DE2063069B2 - Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit fibrinstabilisierender Wirkung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit fibrinstabilisierender Wirkung

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Description

A) aus dem Filtrat mittels Diaminoäthoxy- und in Thrombozyten enthalten ist und aus diesen acridinlactat eine weitere Fällung gewinnt, Materialien gewonnen werden kann. Seine Darstellung
erfolgte durch Fällung mittels Ammonsulfat, Erhitzen
«) die Fällung, nach Abtrennung des Über- und DPAE-Cellulose-Chromatographie. Die Konzenstandes durch Zugabe einer verdünnten Na- 3° tration des fibrinstabilisierenden Faktors in Plasma ist triumchlorid-Lösung von pH 7,0 bis 8,0, die jedoch niedrig und die Ausbeute des bekannten etwa 5% Komplexbildner (bezogen auf Na- Verfahrens daher gering. Die Erhitzung, bei der der tmimchlorid) enthält, zerlegt und den Rück- Faktor XIII vom Fibrinogen getrennt wird, ist nur mit stand abtrennt, kleineren Ansätzen durchführbar. Das Verfahren hat
35 daher in die Technik keinen Eingang gefunden und f) das Filtrat mit 20 bis 30% festem Ammon- keinerlei Bedeutung erlangt.
sulfat versetzt, den Niederschlag nach einigen Auch ist Plasma als Ausgangsmaterial für die
Stunden abtrennt, mit verdünnter Komplex- gewerbliche Gewinnung des Faktors XIII zu teuer. bildner-Lösung zu einem Brei verrührt und Aus dem gleichen Grunde sind auch Thrombozyten gegen Tris(hydroxymethyl)amino-methan- 40 keine Quelle für die industrielle Herstellung des Salzsäurepuffer, der außerdem Komplexbild- Faktors XIII.
ner und Natriumazid enthält, dialysiert, Es wurde nun gefunden, daß man den fibrin
stabilisierenden Faktor in guten Ausbeuten aus
$) das hinterbleibende Dialysat, nach Abtrennung menschlichen Plazenten isolieren und zu einem von Verunreinigungen bei pH 6,0, bei neutra- 45 intravenös verträglichen Mittel aufarbeiten kann, lern pH gelfiltriert, aus den aktiven Fraktionen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur mittels festem Ammonsulfat einen Niederschlag Herstellung eines Arzneimittels mit fibrinstabilisierenausfällt und den Niederschlag in neutralem der Wirkung, gekennzeichnet durch die im Patent-Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Äthylendianspruch wiedergegebenen Verfahrensschritte.
amintetraessigsäure-Puffer löst, 50 Als quartäre Ammoniurnbase [vgl. c)] verwendet
man vorzugsweise N-Cetyl-pyridiniumchlorid; außer-
li) die Lösung gegen neutralen Tris(hydroxy- dem kommen Alkyldimethylbenzyl-ammonium-chlorid methyl)aminomethan-Äthylendiamintetraessig- und Dichlorbenzyldimethyl-alkylammoniumchlorid in Säure-Puffer dialysiert, aus der verbleibenden Betracht. Geeignete Stabilisatoren [vgl. i)] sind z. B. Lösung den Faktor XIII bei pH etwa 5,0 als 55 Humanalbumin oder hydrolytisch abgebaute, mittels Euglobulin ausfällt, Isocyanat quervernetzte Gelatine, wie sie unter dem
geschützten Warenzeichen Haemaccel® im Handel i) den abgetrennten Niederschlag in physiolo- erhältlich ist.
