DE2100499B2 - Verfahren zur herstellung von tropasaeure-n-aethyl- (gamma-picolyl) -amid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tropasaeure-n-aethyl- (gamma-picolyl) -amidInfo
- Publication number
- DE2100499B2 DE2100499B2 DE19712100499 DE2100499A DE2100499B2 DE 2100499 B2 DE2100499 B2 DE 2100499B2 DE 19712100499 DE19712100499 DE 19712100499 DE 2100499 A DE2100499 A DE 2100499A DE 2100499 B2 DE2100499 B2 DE 2100499B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- picolyl
- ethyl
- amide
- acid
- production
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 15 Vergleich zu Atropin, Homatropin und anderen
vonTropasäure-N-äthyl-(y-picolyl)-amid.
Tropasäure-N-äthyl-(y-picolyl)-amid besitzt eine anästhetisierende
Wirkung auf das parasympathische System und ist ein hervorragendes Mydriaticum, das
$ich durch hohe Aktivität und schnelle Wirkung im Substanzen auszeichnet
Ein Verfahren zu seiner Herstellung wurde von Gerald R e y - B e 11 e t et al. (vgl. JA-PS 2 15 463) wie
folgt angegeben:
C2H5
CH-CH2Cl + HN-CH,
CH2OCOCH3
CH2OCOCH3
QH5
V-CH-CO-N-CH2
CH2OCOCH3
CH2OCOCH3
C2H5
-CO—N—CH,
-CO—N—CH,
CH2OH
Da jedoch bei dieser Synthese Tropasäure, in der ein Oxymethyl-Rest an die aktivierte Methylen-Gruppe, die
zwischen dem Phenyl-Rest und der Carbonyl-Gruppe liegt, gebunden ist, als Ausgangsmaterial benutzt wird,
•ind Nebenreaktionen wie Dehydratisierung und De-•cetylierung
unvermeidlich, und es ist schwierig, ein reines Endprodukt in hoher Ausbeute zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens, das Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(das Endprodukt I vorstehender Reaktion) in hoher Ausbeute und Reinheit unter Vermeidung von Nebenreaktionen
liefert Erfindungsgemäß geht man demzufolge derart vor, daß man
a) Phenylessigsäurechlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels mit N-Äthyl-y-picolylamin umsetzt,
b) das so erhaltene N-Äthyl-N-(}>-picolyl)-phenylacetamid
in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Alkalimetallalkoholate mit Äthylformiat umsetzt
und
c) das so erhaltene N-Äthyl-N-(y-picolyl)-ot-formylphenylacetamid
in an sich bekannter Weise zum Tropasäure-N-äthyl-N-ty-picolyO-amid reduziert.
Der gesamte Reaktionsverlauf läßt sich formalmäßig folgendermaßen wiedergeben:
C2H5 C2H5
-CIl2COCl + HN-CH2
(H)
(III)
CH2CO-N-CH2
(IV)
(IV)
HCOOC2H5
C2H5
CH — CON-CH,
CH — CON-CH,
CHO
(V)
H2
Wird N-Äthyl-y-picolylamin (III) in Gegenwart von Der folgende Schritt, ein wesentliches Merkmal der
Pyridin und einem geeigneten Lösungsmittel mit 65 Erfindung, beruht auf der Auffindung einer vorteilhaften
Phenylessigsäurechlorid (II) umgesetzt, entsteht Phenyl- Methode zur Einführung des Formyl-Restes in dieses
essigsäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid (IV) in quantitati- Säureamid (IV). Dies gelingt in sehr guter Ausbeute
durch Umsetzen des Säureamids in Gegenwart von
A .._U_..4„
tiatriumkoholat als Katalysator mit Äthyiformiat in
ToluoL
Die Endstufe ist dann die Reduktion des Formyl-Rexgtes
zur primären Alkohol-Gruppe. Hierzu kann die katalyüsche Reduktion mit Wasserstoff-Metall-Verbindüngen
oder nach Meerwein-Ponndorf angewandt werden. Die besten Ergebnisse wurden jedoch
Unter Verwendung von Wasserstoff-Metall-Verbindungen erzielt, insbesondere Natrium-borat-tetrahydrid.
