteilhaft in der etwa 2-fachen stöchiometrischen Menge. Vorteilhaft
wird die erzielte wässrige Lösung von Perchlorsäure auf etwa 5° C abgekühlt, bevor
sie zu dem Reaktionsgemisch aus der Dehydratisierung gegeben wird. Nach der Zugabe
dieser Lösung und dem Durchmischen des erzielten Gemisches fällt das Salz der Perchlorsäure
aus und kann abgetrennt und durch Filtration oder nach einem anderen Verfahren isoliert
werden.
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Wie bereits erwähnt, ist es auch möglich, das bei der Dehydratisierungsreaktion
gebildete Hydrofluorid als solches zu isolieren, wenn dies gewünscht wird. In diesem
Fall kann das 11a-Chlor-6-methylen-Produkt aus einem geeigneten, kalten Nichtlösungsmittel
ausgefällt werden, beispielsweise Äthyl-oder Isopropyläther, das bei Temperaturen
unter 0° C gehalten wird. Das Produkt kann danach aus dem Lösungsmittel durch Filtration
oder dergleichen abgetrennt und mit Äther oder einem anderen Nichtlösungsmittel
gewaschen werden, um verbliebene Säure zu entfernen.
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Es wird besonders bevorzugt, das 11a-Chlor-6-methylen-Produkt als
Perchlorat zu isolieren, da diese Verbindung leicht in
reiner kristalliner
Form ausfällt, verglichen beispielsweise mit der Isolierung des Hydrofluorids durch
Zugabe eines Äthers oder eines anderen Lösungsmittels. Darüberhinaus vermeidet die
Bildung des Perchlorats das Erfordernis, einen Äther zuzusetzen und vermindert auf
diese Weise das Volumen an zu handhabenden flüchtigen Flüssigkeiten, wodurch die
Sicherheit und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens erhöht werden.
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Unabhängig davon, welches Salz des 11a-Chlor-6-inethylentetracyclins
gewonnen worden ist, wird dieses Material anschließend reduziert, um in bekannter
Weise das 11a-Halogen zu entfernen.
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Die 11a-Dehalogenierung kann mit einem beliebigen üblichen Reduktionsmittel
durchgeführt werden, einschließlich einem Alkalimetallhydrogensulfit, beispielsweise
Natriumhydrosulfit im wässrigen Medium, einem aktiven Metall, beispielsweise Zink
oder Eisen in einer Mineralsäure, wie verdünnter Glorwasserstoffsäure, oder Natriumjodid
in einem flalogenakzeptor fungierenden Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder
Methanol und vorzugsweise in Gegenwart von metallischem Zink. Die Reduktion wird
vorteilhaft in Lösung in einem wässrigen Medium durchgeführt, das ein mit Wasser
mischbares Lösungsmittel enthält, beispielsweise den Isopropyläther von Athylenglykol.
In diesem Medium liegt eine ausreichende Menge an.Säure vor, um das Medium bei einem
pH-Wert im Bereich von etwa 1,5 bis 6,5, vorzugsweise etwa 4,5 bis 5 zu halten.
Das Reduktionsmittel, vorteilhaft Natriumhydrogensulfit, wird mit dem 11a-Halogen-6-methylentetracyclin
in Mengen von etwa 1,1 bis 1,5 Mol,
wünschenswert etwa 1,2 Mol,
pro Mol des letzteren, umgesetzt.
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Das Reaktionsgemisch, welches das dehalogenierte Produkt enthält,
beispielsweise Methacyclin, wird vorteilhaft dann auf einen pH-Wert von etwa 7,5
bis 7,7 eingestellt, um das 6-Methylentetracyclin vollständig zu lösen und die Abtrennung
von Schwefel oder anderen vorliegenden Verunreinigungen zu erleichtern. Das biologisch
aktive 14material kann danach aus dem Reaktionsgemisch als Salz einer Säure durch
Zugabe von überschüssiger Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, ausgefällt
werden und das Produkt zum Beispiel durch Filtration oder dergleichen isoliert werden.
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Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann das Methacyclin-hydrochlorid
oder ein anderes 6-ethylentetracyclinsalz einer Säure in wesentlich höherer Ausbeute
und größerer Reinheit in die entsprechende freie Base übergeführt werden, als es
bisher möglich war, indem eine wässrige Lösung des Salzes bei Temperaturen innerhalb
des bereits genannten Bereiches von etwa 590 bis 900 C, vorzugsweise bei Temperaturen
von etwa 60 bis 700 C und bei pH-Werten von etwa 6,5 bis 7,5, vorteilhaft etwa 6,7
bis 7,2, neutralisiert wird. Die Salze können mit Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten
oder -bicarbonaten oder mit geeigneten organischen Basen neutralisiert werden. Die
Verwendung eines beliebigen alkalischen Materials ist zulässig, wenn die Neutralisation
im wässrigen Medium bei den spezifizierten Bedingungen von Temperatur und Azidität
durchgeführt wird.
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Wie in dem später gegebenen Beispiel 9 gezeigt wird, wurde festgestellt,
daß in dieser Weise gebildete Tetracyclinbasen in Ausbeuten von etwa 84 bis 87 ffi
und bei Umsätzen von etwa 91 bis 94 % in chemischer Reinheit von etwa 96 bis 97
% gewonnen werden können, während Basen, die nach der beschriebenen Neutralisationsmethode,beispielsweise
nach der genannten Veröffentlichung von Blackwood et al in J.A.C.S.,gewonnen werden,
nur in Ausbeuten von etwa 40 bis 45 ffi und bei Umsätzen von etwa 43,4 bis 48,6
%, mit chemischer Reinheit von etwa 89 % erhalten werden können. Das erfindungsgemäße
Verfahren macht daher zusätzlich eine merklich verbesserte Verfahrensweise zum Überführen
von 6-Methylentetracyclinsalzen mit Säuren in die entsprechenden freien Basen zugänglich,
unabhängig davon, ob diese Salze aus den entsprechenden Tetracyclinen nach der beschriebenen,
erfindungsgemäßen Synthese oder durch eine bereits bekannte Methode hergestellt
wurden.
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Die folgenden Beispiele verdeutlichen bevorzugte Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Synthese von Methacyclin und anderen 6-Methylentetracyclinen
aus Oxytetracyclin oder anderen entsprechenden Ausgangstetracyclinen und machen
die ausgeprägten Unterschiede zwischen dem erfindungsgemäßen Verfahren und vorher
beschriebenen Synthesen für 6-Methylentetracycline deutlich. Selbstverständlich
sollen diese beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur weiteren
Veranschaulichung der Erfindung dienen, ohne daß diese darauf beschränkt sein soll.
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Die in den folgenden Beispielen oder an anderer Stelle genannten prozentualen
Ausbeuten bedeuten das Gewicht des gebildeten Produkts, ausgedrückt als prozentualer
Anteil bezogen auf das Gewicht des Ausgangsreaktanten, während der prozentuale Umsatz
den Anteil des gebildeten Produkts als prozentualen Anteil der Menge des durch stöchiometrische
Reaktion theoretisch zu erzielenden Produkts bedeutet. Die ferner angegebene prozentuale
Reinheit bedeutet den FDA-Titer (Code of Federal Regulations, Titel 21, Part 148y),
das heißt, Gewichtsprozent des speziellen Tetracyclins in dem untersuchten Material,
berechnet als Base.
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Beispiel 1 Herstellung der Halbketalbase aus der Oxytetracyclinbase
46 g der durch Rückflussen in Dioxan vorbehandelten Oxytetracyclinbase wurden in
350 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei 50 C gelöst und 16 g N-Chlorsuccinimid zugemischt,
während die Temperatur bei 5° C gehalten wurde. Die Azidität entsprach einem pH-Wert
von 3 bis 4(scheinbarer Wert in wasserfreiem Lösungsmittel). Nach 2 1/2 Minuten
begann das Produkt zu kristallisieren. Das Rühren wurde während einiger Minuten
fortgesetzt, das Produkt abfiltriert, mit weiterem 1,2-Dimethoxyäthan gewaschen
und getrocknet. Die Ausbeute betrug 21 g (45,6 %).
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Bei der Infrarotanalyse (KBr, Konzentration von 1 ) zeigte das Produkt
keine Absorptionsbanden unter 6 Mikron; U.V. in Methanol, 0,01 n HCl: 216, t266,
h >234.
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Das Produkt wurde somit als Enolform von 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-halbketal
identifiziert
Vergleichsversuch A Zu Vergleichszwecken wurde die
wie vorher durch Rückflussen vorbehandelte Halbketalbase in der Weise hergestellt,
die teilweise in Beispiel XV der amerikanischen Patentschrift 2 984 686 von Blackwood
et al beschrieben ist, indem 9,2 g der wasserfreien Oxytetracyclinbase in 100 ml
1,2-Dimethoxyäthan gelöst und danach 3,2 g N-Chlorsuccinimid zugegeben wurden. Das
Gemisch wurde während drei Minuten gerührt und der kristalline Anteil durch Filtration
gewonnen. 2,1 g des Produkts (Fp 1800C, Ausbeute 22,8 %) wurden auf diese Weise
erhalten, die keinerlei IR-Absorptionsbanden unter 6 Mikron aufwiesen. Das Produkt
zeigte Ultraviolettbanden (in 0,01 n HCl in Methanol) bei 264 und Ä 344.
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Die durch Filtration erhaltene Mutterlauge wurde in 0,400 l Wasser
gegossen und 2 g eines weiteren Produkts (lp 1800) abgetrennt und durch Filtration
daraus gewonnen.
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Das zusätzliche Produkt (Fp 1800C) zeigte die IR-Absorption der Carbonylgruppe
bei 5,65 Mikron. UV-Banden traten bei l266 und l345 auf. Die Gesamtausbeute der
Halbketalbase in der Enol- und Ketonform betrug 4,1 g (44,5 ), Die so gebildete
Halbketalbase wurde nach den Verfahren in Beispiel I undlideramerikanischen Patentschrift
2 984 686 (ohne Bildung des Halbketalsalzes einer Säure als Zwischenprodukt) weiter
in das Methacyclin-hydrochlorid übergeführt.
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Zu diesem Zweck wurden 10 g des Halbketals zu 30 ml trockenem, flüssigem.
Fluorwasserstoff gegeben und das Gemisch während 3,5 Stunden bei 0° C gerührt. Der
Fluorwasserstoff wurde verdampft, wobei das dehydratisierte Produkt in Form des
Hydrofluorids e-rhalten wurde.
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Das rohe Hydrofluorid wurde durch Auflösen in Wasser und tropfenweise
Zugabe von 70 -iger Perchlorsäure, um das Perchlorat aus der Lösung auszufällen,
gereinigt. Nach einer anderen Ausführungsform wurde das rohe Hydrofluorid durch
Auflösen in Aceton und Ausfällen des Produkts als Hydrojodid durch Zugabe von 47
-iger Jodwasserstoffsäure gereinigt.
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Danach wurde das 11a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin in wässriger
Lösung in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure und Zinkstaub lla-dehalogeniert. 12
g des dehydratisierten Produkts (in Form des Hydrojodids) wurden daher in 300 ml
0,7 aSo HCl gelöst und 4 g Zinkstaub bei Raumtemperatur zugesetzt.
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Nach 10 bis 15-minütigem Rühren wurde das Zink durch Filtration entfernt,
das Filtrat auf einen pH-Wert von 0,6 bis 0.8 eingestellt und mit Butanol extrahiert.
Der Butanolextrakt wurde.unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
mit Äther behandelt und aus Methanol-Aceton-conc.
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HCl-Äther umkristallisiert, um das Produkt als Teilester zu gewinnen.
Auf diese Weise wurden 5,8 g des Produkts erhalten, was einer Ausbeute von 26 %,
als Methacyclin-hydrochlorid, en-Lspricht.
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Vergleichsversuch B Als weiterer Vergleich wurde eine zusätzliche
Probe der Halbketalbase wie in Beispiel XV der genannten amerikanischen Patentschrift
2 984 686 hergestellt, indem wasserfreie Oxytetracyclinbase und N-Chlorsuccinimid
in 1,2-Dimethoxyäthan in den in Vergleichsversuch A angegebenen Mengenverhältnissen
umgesetzt wurden. Nach der anfänglichen Ausfällung wurde das verbliebene Filtrat
in 1500 ml Äthyläther anstelle von Wasser gegossen, um die Ausbeute des Produkts
zu erhöhen. Auf diese Weise wurden 5,6 g des Produkts (60 ffi Ausbeute) erzielt,
das eine IR-Bande bei 5,7 Mikron zeigte, einen Schmelzpunkt von 1750 C und U.V.-Maxima
bei % 266 und 2345 aufwies. Das Produkt enthielt somit einen'wesentlichen Anteil
der Ketonform der Halbketalbase zusätzlich zu der gewünschten Enolform.
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Beispiel 2 Herstellung von Methacyclinhydrochlorid aus der nach dem
Stand der Technik erzeugten Halbketalbase (a) Herstellung des Halbketal-hydrochlorids
20 g der Halbketalbase, die in der in Vergleichsversuch A beschriebenen Weise hergestellt
worden war, wurden in 60 ml wasserfreiem Methanol mit einem Gehalt an 10 % HCl gelöst.
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Das Gemisch wurde bei 20 bis 220 C und einem pH-Wert von etwa 1 gehalten,
um die Kristallisation des Halbketalsalzes zu ermöglichen. Das Hydrochlorid wurde
durch Filtration gewonnen; es wurden 18 g nach dem Waschen und Trocknen des Filterkuchens
erhalten.
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(b) Herstellung von Methacyclin-hydrochlorid 18 g des Halbketal-hydrochlorids
wurden mit 54 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff von -5° bis +50 C vermischt und während
3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 540 ml Isopropyläther
bei 00 C behandelt, um das 11a-Chlor-6-methylentetracyclin-Zwischenprodukt auszufallen.
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Das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und zum Entfernen der
verbliebenen Säure mit weiterem Äther gewaschen Auf diese Weise wurden 18 g des
dehydratisierten Produkts als Hydrofluorid erhalten.
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18 g des Zwischenprodukts wurden danach in einem Gemisch reduziert,
das 72 ml Isopropyläther von Äthylenglykol, 36 ml Wasser und 1,8 ml HCl (3i %) enthielt,
dem zuerst 9 g Natriumhydrosulfit in 36 ml Wasser zugesetzt worden waren. Das Reaktionsgemisch
wurde während einer Dauer von 3 Stunden bei einer Temperatur von 200 C gehalten.
Während dieser Zeit wurde Triäthylamin dem gerührten Gemisch zugesetzt, um den pH-Wert
auf 7,5 einzustellen.
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Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und 75 ml konzentrierte
HCl dem Filtrat zugesetzt, um das gewünschte enthalogenierte 6-Methylentetracyclin-Produkt
als Hydrochlorid auszufällen. Nach 3 Stunden wurde das Produkt durch Filtration
gewonnen und mit Isopropanol und Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurden 14,4 g
des Produkts (Schmelzpunkt 2030 C, chemischer Gehalt 91,3 %, biologischer Gehalt
865
mcg/mg) in einer Gesamtausbeute von 32 ffi (Gewicht/ Gewicht) erhalten.
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Beispiel 3 Herstellung des Halbketals aus Oxytetracyclin-hydrochlorid
(a) Herstellung der Halbketalbase 250 g Oxytetracyclin-hydrochlorid wurden in einem
Gemisch aus 2500 ml Wasser und 2500 ml des Isopropyläthers von Äthylenglykol bei
einer Temperatur von -8° C gelöst. Nach dem Lösen wurden 90 ml Triäthylamin zugesetzt
und unmittelbar danach wurden 110 g N-Chlorsuccinimid zugegeben, um den pH-Wert
auf 4 bis 4,5 einzustellen. Während 10 Minuten wurde kräftig gerührt; die spontane
Ausfällung des Produkts begann nach 2 Minuten. Nach 10 Minuten, als die Ausfällung
vollständig zu sein schien, wurden 12,5 1 Wasser zugesetzt, um die Filtration zu
erleichtern, und das Produkt gewonnen. Ausbeute: 198 g (79,3 ).
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Es wurden keine Infrarot-Absorptionsbanden unter 6 Mikron erhalten;
UV. in Methanol, 0,01 n HCl: \266 und 345. Dadurch wurde das Produkt als Enolform
von 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6, 12-halbketal identifiziert.
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(b) Herstellung des Halbketal-hydrochlorids 198 g der in beschriebener
Weise hergestellten Halbketalbase wurden in 590 ml wasserfreiem Methanol mit einem
Gehalt an 10 bis 12 % HCl gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und bei einem pH-Wert
von etwa 1 und einer Temperatur von
50 C gehalten, um die Kristallisation
des Halbketal-hydrochlorids zu bewirken. Diese Verbindung wurde durch Filtration
in einer Menge von 177,3 g (71 ffi Ausbeute, bezogen auf das anfanglich zugeführte
Einsatzmaterial Oxytetracyclinhydrochlorid) gewonnen.
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Beispiel 4 Herstellung des Halbketals aus Oxytetracyclin-hydrochlorid
(a) Herstellung der Halbketalbase Die in Beispiel 3 (a) beschriebene Verfahrensweise
wurde wiederholt, wobei zunächst 50 g Oxytetracyclin-hydrochlorid in einem Gemisch
aus 200 ml Wasser und 200 ml Isopropanol bei einer Temperatur zwischen -8° und -9°
C gelöst wurden.
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17,5 ml Triäthylamin wurden danach zugesetzt, um den pH-Wert des Gemisches
auf 7,5 einzustellen, wobei man die Temperatur auf -4° C ansteigen ließ. 22 g N-Chlorsuccinimid
wurden danach zugegeben und das Reaktionsgemisch während 10 Minuten kräftig gerührt.
Während dieses Zeitraums trat die spontane Ausfällung des Produkts ein. Danach wurden
1000 ml Wasser zugegeben, um die Filtration des das Produkt enthaltenden Gemisches
zu erleichtern. Auf diese Weise wurden 38,1 g (76,2 %) der Halbketalbase gebildet.
Bei der Infrarotanalyse wurden keine Absorptionsbanden unterhalb 6 Mikron beobachtet.
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(b) Herstellung des Halbketal-hydrochlorids De.e Halbketal-hydrochlorid
wurde nach dem in Beispiel 3 (b)
angegebenen Verfahren aus der
in beschriebener Weise gebildeten Base hergestellt. 38 g der Halbketalbase wurden
in 114 ml wasserfreiem Methanol gelöst, das 10 bis 12 ffi HCl enthielt. Das Gemisch
wurde unter Rühren bei einem pH-Wert von 0,9 bis 1 und einer Temperatur von 50 C
gehalten, um die Kristallisation des Halbketal-hydrochlorids zu bewirken.
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Die letztgenannte Verbindung wurde durch Filtration in einer Menge
von 34,15 g gewonnen (68,2 % Ausbeute, bezogen auf das ursprünglich eingesetzte
Oxytetracyclin-hydrochlorid).
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Beispiel 5 Herstellung von Nethacyclinhydrochlorid aus der erfindungsgemäß
hergestellten Halbketalbase 60 g der nach Beispiel 3 (a) hergestellten Halbketalbase
wurden in 180 ml wasserfreiem Methanol mit einem Gehalt an 10 ß HCl gelöst und die
Temperatur wurde bei 100 C gehalten.
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Das Produkt wurde kristallisiert, wobei 43 g Halbketalhydrochlorid
erhalten wurden.
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Das so gebildete Halbketal-hydrochlorid wurde bei -5° C zu 130 ml
wasserfreier HF gegeben und während 4 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch
mit 1300 ml Isopropyläther behandelt, gerührt und filtriert. Es wurden 43 g 1 1a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin-hydrochlorid
erhalten.
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42 g des so gebildeten dehydratisierten Produkts wurden in
einem
Gemisch aus 168 ml des Isopropyläthers von Äthylenglykol, 84 ml Wasser und 4,2 ml
37 % Chlorwasserstoffsäure gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 21 g Natriumhydrosulfit
in 84 ml Wasser gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde Triäthylamin in einer ausreichenden
Menge zugesetzt, um den pH-Wert des Gemisches auf 7,5 einzustellen, und die Lösung
wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde dann mit 42 ml eines Gemisches aus gleichen
Anteilen an Wasser und Isopropyläther von Äthylenglykol gewaschen. Zu dem Filtrat
wurden 176 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch während
3 Stunden gerührt, während es bei einer Temperatur pon 50 C gehalten wurde. Das
kristallisierte Methacyclinsalz wurde abfiltriert und mit Isopropanol und Aceton
gewaschen.
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Die Ausbeute betrug 29 g (48,5 %, bezogen auf das Halbketal).
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Biologischer Gehalt: 865 mcg/mg; chemischer Gehalt: 91,3 % (als Methacyclinbase).
Durch Infrarotanalyse wurde eine Struktur in Übereinstimmung mit Methacyclin-hydrochlorid
bestätigt.
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Vergleichsversuch C Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei 60 g der gleichen
Halbketalbase als Einsatzmaterial verwendet wurden, jedoch die Zwischenstufe der
Herstellung des HAlbketalsalzes ausgelassen wurde. Die anschließende Dehydratisierung
und Reduktion wurden an der 60 g-Probe der Halbketalbase, jedoch unter Verwendung
von etwa der 1,5-fachen Menge durchgeführt, die für jedes Reagens angegeben ist.
Auf diese Weise wurden 22 g des Produkts (36,7 Ausbeute, bezogen auf die Halbketalbase)
erhalten,
das einen biologischen Gehalt von 860 mcg/mg und einen chemischen Gehalt von 88,5
%, berechnet als Methacyclinbase, aufwies.
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Beispiel 6 Herstellung von Methacyclin-hydrochlorid aus erfindungsgemäß
hergestellte Halbketal-hydrochlorid 177 g des nach Beispiel 3 (b) hergestellten
Halbketal-hydrochlorids wurden zu 500 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff von -5° C
gegeben und während vier Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit
5000 ml Isopropyläther behandelt, gerührt und filtriert, wonach 174,9 g 11a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin-hydrofluorid
gewonnen wurden.
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Das so gebildete dehydratisierte Produkt wurde in einem Gemisch aus
700 ml des Isopropyläthers von Äthylenglykol, 350 ml Wasser und 17,5 ml 37 ÇO-iger
Chlorwasserstoffsäure gelöst.
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Dazu wurde eine Lösung aus 87,5 g Natriumhydrogensulfit in 350 ml
Wasser gegeben. Nach dreistündigem Rühren wurde Triäthylamin in einer solchen Menge
zugegeben, daß der pH-Wert des Gemisches auf 7,5 eingestellt wurde, und die Lösung
filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 175 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen
an Wasser und Isopropyläther von Äthylen glykol gewaschen. Zu dem Filtrat wurden
745 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden
lang gerührt, während es bei einer Temperatur von 5° C gehalten wurde. Das auskristallisierte
Methacyclinsalz wurde filtriert und mit Isopropanol und Aceton gewaschen. Die
Ausbeute
betrug 121 g (48,5 %, bezogen auf das Oxytetracyclin-hydrochlorid). Biologischer
Gehalt 865 mcg/mg, chemische Analyse 91,5 ffi (berechnet als Methacyclinbase); Feuchtigkeit
(K,F.) von 0,5 %.
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Beispiel 7 Herstellung von Methacyclin-hydrochlorid aus dem erfindungsgemäß
hergestellten Halbketal-hydrochlorid Eine weitere Probe von Methacyclin-hydrochlorid
wurde aus demnach Beispiel 3 (b) gebildeten Halbketal-hydrochlorid hergestellt.
Diese Herstellung wurde nach folgendem Verfahren durchgeführt, bei dem das durch
Dehydratisierung des Halbketal-hydrochlorids gebildete 1 1a-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclinsalz
als Perchlorat gewonnen wurde.
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Zunächst wurden 100 g des in oben beschriebener Weise hergestellten
Halbketal-hydrochlorids zu 500 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff bei -5 C gegeben
und während vier Stunden gerührt. Gleichzeitig wurden 60 ml 70 -iger Perchlorsäure
in 900 ml Wasser-eingemischt. Die beiden Lösungen wurden kombiniert; dabei erhöhte
sich die Temperatur der Perchlorsäure-Fluorwasserstoffsäure-Mischlösung auf einen
ert zwischen 500 und 600 C. Die Lösung wurde danach unter Rühren auf 5° C abgekühlt.
Das Produkt kristallisierte rasch aus der Lösung und wurde durch Filtration abgetrennt.
Die Kristalle wurden gewaschen und getrocknet,.wobei 78,5 g 11a-Chlor-6-methylen-5
-rXytetracyelin-perchlorat erhalten wurden.
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Das so gebildete dehydratisierte Perchlorat wurde in der in Beispiel
6 beschriebenen Weise zu Methacyclin-hydrochlorid reduziert.
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Beispiel 8 Herstellung der Halbketalbase aus Tetracyclinbase 22 g
Tetracyclinbase, nach der bereits beschriebenen Vorbehandlung durch Rückflussen,
wurden in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei 50 C gelöst und 8 g N-Chlorsuccinimid unter
Rühren damit vermischt, während die Temperatur bei 50 C gehalten wurde. Es trat
spontane Ausfällung ein und nach 7 Minuten wurden 250 ml Wasser zugesetzt, um die
Abtrennung des Produkts durch Filtration zu erleichtern. 5,05 g (22,8 %) des Produkts
wurden abgetrennt.
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Das erzielte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1200 C, eine schwache
I.R.-Absorptionsbande zwischen 5 und 6 und U.V.-Absorptionsbanden bei n A264 und
2342. Die beobachteten Merkmale stimmten überein mit denen der Enolform von lla-Chlor-tetracyclin-6,
12-halbketal.
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Die so hergestellte Halbketalbase kann in der bereits beschriebenen
Weise zur Bildung des entsprechenden 6-Methylentetracyclin-hydrochlorids in das
entsprechende Salz der Säure übergeführt, dehydratisiert und reduziert werden.
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Beispiel 9 Herstellung der Halbketalbase aus Chlortetracyclinbase
2,4 g Chlortetracyclinbase, die in der beschriebenen Weise durch Rückflussen vorbehandelt
war, wurden in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei 50 C gelöst und damit unter Rühren 0,8
g N-Chlorsuccinimid vermischt, während die Temperatur bei 5°C gehalten wurde. Es
trat spontane Ausfällung-ein. Nach 2 Minuten wurden 100 ml Äthyläther zugesetzt,
um die Abtrennung des Produkts durch Filtration zu erleichtern. 0,5 g (20 ) des
Produkts wurden abgetrennt.
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~Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1800 C, eine I.R.-Absorptionsbande
bei 5,8 Mikron und U.V.-Banden bei in264 und h745. Die beobachteten Merkmale standen
in Übereinstimmung mit denen der Enolform von 11a-Chlor-chlortetracyclin-6,12-halbketal.
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Die so hergestellte Halbketalbase kann in der beschriebenen Weise
zur Bildung des entsprechenden 6-Methylenchlortetracyclin-hydrochlorids in das entsprechende
Säuresalz übergeführt, dehydratisiert und reduziert werden.
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Beispiel 10 Herstellung von 7Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin-hydrochlorid
Die 7-Chlor-Verbindung wurde aus 15 g des in Beispiel 5 erhaltenen dehydratisierten
Produkts (1 la-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin-hydrofluorid) durch Auflösen in
90 ml
wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff und Chlorieren mit
5 g N-Chlorsuccinimid hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten
zwischen -30 und 80 C gehalten. 16,1 g des 7,11-Dichlorderivats wurden durch Ausfällen
mit 900 ml Isopropyläther und Filtration isoliert.
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5 g des 7,11-Dichlor-6-methylen-5-oxytetracyclinsalzes wurden danach
partiell dehalogeniert (zu dem 7-Chlorderivat), indem die Verbindung in 50 ml Methanol
mit einem Gehalt an 1 ffi HCl gelöst und mit 2,5 g Natriumhydrogensulfit in 25 ml
Wasser während 30 Minuten bei 200 C reduziert wurde, Es wurden 100 ml Methanol und
50 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert auf 7,0 erhöht und die Lösung filtriert. Danach
wurde der pH-Wert mit Sulfosalicylsäure auf 1,0 eingestellt. Der Niederschlag (3,25
g) wurde in 16 ml Methanol mit einem Gehalt an 10 % HCl und 0,6 ml 37 -iger Chlorwasserstoffsäure
gelöst und danach in der Kälte kristallisiert, wobei 3,3 g 7-Chlor-6-methylen-5-oxytetracyclin-HCl
erhalten wurden.
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Beispiel 11 Herstellung von Methacyclinbase aus Methacyclin-hydrochlorid
5 g Methacyclin-hydrochlorid wurden mit 0,54 g wasserfreiem Natriumcarbonat vermischt.
Das Gemisch wurde langsam unter Rühren zu 25 ml Wasser gegeben, das bei einer Temperatur
von 60 bis 700 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde während 10 bis 15 Minuten nach
beendeter Zugabe des Methacyclin-hydrochlorid-Natriumcarbonat-Gemisches unter Rühren
bei dieser
Temperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch auf 50
C abgekühlt und während einer weiteren Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur
gehalten. Die erzielte Suspension hatte einen pH-Wert von 6,7 bis 72. Sie wurde
filtriert und das Produkt mit Wasser gewaschen.
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Die so gebildete trockene Methacyclinbase wog 4,25 g, hatte einen
Titer (bezogen auf Methacyclinbase) von 97,8 % und eine Feuchtigkeit (K.F.) von
3,89 %. Das Produkt wurde somit in einer Ausbeute von 85 entsprechend einem Umsatz
von 90,5 ffi gebildet.
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Beispiel 12 Herstellung der Methacyclinbase aus Methacyclin-hydrochlorid
5 g Methacyclinhydrochlorid (98 %) wurden zu 25 ml Wasser gegeben und das Gemisch
auf eine Temperatur von 60 bis 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde gerührt und Triäthylamin
zugesetzt, bis ein End-pH-Wert von 6,7 bis i,2 erreicht war.
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Das Rühren wurde während weiterer 10 bis 15 Minuten fortgesetzt und
die Lösung wurde gleichzeitig auf +5O C abgekühlt. Dann ließ man die Suspension
während einer Stunde stehen, wonach sie filtriert wurde und das Produkt mit kaltem
Wasser gewaschen wurde.
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Die so hergestellte trockene Tçlethacyclinbase wog 4,38 g, hatte einen
Titer (bezogen auf Methacyclinbase)von 96,6 sC0 und eine Feuchtigkeit (K.F.) von
4,33 %. Das Produkt wurde
somit in einer Ausbeute von 87,5 %, entsprechend
einem Umsatz von 92 , gebildet.
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Vergleichsversuch D Unter Verwendung des in Beispiel 1i und 12 eingesetzten
Methacyclin-hydrochlorids wurde Methacyclinbase in der Weise hergestellt, wie sie
in J.A.C.S., Band 85, Seite 3950, Spalte 2, Zeilen 15 bis 20 beschrieben ist.
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Im einzelnen wurden 5 g des Methacyclinhydrochlorids (Gehalt 98 %)
in 150 ml Methanol und 4 ml Wasser mit einem Gehalt an 1,42 ml Triäthylamin gelöst.
Nach dem Rühren während einer kurzen Dauer wurde die Lösung sofort filtriert. Das
Produkt kristallisierte über Nacht bei 5° C und wurde danach durch Filtration gewonnen
und mit Methanol und kaltem Wasser gewaschen.
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Die so gebildete trockene Methacyclinbase hatte ein Gewicht von 2,36
g, einen Gehalt (bezogen auf Methacyclinbase) von 88,6 ffi und eine Feuchtigkeit
(K.F.) von 5,02 %. Das Produkt wurde somit in einer Ausbeute von 47 ffi entsprechend
einem Umsatz von 45,5 % gebildet.
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Es ist ersichtlich, daß die hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung in verschiedener Weise abgewandelt werden können, ohne daß er Rahmen
der Erfindung verlassen wird.