gischer Natriumchlorid-Lösung, die eine ge- Als Komplexbildner [vgl. b), e), f) und i)] kommt
ringe Menge Komplexbildner enthält, löst, 60 insbesondere Äthylcndiamintetracssigsäure (EDTA), die Lösung mit einem Stabilisator versetzt, außerdem Nitrilotriessigsäure in Frage,
sterilfiltriert, dialysiert, standardisiert und Der im erfindungsgemäß erhältlichen Mittel er-
gegebenenfalls lyophilisiert. haltene fibrinstabilisierende Faktor unterscheidet sich
nicht charakteristisch von dem aus Thrombozyten
65 isolierten, wohl aber von dem aus Plasma isolierten
Faktor XIII. Die chemischen und physikalisch-
chtmischen Daten sind in folgender Tabelle zusammen-
_____ gestellt:
FibrinstaWlwicrender AUS FftktQF
Thrombozyten
Plasm» j Plazenta
Sedwentat. 7,4 S
Koeffizient .... 8,4 S 150 000
Molekulargewicht 300 000 bis
200 000
Kohlenhydrat- 1,5
gehalt in % .... 4,9 1*>
Hexosen 1,9 0,0
Fukose 0,2
Hexosamin 0,16
(N-Acetyl-) 1,6
Neuraminsäure 0,15
(N-Acetyl-) 1,2
Aminosäurereste
pro 100 Amino
säuren 57
Lysin 63 2,0
Histidin 2 5 62
Arginin ... 5 5 12,2
Asparaginsäure 10,4 5,9
Threonin 7,2 5,8
Serin 72 10,S
Glutaminsäure 12,7 4,6
Prolin 57 7,1
Glycin 7,9 5 3
Alanin ' »'
4,1		 ■'1·'
9,9
Valin 7 5 2.6
Methionin .... 2,0 5,2
Isoleucin 4,8 6,i
Leucin 73 4,2
Tyrosin 5,0 4,5
Phenylalanin .. 3,9 1.2
1/2 Cystein ...
7,2 S
165 000
1,47
0 98
0,0
0,28
0,21
5,1
J
19
■*-i-*
6,2
12,2
6,2
6,1
11,0
4,9
7,0
5,3
9,7
2,6
5,0
■ 6,7
4,4
4,6
1,1
45
Die Aktivität des fibrinstabilisierenden Faktors wird durch einen Verdünnungstest (vgl. Thromb. diathes. haemorrh., 23, 455 [1970]) bestimmt. Man macht sich dabei die unterschiedliche Löslichkeit des vernetzten und (mangels fibrinstabilisierenden Faktors) nicht vernetzten Fibrins in l°/oiger Chloressigsäure zunutze. Mit steigenden Verdünnungen der zu bestimmenden Lösung werden zunächst aus Faktor-XIII-freiem Fibrinogen mittels Thrombin Fibringerinnsel erzeugt und mit l%iger Chloressigsäure inkubiert. Danach wird diejenige Verdünnung, in der das Fibringerinnsel gerade noch erhalten bleibt, bestimmt. Diese ist die Faktor-XITI-Konzentration, die zur Vernetzung gerade ausreicht. In der nächsthöheren Verdünnung löst sich das Fibringerinnsel auf.
Als Bezugssubstanz dient normales menschliches Mischplasma. Die in 1 ml enthaltene Faktor-XIII-Aktivität ist als eine Einheit definiert. Die gesuchte fibrinstabilisierende Aktivität errechnet sich aus dem Verhältnis der Grenzwerte für die Verdünnung von zweckmäßig von einer Menge aus, die der Faktor-XUl-Aktivität von 250 ml frischem Humanplasroa entspricht. Je nach Bedarf kann bis zur vierfachen Menge applizdert werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemaße Verfahren:
Beispiel 1
1500 kg gefrorene Plazenten vom Menschen (diese ίο Menge entspricht etwa 2400 Plazenten) werden fein zerkleinert und mit 1500 Liter einer 0,5%igen Naaiumchloridlösun,g verrührt. Das entstandene Gemisch wird auf 100C erwärmt und zentrifugiert. Aus dem gewebefreien Überstand wird die fibrinstabilisierende Aktivität is be· pH 6,0 mittels einer 3°/oigen Diaminoäthoxyacrulinlactat-Lösung bis zu einer Konzentration von 8%, Diaminoäthoxy-acridinlactat bezogen auf Eiweiß, gefällt und durch Zentrifugation isoliert.
Das Zenttifugat wird in 900 Liter Wasser bei pH 7,0 suspendiert, gewaschen und wieder zentrifugiert. Der Rückstand wird in 800 Liter einer 2,_5°/oigen Natriumchloridlösung, die noch 0,125% Äthylendiamintetracssigsäure (EDTA) enthält und auf pH 7.5 eingestellt wurde, aufgenommen, verrührt und nach 4 Stunden vom Unlöslichen separiert. Der Überstand wird mit Wasser auf 1500 Liter aufgefüllt. Diese Lösung wird mit 30 Liter einer 3%'gen N-Cetylpyridiniumchlorid-Löscing bei pH 7,0 versetzt. Dadurch werden Begleitproteine und Mucopolysaccharide ausgefällt. Sie werden durch Zentrifugation entfernt. 21u der überstehenden Lösung werden 75 Liter einer 3%igen Diaminoäthoxy-acridinlactat-Lösung gegeben, wodurch die fibrinstabilisierende Aktivität ausgefällt wird. Nach Abheberung des Überstandes wird die Diaminoäthoxy-acridinlactat-Fällung mit 100 Liter einer 5%igen Natriumchloridlösung, die 250 g EDTA enthält und einen pH-Wert von 7,5 besitzt, durch 2stündiges Rühren zerlegt. Das abgeschiedene Diaminoäthoxy-wridinlactat-Chlorid trennt man durch Filtration ab. Aus dem Filtrat wird der fibrinstabilisierende Faktor durch Zugabe von 25% festem Ammonsulfat unter Rühren langsam ausgefällt.
Bis zu dieser Ammonsulfatfällung muß die Aufarbeitung der Plazenten möglichst rasch und bei Temperaturen zwischen 5 und 100C erfolgen, um größere Aktivitätsverluste zu vermeiden. Der Niederschlag der Ammons'jlfatfällung wird nach 4stündigem Stehen abzentrifugiert.
Zur Weiterreinigung werden 800 g der Ammonsuuatpaste mit O.Olmolarer EDTA-Lösung (pH 7,0) zu einem Brei verrührt und bei 40C gegen einen 0,005molaren Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Salzsäure-(Tris-HCl)-Puffer (pH 7,0), der 0,005 Mol EDTA/1 Puffer und 0,05% Natriumazid enthält, dialysiert. Anschließend stellt man die Lösung auf pH 6,0 ein. Die dabei entstehende Fällung wird abgeschleudert und verworfen. Der Überstand wird auf 7,0 eingestellt und mittels vernetzten! Dextran,
35
55
Mischplasma und Testlösung. _
Als Anwendung für das erfindungsgemäß erhaltene 6o erhältlich unter dem geschützten Warenzeichen Sephaden Faktor XIII enthaltende Mittel kommen alle dex gereinigt. Zur Elution dient eine O.OOSmolare Faktor-XIII-Mangelzustände in Frage, wie bei ange- Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,0), die 0,005 Mol borenem Mangel die sich daraus ergebenden haemor- EDTA/1 Puffer und 0,1% Natriumazid enthält. Die rhagischen Syndromen, Blutungen und Wundheilungs- aktiven Fraktionen werden nach dem Durchlauf störungen und bei vorübergehendem Faktor-XIII- 65 gesammelt, und der fibrinstabilisierende Faktor wird Mangel, z. B. nach Operationen die daraus resultie- daraus mit Ammonsulfat gefällt, wozu 25 g pro 100 ml rende Wundheilungsverzögerung. Das den Faktor XIII Eluat erforderlich sind. Der Niederschlag wird isoliert enthaltende Mittel wird intravenös injiziert. Man geht und in 0,005molarem Tris-EDTA-Puffer pH 7,0 gelöst.
Nach 20stündiger Dialyse gegen 0,005moJarem Tris-EDTA-Puffer pH 7,0 wird der fibrinstabilisierende Faktor durch Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 als Euglobulin ausgefällt. Den durch Zentrifugation entstandenen Rückstand löst man in 200 ml physiolo- s gischer Natriumchloridlösung, die 0,01 Mol EDTA/l Lösung enthält und mit 0,2 n-Natriumhydroxid-Lösung auf pH 7,0 eingestellt worden war. Nach Zugabe von 10 ml 20%igem Human-Albumin wird die Lösung durch ein bakteriendichtes Filter sterilfiltriert und nacheinander gegen physiologische Natriumchlorid-Lösung und gegen physiologische Natriumchlorid-Lösung mit 0,5% Glukose dialysiert. Man bestimmt nun die fibrinstabilisierende Aktivität der Lösung im Vergleich mit Humanplasraa und verdünnt mit glukosehaltiger Natriumchlorid-Lösung so weit, daß die Aktivität von 4 ml Lösung der Aktivität von 250 bis 300 ml Mischplasma entspricht.
Pro 250 ml Verdünnungslösung setzt man außerdem noch 10 ml 20°/oiges Human-Albumin zu. Nach Sterilfiltration wird in Portionen zu 4 ml abgefüllt und lyophilisiert.
Die gesamte aus 1500 kg Plazenten gewonnene fibrinstabilisierende Aktivität liefert 2000 Abfüllungen mit je 250 ml Plasmaaktivität. Um die gleiche Menge an fibrinvernetzender Aktivität aus Plasma zu isolieren, wären etwa 4000 bis 6000 Liter Blut notwendig, was etwa 8 000 bis 12 000 Blutspenden a 500 ml Blut entspräche.
B e i s ρ i e 1 2
1500 kg gefrorene Plazenten vom Menschen werden fein zerkleinert und mit 1500 Liter einer 0,2°/0igen Natriumchloridlösung verrührt. Das entstandene Gemisch wird auf 10°C erwärmt und zentrifugiert. Aus dem gewebefreien Überstand wird die fibrinstabilisierende Aktivität bei pH 7,5 mittels einer 3°/oigen Diaminoäthoxy-acridinlactat-Lösung bis zu 10%, Diaminoäthvxy-acridinlactat bezogen auf Eiweiß, gefällt und durch Zentrifugation isoliert.
Das Zentrifugat wird in 900 Liter Wasser bei pH 7,0 suspendiert, gewaschen und wieder zentrifugiert. Der Rückstand wird in 800 Liter einer 2,5%igen Natriumchloridlösung, die noch 0,125% Nitrilotriessigsäure (NTE) enthält und auf pH 7,5 eingestellt wurde, aufgenommen, verrührt und nach 4 Stunden vom Unlöslichen separiert. Der Überstand wird mit Wasser auf 1500 Liter aufgefüllt. Diese Lösung wird mit 20 Liter einer 3°/oigen Äthyldimethyl-benzylammoniumchlorid-Lösung bei pH 6,0 versetzt. Dadurch werden Begleitproteine und Mucopolysaccharide ausgefällt. Sie werden durch Zentrifugation entfernt. Zu der überstehenden Lösung weiden 100 Liter einer 3°/oigen Diaminoäthoxy-acridinlactat-Lösung gegeben, wodurch die fibrinstabilisierende Aktivität ausgefällt wird. Nach Abheberung des Überstandes wird die Diaminoäthoxy-acridinlactat-Fällung mit 100 Liter einer 50/ffigen Natriumchloridlösung, die 250 g NTE enthält und einen pH-Wert von 7,5 besitzt, durch Isttindiges Rühren zerlegt. Das abgeschiedene Diaminoäthoxy-acrJdinlactat-ChJorid trennt man durch Filtration ab. Aus dem Filtrat wird der öbrinstabilisierende Faktor durch Zugabe von 25% festem Ammonsulfat unter Rübren langsam ausgefällt.
Der Niederschlag der AmroonsulfatfälJung wird nach 3stündigem Stehen abzentrifugiert.
Zur Weiterreinigung werden 800 g der Ammonsulfatpaste mit O.Olmolarer NTE-Lösung CpH 7,0) zu einem Brei verrührt und bei 40C gegen einen 0,005molarenTris(hydroxymetbyl)araino-methan-Salzsäure-(Tris-HCl)-Puffer (pH 7,0), der 0,005 Mol NTE/1 Puffer und 0,05% Natriumazid enthält, dialysiert. Anschließend stellt man die Lösung auf pH 6,0 ein. Die dabei entstehende Fällung wird abgeschleudert und verworfen. Der Überstand wird auf pH 7,0 eingestellt und mittels vernetztem Dextrangel gereinigt. Zur Elution dient eine 0,005mo]are Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,0), die 0,005 Mol NTE/1 Puffer und 0,1% Natriumazid enthält. Die aktiven Fraktionen werden nach dem Durchlauf gesammelt, und der fibrinstab'Usierer.de Faktor wird daraus mit Ammonsulfat gefällt, wozu 25 g pro 100 ml Eluat erforderlich sind. Der Niederschlag wird isoliert und in 0,005molarem Tris-EDTA-tuffer pH 7,0 gelöst. Nach 20stündiger Dialyse gegen 0,005molarem Tris-EDTA-Puffer pH 7,0 wird der fibrinstabilisierende Faktor durch Einstellen des ρH-Wertes auf 5,0 als Euglobulin ausgefällt. Den durch Zentrifugation entstandenen Rückstand löst man in 200 ml physiologischer Natriumchloridlösung, die 0,01 Mol NTE/1 Lösung enthält und mit 0,2 n-Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt worden war. Nach Zugabe von 10 ml 20%igem Human-Albumin wird die Lösung durch ein bakteriendichtes Filter sterilfiltriert und nacheinander gegen physiologische Natriumchlorid-Lösung und gegen physiologische Natriumchlorid-Lösung mit 0,5% Glukose dialysiert. Man bestimmt nun die fibrinstabilisiere ;de Aktivität der Lösung im Vergleich mit Humanplasma und verdünnt mit glukosehaltiger Natriumchlorid-Lösung so weit, daß die Aktivität von 4 ml Lösung der Aktivität von 250 bis 300 ml Mischplasma entspricht.
Pro 250 ml Verdünnungsiösung setzt man außerdem noch 10 ml 20°/0iges Human-Albumin zu. Nach Sterilfiltration wird in Portionen zu 4 ml abgefüllt und lyophilisiert.
Beispiel 3
1500 kg gefrorene Plazenten vom Menschen werden fein zerkleinert und mit 1500 Liter einer l,0°/„igen Natriumchloridlösung verrührt. Das entstandene Gemisch wird auf 103C erwärmt und zentrifugiert. Aus dem geweb-jfreien Überstand wird die fibrinstabilisierende Aktivität bei pH 5,6 mittels einer 3n/nigen Diaminoäthoxy-acridinlactat-Lösung gefällt und durch Zentrifugation isoliert.
Das Zeritrifugat wird in 900 Liter War-ser bei pH 7.0 suspendiert und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.

Claims (1)

  1. Der fibrtostabüisierende Faktor — auch FsOctor XIlI genannt — spielt bei der Blutgerinnung einte wichtige
    * Patentanspruch: Rolle. Fehlt er im Blut, so treten bei Verletzungen
    starke Nachblutungen auf, und die WundbeUung
    -Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels δ verzögert sich. Der Faktor-XIII-Mangel kann erblich mit flbrinstabiUsierender Wirkung, dadurch bedingt sein oder als Folge von Krankheiten auftreten, gekennzeichnet, daß man in der Kälte so bei Lebercirrhose, Karzinom, Leukämie und
    Verbrauchskoagulopathie. Diese Zustände können
    a) einen mittels Natriumcblorid-Lösung aus lebensbedrohliche Formen annehmen, besonders bei menschlichen Plazenten hergestellten, von 10 Neugeborenen sowie bei Schwangeren, bei denen der festen Verunreinigungen befreiten Extrakt bei Faktor-XIII-Mangel zu Fehlgeburten führt.
    pH 5,0 bis 7,5 mit einer Lösung von Diamino- Durch Substitution können diese Mangelzustände
    äthoxy-acridinlactat versetzt, behoben werden. Dabei hat man sich bisher damit
    geholfen, daß man Blut, Plasma oder Fibrinogen-
    b) den ausgefällten Niederschlag, gegebenenfalls 15 Präparate verwendete. Hiervon muß jedoch jeweils nach mehrmaligem Waschen, in verdünnter ein größeres Volumen infundiert werden, was in vielen Alkalichlorid-Lösung von pH 7,0 bis 8,0, Fällen unerwünscht, zudem lästig und zeitraubend ist. die etwa 5% eines Komplexbildners (bezogen Außerdem werden dem Patienten dabei z·. angsläufig auf Alkalichlorid) enthält, aufnimmt, Begleitproteine und Blutgruppensubstanzen verab-
    io reicht, die zu Unverträglichkeiten führen können.
    C) aus der Lösung, nach Abtrennung unlöslicher Es ist daher ein Präparat erwünscht, das eine hohe Begleitstoffe und gegebenenfalls weiterer Ver- fibrinstabilisierende Aktivität besitzt, weitgehend frei dünnung, mittels Zugabe einer quartären von Begleitproteinen ist und auch keine Blutgruppen-Ammoniumbase inaktive Begleitstoffe ausfällt, substanzen enthält.
    15 Es ist bekannt, daß der Faktor XIII im Blutplasma
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