Gegenüber dem Verfahren der JA-PS 2 15 463 weist
llas erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Vorteile
auf:
Die Ausbeute an Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
ist ebenso wie die Reinheit des gewonnenen Produktes erheblich höher. Wie praktische Vergleichsversuche
gezeigt haben, beträgt die Ausbeute erfindungsgemäß 913% gegenüber 76 bis 78% nach der
}A-PS. Überdies ist das erfindungsgemäß gewonnene Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid praktisch 100%
rein, während das Produkt nach der JA-PS mehr als 10% Verunreinigungen enthält
Die Erfindung ist im nachstehenden an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert
B e i s ρ i e 1 1
a) Herstellung von Phenylessigsäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(I V)
15 g N-Äthyl-y-picolylamin wurden in einer Mischung
aus 120 ml wasserfreiem Chloroform und 11 g Pyridin gelöst Zu der Lösung wurden 19 g Phenylessigsäurechlorid
in 10 ml Chloroform unter Kühlen mit Eis zugetropft Nach Abschluß der Zugabe wurde die
Mischung 1 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von 25° C gerührt Nach der Hydrolyse wurde die Chloroformschicht
abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert Das gewünschte Produkt wurde in einer
Menge von 253 g (theoretische Ausbeute 90,5%) mit einem Siedepunkt von 224 bis 226° C (3 mm Hg)
erhalten. Die IR-Analyse ergab Maxima bei 1640,1450,
1420,1370,1120,995,795und 735 cm -'.
b) Herstellung von Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(I)
20 ml wasserfreies Toluol wurden zu Natriummethylat zugesetzt, das aus 1,1 g metallischem Natrium
erhalten worden war. Eine vorbereitete Lösung aus 10 g des Säureamids (IV) (vgl. Beispiel 2) und 4 g Äthyiformiat
in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise in die erste Lösung eingerührt Nach Beendigung des
Zutropfens wurde das Ganze 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser zugegeben,
und das Unlösliche wurde mit Hilfe von Äther entfernt Nach dem Neutralisieren der wäßrigen Schicht
mit Essigsäure wurde das Produkt mit Chloroform abgetrennt Nach dem Vertreiben des Chloroforms
wurden 10,95 g (theoretische Ausbeute 99,0%) 2-FormyS-phenylessigsäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(V) als ölige Substanz erhalten. Die IR-Analyse ergab Maxima bei 3500 bis 2400,1730,1630,1420,1120,760 cm"1.
c) 5 g dieses Formylderivates (V) wurden in 35 ml 80%iger Dioxan-Lösung aufgelöst Dann wurde diese
Lösung bei 0 bis 50C im Verlauf von 25 Minuten in eine
Lösung eingetropft die durch Auflösen von 25 g Natrium-borat-tetrahydrid in 35 ml 80%iger Dioxan-Lösung
erhalten worden war. Nach Beendigung des Zutropfens wurde 1 Stunde bei einer Temperatur von
300C gerührt, um die Reaktion zum Abschluß zu
bringen. Anschließend wurden 60 ml 6 n-Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei
500C gerührt, mit einer wäßrigen Ammoniak-Lösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wurden etwa 5 g
(theoretische Ausbeute 99,0%) rohres Tropasäure-N-äthyl-N-(}>-picolyl)-amid
erhalten. Dieses wurde aus Aceton umkristallisiert Das erhaltene Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(I) hatte einen Schmelzpunkt von 96 bis 97° C. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung,
als es mit einer authentischen Probe vermischt und geschmolzen wurde. Ferner bestand Übereinstimmung
im IR- und UV-Spektrum, sowie im Papier-, Dünnschicht- und Gas-Chromatogramm.
