DE2053667A1 - Cis und trans Glycosid Derivate und Verfahren zur Umwandlung von eis Glycosvlhalogeniden in trans Glycosyl halogenide halogenide - Google Patents
Cis und trans Glycosid Derivate und Verfahren zur Umwandlung von eis Glycosvlhalogeniden in trans Glycosyl halogenide halogenideInfo
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Description
DR. JUR. Di L-CHEM. WALTER BEfI
ALFRED HOlPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF ~n rt
623 FRANKFURTAM AiMN-HOCHST
Unsere Nr. 16 611
The Upjohn Company
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Cia- und tranB-Glycosid-Derivate und Verfahren zur Umwandlung;
von cis-Glyoosylhaloganiden in trans-Glyoosylhalogenide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung
peracylierter cis-Glycosylhalogenide in peracylierte
trans-Glyoosylhalogenide, sowie neue eis- und trans-Glycosid-Derivate.
Se ist bekannt, daß peracylierte cie-Glycosy!halogenide, d.h.
peracylierte Glycosylhalogenide, bei denen die Acyloxygruppe
in 2-Stellung und das 1-ständige Halogen cis-ständig sind, sich
in ihren Eigenschaften stark von den entsprechenden peracylierten
trans-Glycosylhalogeniden unterscheiden. Die Unterschiede
werden der Wechselwirkung der Acetoxygruppe in 2-Stellung mit
dar 1-Stellung zugeschrieben, wobei dieses Phänomen bei peraoylitrten
trans-Glycosyllialogeniden möglich, bei den entspreohendtn
oi*-Glyooeylh»log«niden jtdoch nicht raöglioh ist, vergleiohö
Staneck at al.» 7h· Monoeaocharidee, Publishing Houae
of the Czechoslovak Ao»d*my of 3oi»note, Prague, 1963, 3. 201.
109020/212$
Zur Umwandlung peracylierter eis-Glycosylhalogenide in peracylierte
trane-Glycosylhalogenide wurden bereits verschiedene
Verfahren beschrieben. Diesen Verfahren fehlt jedoch die
Anpassungsfähigkeit, d.h. sie sind nicht allgemein auf bestimmte peracylierte cis-Glycosylhalogenide anwendbar, oder
falls sie angewandt werden, erzielt man geringe Umwandlungen.
Es wurde nun gefunden, daß ein peracyliertes cis-Glycoaylhalogenid
leicht und wirksam in ein peracyliertes trans-Glycosylhalogenid
überführt werden kann, indem man zunächst das peracylierte cis-Glycosylhalogenid in ein peracyliertes Alkyltrans-l-thioglycoeid
überführt und dann dieses mit Halogen (Brom) in nicht-wässriger Lösung umsetzt unter Bildung des gewünschten
peracylierten trans-ulycosy!halogenide.
Die Umwandlung der peracylierten cis-Glycosylhalogenide unter Bildung der entsprechenden perc^-cylierten Alkyl-trans-1-thioglycoside
kann nach bekannten Verfahren erfolgen. Eine geeignete Methode besteht darin, daß man das peracylierte cis-Glycosylhalogenid
mit Kaliumxanthat umsetzt und anschließend mit Ammoniak behandelt unter Bildung eines peracylierten trans-Glycosylmercaptans
(trans-1-thio-glycose), worauf dieses Produkt
mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise
einem Alkylhalogenid, alkyliert wird unter Bildung des entsprechenden
Alkyl-trans-t-thioglycosids.
Ferner kann das peracylierte trans-Glycosylmercaptan hergestellt
werden durch Umwandlung des peracylierten cis-Glycosylhalogenids
in das entsprechende Disulfid mit Kaliumsulfid, und reduktive Spaltung des letzteren, entweder mit AluminiumAmalgam
oder mit Zink.
Eine noch wirksamere Methode zur Herstellung des peracylierten trans-Glyoosylmercaptane. besteht darin, daß man das peracylierti
ois-Glyoosylhftlogtnid mit Thioharnstoff in einem inerten
Lösungsmitttl, beiepitleweie« Toluol, Isopropylalkohol oder
1ostaoy212t
Aceton, umsetzt unter Bildung des entsprechenden Isothiuroniumsalzes,
welches mit Säure, Natriumcarbonat und Sulfit zersetzt wird.
Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung des gewünschten peracylierten Alkyl-trans-1-thioglycosids besteht darin,
daß man das peracylierte cis-Glycosylhalogenid mit Thioharnstoff
in Aceton, zweckmäßig unter schwachem Rückfluß, umsetzt und dann das Reaktionsgemisch mit einem sauren Garbonat, vorzugsweise
einem Gemisch aus Kalium- oder Natriumcarbonat und Kalium- oder Natriumbicarbonat, Wasser und Methyljodid behandelt.
Das gewünschte Produkt wird sodann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen peracylierten Glycosylhalogenide sind weitgehend bekannt, sie werden als Glycosylierungsmittel
verwendet. Sie können somit zur Herstellung von Nucleosiden, Glycosiden und Thioglycosiden verwendet werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
oesteht in der Umwandlung von peracyliertem 6-Amino-.6-deoxy-(P-D-galactopyranosylbromid
in peracyliertes 6-Amino-6-deoxy-ß-D-galactopyranosylbromid
(6-Acetamido-6~deoxy-2,3»4-tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosylbromid),
welch letzteres ein erwünschtes Ausgangsmaterial zur Herstellung von 7,8-3is-norlincomycin
^ethyl-e-deoxy-S-Ci-methyl-trans-A-propyl-L-a-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-c£-I>-galactopyranosid7
und dessen Analogen darstellt. Das betrachtete Verfahren besteht darin, daß
man peracyliertes 6-Amino-6-deoxy-£-D-galactopyranosylbromid in
peracyliertes R-6-Amino-6-deoxy-l-thio-ß-D-galacto-pyrarjosid
überführt, wobei R eine niederige Alkylgruppe, ein Benzylrest
oder ein Aglyconrest ist, letzteres bromiert unter Bildung des peracylierten S-Amino-ö-deoxy-ß-D-galactopyranosylbromids» dieses
in peracyliertes b-Amino-ö-deoxy-l-thio-cC-D-galactopyranosid
überfuhrt, deacyliert unter Bildung des 6-Amino-6-deoxy-lthio-S.-D-i--alactopyranosids
und letzteres mit einer L-2-Pyrro-
1 09820/ ?1?6
lidincarbonsäure acyliert. Besteht der Aglyconrest R aus
einer Methylgruppe, und handelt es sich bei der L-2-Pyrrolidincarbonsaure
um trans-l-Methyl-^propyl-L-^-pyrrolidincarbonsäure,
so erhält man 7,8-Bis-nor-lincomycin, welches, obgleich
es nicht so aktiv ist wie Lincomycin, antibakterielle Wirkung gegen Organismen wie Staphylococcus aureus, Streptococcus
hemolyticus, Streptococcus faecalis und Bacillus subtilis ausübt.
Das R-ö-Amino-b-deoxy-l-thio-tP-D-galactopyranosid sowie dessen
Acylate mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure kann in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.
Die Säureadditionssalze können durch Neutralisieren der freien Base mit der entsprechenden Säure unterhalb etwa pH 7,0 und
zweckmäßig bei pH etwa 2 bis 6 hergestellt werden. Für diesen Zweck geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Thi ο cyansäure, Fluorkieselsäure, Hexaflo^irarsensäure,
Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure,
Cholsäure, Palmistinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure,
Glycolsäure, Phtalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure,
Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure,
3-MethyIglutarsäure, o-Sulfobenzoesäure, Cyclohexansulfarasäure,
Cyclopentanpropionsäure, 1^-Cyclohexandicarbonsäure,
A-Cyclohexencarbonsäure, Octadeceny!bernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure,
Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure,
Reineck's Säure, Dimethyldithiοcarbaminsäure, Hexadecylsulfamsäure,
Octadecylsulfamsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure,
Undecylensäure, 4'-Hydroxy-azo-benzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure,
Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und dgl.
Die oäureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die
freie Base eingesetzt werden. Ferner können sie zur Reinigung der Base dienen. Beispielsweise kann man die freie Base in ein
unlösliches Salz, etwa das Picrat überführen, das sodann ge-
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reinigt wird, beispielsweise durch Lösungsmittelelextraktion
und Waschen, Chromatographieren, fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktionen oder Kristallisation, worauf die freie Base durch
Behandlung mit Alkali regeneriert oder durch Metathese ein anderes Salz gebildet wird. Die freie Base kann ferner in ein
waaserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat übergeführt
werden, und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln behandelt
werden, ehe die freie Base durch Behandlung der so extrahierten sauren Lösung regeneriet oder ein anderes Salz
durch Metathese hergestellt wird.
Die freien Basen können als Puffer und Antisäuren dienen. Sie reagieren mit Isocyanat unter Bildung von Urethanen und können
daher zur Modifizierung von Polyurethanharzen verwendet werden. Die Säureadditionssalze mit Thiocyansäure ergeben bei der Kondensation
mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren gemäß den U.S. Patentschriften 2 425 320 und
2 606 155 zur Verwendung gelangen können. Die freien Basen stellen ferner gute Träger für toxische Säuren dar. Beispielsweise
ei]spien sich die Säureadditionssalze mit Fluokieselsäure
als Mottenschutzmittel gemäß den U.S. Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359, und die Säureadditionssalze mit Hexafluorarsensäure
und Hexafluorphosphorsäure sind brauchbar als Parasiticide gemäß den U.S. Patentschriften 3 122 536 und 3 122
552.
Die Bromierung erfolgt mit Brom in inertem Lösungsmittel in an
sich bekannter Weise. Die Umwandlung des resultierenden Bromids zum 1~Thio-£-D-glycosid erfolgt, indem man das Bromid mit
Thioharnstoff in der bereits beschriebenen Weise umsetzt, wobei jedoch in diesem Fall der Umsetzung des Sromids mit Thioharnstoff
das Aceton oder sonstige Lösungsmittel durch eir. dipolares
aprotiaches Lösungsmittel in Form eines tertiären Arnicls,
beispielsweise Hexamethylphosphorsauretriamid, Dimethylformamid
oder N-Methylpyyrolidon, in einem dipolaren, aprotischen
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Lösungsmittel in Form einer tertiären Base, ersetzt wird.
Das resultierende Produkt wird mit Wasser behandelt zwecks Sersetzung des Isothiuroniumsalzes, dann wird das gebildete
Glycosylmeroaptan alkyliert. Bei Durchführung der Reaktion in
einem tertiären Amid als Lösungsmittel wird eine gute Ausbeute an R-peracyliertem 6-Amino-deoxy-l-thio-JZr-D-galactopyranosid
erhalten. Unterwirft man dieses Produkt der Hydrazinolyse, so erhält man R-ö-Amino-ö-deoxy-l-thio-jl-D-galactopyranosid.
Die .xylierung dieser Verbindung unter Bildung von 7,8-Bis-nor-lincomycin oder dessen Analoga kann in an sich
bekannter Weise durchgeführt werden, siehe z.B. die U.S. Patentschrift 3 380 992. Man kann beliebige der dort offenbarten
4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäuren als Acylierungsmittel verwenden, wobei man als Reaktionsprodukt 7,Ö-Bis-norlincomycin
oder dessen Analoga erhält.
Zum Schutz des Zuckerrests verwendet man Acylgruppen der für
diesen Zweck bekannten Art. Die Acetylgruppe ist besonders geeignet, sie kann jedoch durch andere Carboxacylgruppen ersetzt
werden. Anstelle der Acetylgruppen kann man somit andere Alkanoylgruppen
sowie Benzeoyl- oder sonstige Aralkanoylgruppen
benutzen. Zu diesem Zweck ist jede beliebige Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen geeignet.
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In den folgenden Beispielen beziehen sich die Angaben über
Lösungsmittelverhältnisse auf das Volumen. Unter "Teile" werden Gewichtsteile verstanden, falls nichts anderes angegeben.
Umwandlung des peracylierten cis-Glycosylbromids-o-Acetamido-6-deoxy-2J3,4-tri-0-acetyl-«il-D-galactopyranosylbromid
in das anomere peracylierte trans-Glycosylbromid 6-Acetamido-6-deoxy-2,3.»4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyrano5ylbromid.
Teil A-I:
Herstellung der Ausgangs verbindung 6-Acetamido-6-deoxy-l.,2,;5>4-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranose.
Durch Acetylierung der bekannten Verbindung 6-Acetamido-6-deoxy-cC -D-galactopyranose
(Szarek et al., Can. J. of Chem. 45, 2345 (I965) und Saeki et
al., Annual Reports of the Sankyo Research Laboratories, I9, 137 (I967) wurde die Verbindung ö-Acetamido-o-deoxy-l,2,5,4-tetra-O-acetyl-D-galactopyranose
hergestellt. Die Acetylierung wurde wie folgt durchgeführt:
Der ungereinigte Acetatnidozucker (aus 18,0 g 6-Amino-6-deoxyli2,3,4-di-0-isopropyliden-cC-D-galactopyranosid)
wurde in 100 ml Pyridin gelöst, dann wurden 50 ml Acetanhydrid zugesetzt
und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel soweit wie möglich
auf einem Trommelverdampfer bei 4o°C und Hochvakuum entfernt.
Das Dünnschichtenchromatogramm des resultierenden braunen Sirups an Silikagel mit Aceton-Skellysolve B 1:1 zeigte nur
einen Fleck. Der Sirup wurde in Chloroform gelöst, mit verdünnter In-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wassr% gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet.
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Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein blaßgelber Sirup erhalten, der aus Äthylacetat-Skellysolve B
(technisches Hexan) in Form farbloser unregelmäßiger Plättchen vom Schmelzpunkt IJO bis 15I0C kristallisierte.
Anal. Ber. für ci6H23°io N:
C: 49,55; H: 5,95; N: 3,6c$.
gefunden: C: 49,47; H: 6,03; N: 2,59$
D = +59° (c = 0,600, CHCl^) .
Teil B-I:
Umwandlung von 6-Acetamido-6-deoxy-l,2,5,4-tetra-0-acetyl-ß-D-galactopyranose
in 6-Acetamido-6-deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-tC-D-galactopyranosylbromid.
8,55 g des Pentaacetats gemäß Teil A-I wurden mit einer Lösung
von wasserfreiem Bromwasserstoff in Eisessig (40 ml, bei O0C
gesättigt) behandelt, wobei mit der Hand geschüttelt wurde, bis alles gelöst war. Dann wurde das Gemisch J Stunden lang bei
Raumtemperatur stehengelassen. Die braune, etwas viskose Reaktionslösung wurde mit 200 ml Chloroform verdünnt und auf Eis
gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten
Extrakte wurden mit kaltem Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen gegen Kongorot-Papier neutral blieben. Die Extrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde auf einem Trommelverdampfer bei 4o°C/7 mm
entfernt, wobei ein fast farbloser Sirup erhalten wurde.
Teil C-I:
Umwandlung von ö-Acetamido-o-deoxy^j^^-tri-O-acetyl-oC-D-galactopyranosylbromid
in Methyl-6-acetamido-6-deoxy-2,j5,4-tri-O-acetyl-l-thio-ß-D-galactopyranosid.
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Zu dem farblosen Sirup wurden 5,01 g O Mol) Thioharnstoff
und 100 ml Aceton zugegeben, dann wurde das Gemisch bei leichtem Rückfluß auf dem Dampfbad (Drierit-Rohr) 1 1/2 Stunden lang
erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der in einem Eisbad gekühlten Reaktionslösung wurden
5,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 6,6 g Natriumbicarbonat, 50 ml Wasser und 10 ml Methyljodid (großer Überschuß) zugesetzt,
und das Gemisch wurde mit einem Magnetrührer 2 Stunden lang kräftig gerührt.
Flüchtiges Lösungsmittel wurde auf einem Trommelverdampfer
bei 40°C/7 mm entfernt, und der wäßrige Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, die Extrakte wurden mit V/asser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel (mit Aceton-Skellysolve
1:1) zeigte nur eine Zone mit sehr wenig höherem Rf~ wert als das Ausgangs-Acetat. Das Produkt war vom Ausgangsmaterial
ferner darin unterschieden, daß es beim Besprühen mit Periodat-permanganat-reagens rasch reagierte, was beim
Pentaacetat nicht der Fall ist. Beim Entfernen des Lösungsmittels wurden 4,67 g eines farblosen Sirups erhalten.
Die Kristallisation aus Äthylacetat-Skellysolve ß ergab das Methyl-6-acetamido-6-deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-l-thio-ß-D-galactopyranosid
in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 116 bis 1170C.
Anal. Ber. für C1P-H2-, Og NS:
C: 47,73; H: 6,14; N: 3,71; ö: 3,50».
Mol.gew. 377,41.
gefunden: Ci 47,56; H: 6,11; Nj 3,9.5; ^' ^-/.[:;'>
Z~£/D - ^27° ( c= 1,016, Chloroform)
Molekulargewichts (Massenspektrum M+) 3,7
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Teil D-I:
Umwandlung von Methyl-o-aoetamido-o-deoxy-^^^-tri-O-acetyl-I-thio-ß-D-galactopyranoeid
in 6-Aeetamido-6-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosylbromid.
21,59 g (1 Mol) des ß-Thioglyeosids gemäß Teil C-I wurden
in 200 ml Chloroform in einem 2 1-Rundkolben gelöst, der mit
einem Magnetrührer, Tropftrichter und Trockenrohr ausgestattet
war. Dann wurde eine Lösung von 14,65 g Brom (4,70 ml, 1,6 Mol) in 200 ml Chloroform langsam zugegeben. Nach anfänglicher Zerstörung
der Bromfärbung nahm die Lösung einen orange-roten Ton an. Nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur nach beendeter
Zugabe wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm entfernt, der rötlich-gelbe sirupöse Rückstand
wurde in Chloroform gelöst, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und dieser Vorgang wurde wiederholt, bis das Destillat
farblos war.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des o-Acetamido-o-deoxy^^^-tri-O-acetyl-.C-D-galactopyranosylbromids
durch 2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-<£/-D-glucopyranosylbromid,
so erhält man 2,5,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosylbromid.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 6-Acetamido-6-deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-r/l-D-galacto
pyranosylbromids durch 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-cC-D-xylopyranosylbrornid,
so erhält man 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-xylopyranosylbromid.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
1 09820/21 26
Ersatz des 6-Acetamido-o-deoxy-f-: ,3*4-tri-C-acetyl-tC-D-galactopyranosylbromids
durch 2,3,4,6-Tetra-0-acetyl~ß-D~mannopyra~
nosylbromid, so erhält man 2,3,4J6-rretra-ö-acetyl-{£-D-mannopyranosylbromid.
Ferner wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung
von 2,3,4,-Tri-0-acetyl-£-L-rhamnopyranosylbromid das 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-L-rhamnopyranosylbromid
erhalten.
Ferner wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von 2J3,4-Tri-O~acetyl-iC -D-ribosylbromid das 2,3,4-Tri~0-ncotyl-ß-D-ribosylbroinid
erhalten.
I'a.3 durch ooige Beispiele anhand der Glyoosylbro.nide iilu-•vcrierte
erfindungs^emäije verfahren ist selbstverständlich such
αι..Γ . rlyeosylchioride und Glyeosyljodide anu'ondbar ,
I-;:r..u-:nlur. ; von 'o-Acotauido-.. -aeoxy-.i:,y,·■*-tri-O-acetyl-i;-^-
,;ala,· ..opyranosy 1 oromid in ,· ,^-Bis-r.or-iincomycin
Teil A-Y:
IJüiv.'andlunr des peracylierten trans-Jlycosylhalogenids, t-Aceta
mido-6-deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-l!-galactopyranosylbroniid in
das peracylierte cis-Thioglycosid, i-'iethyl-o-acetamido-o-deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-l-thio-cf-'-D-calactopyranosid.
Zum farblosen Rückstand gemäß Teil C-I wurden 13,1 g (3 Hol)
Thioharnstoff und 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
(Vervjendung eines Trockenrohrs) .
1 0 9 8 2 0 ' Ί ·'. 7 ί;.
Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und es wurden 23,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 29 g
Natriumsulfit und anschließend langsam 200 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich und schäumte auf.
Dann wurden langsam 40 ml Methyljodid (großer Überschuß)
zugesetzt, wieder erfolgte Aufschäumen, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.
Sämtliches flüchtiges Lösungsmittel wurde auf einem Trommelverdampfer
bei 40°C/7 mm entfernt, die zurückbleibende Lösung wurde in Chloroform gelöst, 2 χ mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm und anschließend
unter Destillation im Hochvakuum aus einem Ölbad von 110 bis 120°C entfernt. Der dunkle sirupöse Rückstand wurde in Chloroform
gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 40 /T mm vom Lösungsmittel
befreit.
Das Rohmaterial wurde in zwei Portionen von 16,4 und 16,5 g aufgeteilt, die gesondert an 3950 g Silikagel (Säulenabmessung
10,5 x 93 cm) mit dem Lösungsmittelsystem Aceton-Skellysolve B (1:1,5) chromatographiert wurden. Nach einem Vorlauf von 13,5
1 wurden 50 ml-Fraktionen automatisch aufgefangen. Die Fraktionen 351 bis 520 wurden vereinigt und ergaben 1,63 6 Methylo-acetamido-o-deoxy^^^-trl-O-acetyl-l-thio-^-D-galactopyranosid.
Die Fraktionen 58I bis 900 ergaben 5,67 g des ß-Anomeren,
während die Fraktionen 521 bis 580 aus 1,21 g eines Gemischs der beiden Anomeren bestanden. Die zweite Säule verhielt
sich sehr ähnlich und ergab 1,45 g des (£-Anomeren.
Die Fraktionen 521 bis 900 wurden vereinigt und im Kreislauf
zurückgeführt.
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Das zunächst als Sirup erhaltene Methyl-o-acetamido-o-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-J^-D-galactopyranosid
kristallisierte leicht aus Methylacetat-Skellysolve B in Form farbloser, länglicher
Plättchen vom Schmelzpunkt 162 bis l6j5 C.
Anal. Ber. für C15H25OgNS:
C: 47,75; H: 6,14: N: 3,71? S: 8
Mol.gew. 377,41.
gefunden: c. ^06. Rj e^. N. ^82. s. Q
gefunden: c. ^06. Rj e^. N. ^82. s. Q
O : + 207° (c = 1,0006, Chloroform).
Molekulargewicht: (Massenspektrum M+) 377·
Teil B-7:
Umwandlung von Methyl-o-acetamido-o-deoxy^^^-tri-O-acetyll-thio-d^-D-galactopyranosid
in Methyl-o-amino-ö-deoxy-l-thio-
<£ -D-galactopyranosid.
3,08 g des £j -Thioglycosid-tetraacetats gemäß Teil A-7 wurden
unter schwachem Rückfluß 24 Stunden lang bei einer Ölbadtemperatur
von 155°C mit 100 ml Hydrazinhydrat erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus der farblosen Lösung soweit als möglich,
schließlich bei 7 mm Druck, abdestilliert, und man erhielt einen farblosen Sirup, der nicht zur Kristallisation gebracht
werden konnte. Das Gemisch wurde an Silikagel mit Methanol-Chloroform 1:1 chromatographiert, bis die rasch wandernden
Verunreinigungen entfernt waren. Dann wurde die Säule mit Methanol abgestreift. Beim Entfernen des Methanols erhielt man
1,03 g Methyl-o-amino-o-deoxy-l-thio-cC -D-galactopyranosid
in Form eines farblosen Sirups.
Teil C-7:
Umwandlung von Methyl-6-amino-6-deoxy-l-thio-,i,-D-galacto
pyranosid in 7,8-Bis-nor-lincomycin.
2,03 g (2 Mol) trane-l-Methyl-^-propyl-L^-pyrrolidinearbonsäure-hydroohlorid wurdenlin 100 ml wasserfreien Acetonitrile
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gerührt. Bei Zusatz von 1,10 g (1,51 ml, 2,2 Mol) Triäthylamin leiste sich.sämtlicher Peststoff. Nach dem Abkühlen auf -5°C
ir. einem Eis-Methanol-Bad wurden 1,36 g (1,29 ml, 2 Mol) Chlorameisensäure-Isobutylester
zugesetzt und die Lösung wurde 15 Minuten lang bei -5°C gerührt.
Dann wurde eine Lösung von 1,03 g (1 Mol) Methyl-6-amino-6-deoxy-l-thio-,£-D-galacto-pyranosid
in 6 ml Wasser auf einmal zugegeben, danach wurde noch 1 Stunde lang gerührt. Sodann wurde
das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 4o°/f mm entfernt,
der sirupöse Rückstand wurde in Äthanol gelöst und das Lösungsmittel wurde wie oben entfernt, wobei ein bräunlicher
amorpher Peststoff zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in Wasser gelbst, die Lösung wurde durch Zusatz von wäßriger 4n-Salzsäure
auf pH 2 eingestellt und sorgfältig^ mit Chloroform extrahiert. Durch Zusatz von 50#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurde
die wäßrige Lösung dann auf pH 10 eingestellt und wiederum sorgfältig
mit Chloroform extrahiert. Der letzte Extrakt wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 790 mg der freien TiÖ-Bis-nor-lincomycin-Base in Form
eines bräunlichen amorphen Feststoffs erhalten wurden.
Beim Chromatographieren dieses Produkts an 300 g Silikagel (Säulenabmessung
2,8 χ 96 cm) mit einem Vorlauf von 350 ml und unter
Auffangen von 25 ml-Fraktionen wurde das Produkt in den Fraktionen
24 bis 60 erhalten (235 mg, nur 1 Fleck im Dünnschichtenchromatogramm
bei Rf - 0,33)· Die freie Base wurde unter Zusatz von InSalzsäure
bis zu einem pH-Wert der Lösung von ca. 3 in Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert. Das farblose amorphe 7,8-Bisnor-lincomycin-hydrochlorid
konnte nicht kristallin erhalten werden.
109820/2126
Anal. Ber. für C16H50O5N2S.HCl:
C: 48,171 Hi 7,83; N: 7,02; S: 8,04;
Cl: 8,89#; Mol.gew. (freie Base) 362,49.
gefunden; (In Probe korr. für 4,02$ H2O)
C: 48,22; H: 7,95; N: 6,86; S: 7,8θ; CIi
f^J^ : + 125° ( c = 1,0728, H2O)
Molekulargewicht: (Massenspektrum M+) 362.
109820/2126
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindung der allgemeinen FormelCH2NHAcJOAcOOAcOAcin der X ein Halogenatom und Ac einen Alkanoyl- oder einen Aralkanoylrest bedeutet.2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X der allgemeinen Formel ein Bromatom und Ac den Acetylrest bedeutet.Verbindung der allgemeinen FormelCH2NHAcOAcin der Ac einen AllSioyl- oder einen ArallSLoylrest und R einen niederen Alkylrest bedeutet.109820/21264. Verbindung nach Anspruch 3, in der R der allgemeinen Formel den Methylrest und Ac den Acetylrest bedeutet.5. Verbindung der allgemeinen FormelCH2NHAcAcOOAcin der Ac ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl- oder einen Aralkanoylrest und R einen niederen Alkylrest bedeutet.6. Verbindung nach Anspruch 5, in der Ac den Acetylrest und R der allgemeinen Formel den Methylrest bedeutet.7. Verbindung nach Anspruch 3t in der Ac der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und R den Methylrest bedeutet.Verbindung der allgemeinen FormelCH2NHAcHOVOHOH109820/2126in der R einen niederen Alkylrest und Ac den Acylrest einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure bedeutet.9. Verbindung nach. Anspruch 8» in der R der allgeneLnen Formel den Methylrest und Ac den l-Methyl-4-trans-propyl-L-2-pyrrolidincarboxacylrest bedeutet.10. Verfahren zur Umwandlung peracylierter cis-Glycosylhalogenide in peracylierte trans-Glycosylhalogenide, dadurch gekennzeichnet, daß man das peracylierte cis-Glycosylhalogenid in ein peracyliertes trans-1-Thioglycosid überführt und letzteres in einem inerten lösungsmittel unter Bildung des gewünschten peracylierten trans-Glycosylhalogenids mit Halogen umsetzt.1', Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung des peracylierten cis-Glycosylhalogenids zum peracylierten trans-1-Thioglycosylhalogenid durch Umsetzung des peracylierten cis-Glycosylhalogenids mit Thioharnstoff unter Bildung des entsprechenden Isothiuroniumhalogenids, Zersetzung des letzteren zum peracylierten Glycosylmercaptan und gleichzeitige Alkylierung des peracylierten Glycosylmercaptans unter Bildung des gewünschten peracylierten trans-1-Thioglycosids durchführt,12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 6-Acetamido-6-deoxy-2,3f 4-tri-O-acetyl-Ä-D-galactopyranosylbromid verwendet.13. Verfahren zur Herstellung von Alkyl-6-amino-6-deoxy-1-thio-oG-D-galactopyranosiden, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine e-Acylamino-o-deoxy-D-galactopyranose acyliert, (b) die dabei erhaltene 6-Acylamino-6-deoxy-109820/21261,2,3,4-tetra-O-acyl-D-galactopyranose in das entsprechende Glycosylhalogenid überführt, (c) das dabei erhaltene 6-Acylamino-6-deoxy-2,3» 4-tri-O-acyl-oCD-galactopyranosylhalogenid in das entsprechende trans-1-Thioglycosid überführt, (d) das dabei erhaltene Thioglycosid in einem inerten Lösungsmittel mit Halogen umsetzt, (e) das dabei erhaltene trans-Glycosylhalogenid in das entsprechende Alkyl-cis-1-thioglycosid überführt und (f) das erhaltene Alkyl-cis-l-thioglycosid unter Bildung des gewünschten Alkyl-6-amino-«^-D-galactopyranosids deacyliert.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man1in den Stufen c und d das Glycosylb<Logenid mit Thioharnstoff umsetzt und das dabei erhaltene Isothiuroniumhalogenid zersetzt und gleichzeitig, das dabei erhaltene peracylierte Glycosylmercaptan unter Bildung des peracylierten trans-1-Thioglycosids alkyliert.Für The Upjohn CompanyKalamzoo, Mich., V.St.A.(Dr. k.J. Wolff) Rechtsanwalt109820/2126
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Cited By (3)
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| AU2013340901B2 (en) * | 2012-10-30 | 2017-08-10 | Abivax | Method of preparation of alpha-galactosyl ceramides compounds |
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