Herstellung von Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid
(I)
4 g des nach Eleispiel 1, Stufe b erhaltenen Formylderivates
(V) und 3 g Aluminium-isopropylat wurden in 50 ml wasserfreiem Isopropylalkohoi gelöst und in 6
Stunden mit einer Geschwindigkeit von 10 Tropfen pro Minute destilliert Nach dem Abkühlen wurden 30 ml
verdünnte Salzsäure hinzugesetzt Die Aufarbeitung, in der gleichen Weise wie im Beispiel Ic, ergab 4 g
Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid. Das kristalline
Produkt entsprach im IR-Spektrum und im Dünnschicht-Chromatogramm
der bekannten Substanz.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Tropasäure-N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid, dadurch gekennzeichnet, daß mana) Phenylessigsäurechlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels mit N-Äthyl-y-picolylamin umsetzt,b) das so erhaltene N-Äthyl-N-(y-picolyl-phenylacetamid in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Alkalimetallalkoholate mit Äthylformiat umsetzt undc) das so erhaltene N-Äthyl-N-(y-picolyl)-«-formyl-phenylacetamid in an sich bekannter Weise zum Tropasäure N-äthyl-N-(y-picolyl)-amid reduziert
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP275570 | 1970-01-09 | ||
| JP45002755A JPS4815947B1 (de) | 1970-01-09 | 1970-01-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2100499A1 DE2100499A1 (de) | 1971-07-22 |
| DE2100499B2 true DE2100499B2 (de) | 1976-05-13 |
| DE2100499C3 DE2100499C3 (de) | 1976-12-23 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2100499A1 (de) | 1971-07-22 |
| CH560684A5 (de) | 1975-04-15 |
| US3741975A (en) | 1973-06-26 |
| GB1288738A (de) | 1972-09-13 |
| JPS4815947B1 (de) | 1973-05-18 |
| FR2075530A5 (de) | 1971-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE4219459A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxyl und seinen in 4-Stellung substituierten Derivaten | |
| DE69215070T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-dpa-lacton | |
| DE2627704C2 (de) | Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1944120A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Glycerin | |
| EP0816345B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin | |
| DE2735433A1 (de) | Neue phenylnitromethanverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2630981C2 (de) | 4-β,β-Dichlor- und 4-β,β-Dibromvinyl-3,3-dimethylbutyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Estern der 3-β,β-Dichlor- oder 3-β,β-Dibrom-vinyl-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| DE3026094C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden | |
| DE2100499C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tropasäure-N-äthyl- (gamma-picolyl) -amid | |
| DE2100499B2 (de) | Verfahren zur herstellung von tropasaeure-n-aethyl- (gamma-picolyl) -amid | |
| DE3325983A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tricyclo(5.2.1.0(pfeil hoch)2(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch))decan-2-carbonsaeure | |
| DE2721766C2 (de) | ||
| DE2558399C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dichlorpicolinsäure | |
| EP0474057B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Chlor-pyridin-5-yl-methyl)-ethylendiamin | |
| EP0171046B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pantolacton | |
| DE3639583C2 (de) | ||
| DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
| DE2410782A1 (de) | Phenylendiessigsaeuredialkylester und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0103749B1 (de) | Dialkoxymethyl-butyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung | |
| DE2415765C2 (de) | ||
| EP0359043A1 (de) | Verfahren zur Isolierung von 2-Keto-polyphydroxy-C6-carbonsäuren, insbesondere von 2-Keto-L-gulonsäure aus wässrigen Fermentationsausträgen | |
| DE1951294B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methyl-y-pyron (Maltol) | |
| DE3641604A1 (de) | Verfahren zur darstellung von cyanacetaldehyd-acetalen | |
| DE1966336C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von höhermolekularen Hydroxycarbonsäurenitrilen | |
| DE2422879C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: DEUFEL, P., DIPL.-WIRTSCH.-ING. DR.RER.NAT. SCHOEN, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HERTEL, W., DIPL.-PHYS., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |