DE2048231B2

DE2048231B2 - Gestagenes oder zur regulierung der fertilitaet dienendes mittel

Info

Publication number: DE2048231B2
Application number: DE19702048231
Authority: DE
Inventors: Georg Dr.; Kalvoda Jaroslav Dr.; Basel Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-10-10
Filing date: 1970-10-01
Publication date: 1976-08-19
Also published as: CA921826A; NL7014868A; FR2070117A1; GB1324532A; DE2048231A1; FR2070117B1; ZA706658B; BE757285A

Description

wurden

Zusammensetzung:

(A) mit 0,002 mg/kgdie ⁴⁵ ,

(B) mit 0,01 mg/kg/die ^O-Dioxo-oa-methyl-na-acetoxy-

(C) mit 0,015 mg kg /die l9-nor-A⁴-pregnen 30,0 mg

Benzylalkohol 90,0 mg

(während 5 Tagen, oral gegeben) eine volle gestagene Sesamöl bis zu 1,0 ml.

Wirksamkeit. 50

Die neuen Präparate enthalten den Wirkstoff zu- Die Wirksubstanz wird in Benzylalkohol bei 40" C

sammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, gelöst Man gibt zu der klaren Lösung unter Rühren das für die enterale oder parenterale Applikation ge- so viel auf 4OC erwärmtes Sesamöl, daß pro ml Löeignet ist. Es kann flüssig oder fest sein, wobei insbe- sung 30,0 mg Wirkstoff enthalten ist. Die Lösung wird sondere solche Stoffe in Betracht kommen, die mit der 55 auf übliche Weise sterilfiltriert und unter aseptischen neuen Verbindung nicht reagieren, wie Wasser, GeIa- Bedingungen in Ampullen abgefüllt,
tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, . .

pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylen- Beispiel 3

glykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die Injektionssuspension

neuen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, 60

Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder in Zusammensetzung:

erster Linie Suspensionen vorliegen. Gegebenenfalls S^O-Dioxo-oa-methyl-nß-acetoxy-

sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie 19-nor-A⁴-pregnen 10,0 mg

Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Salze zur Natriumcarboxymethylcellulose

Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. 65 mittlere Viskosität 5,0 mg

Die neuen Präparate enthalten z. B. für die orale Natriumchlorid 7,5 mg

Anwendung, zweckmäßig in Form von Tabletten, Primäres Natriumphosphat 1,5 mg

Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1 bis 100 mg der Sekundäres Natriurrphosphat !,5 mg

20 48 23!

3 4

Polyvinylpyrrolidon Ü,> mg progesteron eluiert. Die aus Methyienchiorid/Äiher

Natriumäthylmercurithiosalicilat 0,02 mg umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 163 bis 165 C.

destilliertes Wasser bis zu 1,0 ml. In den Mutterlaugen und den höheren Chromato-

gramm-Fraktionen ist das epimere 6/i-Methyl-

Die sterilen Mikrokristalle des Wirkstoffes werden 5 Derivat angereichert. Das Gemisch wird zwecks Isounter aseptischen Bedingungen im vorgängig herge- merisierung in 6-StelIung in Chloroform gelöst und stellten und sterilisierten Vehikel suspendiert. Die die Lösung unter Kühlen, mit Chlorwasserstoff gehomogene Suspension wird unter aseptischen Bedin- sättigt. Nach 1 h wird während 15 min Stickstoff durch gungen in vorgängig hitzesterilisierte 1 ml Ampullen die gelbliche Reaktionslösung durchgeblasen, dann abgefüllt und verschlossen, so daß pro ml Suspension io mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10,0 mg Wirkstoff enthalten sind. darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und im

Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromato-

o- I₄ graphie an Silicagel (vergleiche oben) und anschlie-

^ISpie ßende Kristallisation werden weitere Mengen reines

Hormontablette 15 ort-Methyl-na-acetoxy-^-norprogesteron vom Smp.

Zusammensetzung pro Tablette: ^DfcVls^sf^wfl verwendete Formyl-Verbin-

3,20-Dioxo-6fz-methyl-17/i-acetoxy- dung wird z. B. wie folgt hergestellt:

l9-nor-A¹-pregnen 5,0 mg 13,0 g na-Acetoxy-^-norprogesteron werden in

Milchzucker 80,0 mg «160 ml Benzol gelöst. Dann destilliert man etwa 25 ml

Ärosil 7,0 mg Lösungsmittel ab, fügt 6,5 ml frisch destillierten

Weizenstärke 46,0 mg o-Ameisensäuremethylester, 0,65 ml Methanol und

Talk 6,3 mg 130 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht unter

Magnesiumsiearat 0,7 mg Rühren 2,5 h am Rückflußkühler. Innert 30 min wird

145,0 mg. 35 darauf ein weiterer Teil (10 ml) des Lösungsmittels abdestilliert, das Gemisch abgekühlt, nach Zugabe von

Der Wirkstoff wird mit einem Teil des Milchzuckers 1,3 ml Pyridin mit Äther verdünnt, nacheinander mit homogen vorgemischt. Diese Vormischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dem übrigen Milchzucker, Ärosil und einem Teil der Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahl-Stärke gemischt, mit Wasser befeuchtet und auf übliche 3° vakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rück-Weise granuliert und getrocknet. Standes aus Methanol (in Gegenwart kleiner Mengen Dem trockenen Granulat wird die restliche Stärke, Pyridin) liefert das bei 202 bis 212 C schmelzende Talk und Magnesiumstearat beigemischt und das 3-Methoxy- 17«-acetoxy-20-oxo-A_3l5-19-norpregnahomogene Gemenge zu Tabletten von 145,0 mg Ge- dien.

wicht gepreßt. 35 10,0 g dieser Verbindung werden in 25 ml Methylen-Der Wirkstoff läßt sich z. B. auf folgende Weise chlorid gelöst und bei 6 C zu dem aus 5,8 g Dimethylerhalten: formamid und 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml 2,0 g Palladiumkohle (\0°/„) werden mit 4 ml Eis- Methylenchlorid bei 0 C hergestelltem Vilsmeieressig angerieben, nach etwa 5 min abfiltriert, mit Reagenz zugetropft. Man rührt die rote Lösung 2 h Methanol bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und 40 bei 0 C und läßt sie innert 1 h auf 18 C erwärmen, mit etwa 10 ml Methanol ins Reaktionsgefäß trans- Dann wird erneut auf etwa 5 C abgekühlt, eine feriert. Dann fügt man 10,0 g 3-Methoxy-6-formyl- Suspension von 22 g wasserfreiem Natriumacetat in 17a-acetoxy-20-oxo-A₃,₅-l9-norpregnadien und 20 ml 70 mi 90°_oigem Methanol zugegeben und 30 min bei frisch destilliertes Cyclohexen zu und rührt 18 h unter Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit gleichzeitigem Kochen am Rückflußkühler. Das Reak- 45 Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische tionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Schicht nacheinander zweimal mit Wasser, einmal mit vom Katalysator abfiltriert, mit 7,4 g Magnesiumsili- einer 4"„igen Kaliumcarbonat-Lösung und einmal mit kat, 15 min unter Rückfluß gekocht, erneut abgekühlt, Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Methylenmit Äther verdünnt, filtriert und im Wasserstrahl- chlorid nach, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt 50 vakuum ein.

(9,1 g) wird in 100 ml Toluol gelöst und an 50facher Das so erhaltene rohe S-Methoxy-o-formyl-Ha-

Gewichtsmenge Silicagel Chromatographien. Mit To- acetoxy-20-oxo-A₃,₅-19-norpregnadien (UV-Spektrum:

luol-Essigester (90:10)-Gemisch wird dabei in den A max/ε = 220/10000 und 320/14500) wird ohne Reini-

ersten Fraktionen das 6a-Methyl- 17a-acetoxy-19-nor- gung der Reduktion unterworfen.

Claims

i 2

dkiivcii SuUMUiii piO DüäiCrungSCiriiiCit, ZWcCkiiiau.g

Patentanspruch: 5 bis 50 mg. Die Dosierung der reuen Präparate richtet

sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.

Gestagenes oder zur Regulierung der Fertilität Die Präparate werden nach an sich bekannten Medienendes und für die enterale oder parenteral 5 thoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.
Applikation geeignetes Mittel, gekcnnzeich- Der Wirkstoff wird z. B. erhalten, wenn man einen

net durch einen Gehalt an 3,20-Dioxo-6«- 3-Enoläther des 3,20-Dioxo-6-formyl-I7a-acetoxy-I9-methyl-I7u-acetox-'-l9-nor-A⁴-pregnen. nor-A⁴-pregnadiens reduziert und aus dem erhaltenen

Gemisch gegebenenfalls räch Isomerisierung mittels ίο einer starken Säure, wie Salzsäure, das 3,20-Dioxo-

6ü-methyl-17a-acetoxy-19-nor-A⁴-pregnen isoliert. Die

Reduktion der 6-Formylverbindung wird vorzugsweise mit Palladiumkohle in Cyclohexen vorgencm-

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein ge- men, wobei ein Gemisch der 6a- und 6/?-MethyI-isostagenes oder zur Regulierung der Fertilität dienendes x5 meren erhalten wird. Daraus läßt sich durch Chro- und für die enterale oder parenterale Applikation ge- matographie ein erster Anteil der gewünschten 6aeignetes Mittel enthaltend das 3,20-Dioxo-6a-methyl- Methylverbindung isolieren. Die Isomerisierung be-17u-acetoxy-19-nor-A⁴-pregnen. wirkt man insbesondere mit einer starken Säure. Diese

Die neuen pharmazeutischen Präparate besitzen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise eine hohe progestative und antiovulatorische Wirk- ao durchgeführt.

samkeit und sind somit in erster Linie zur Vervendung Die folgenden Beispiele sollen einige der Anwen-

als Gestagene und für die- Regulierung der Fertiiität dungsformender Präparate erläutern:
geeignet. . .

Dies läßt sich am Tierversuch belegen, wo der ge- eispie

nannte Wirkstoff z. B. am Kaninchen subcutan gege- as Ölige Injektionslösung

ben bereits bei 0,0001 bis 0,001 ma, ki? Tac oder peroral

gegeben bei 0,001 bis 0,03 mg/kg/Tag eine progestative Zusammensetzung:

Wirkung auslöst. Die antiovulatorische Wirksamkeit 3,20-Dioxo-6u-methyl-17a-acetoxy-

kann z. B. mittels Hemmung der spontanen Ovulation 19-nor-A⁴-pregnen 100 mg

der Ratte bewiesen werden, die bei subcutaner Appli- 30 Benzylbenzoat 350 mg

kation bei Dosen von 0,003 bis 0,03 mg/kg/Tag und Benzylalkohol 90 mg

bei peroraler Applikation bei Dosen von 0,01 bis Sesamöl bis zu 1,0 ml.

0,3 mg,-kg,Tag eintritt.

Auch im Vergleich mit den bekannten und nächst- Man löst die Wirksubstanz in einer Mischung aus

verwandten 3-Hydrox>-6a-methyl-l7(i-acetoxy-l9-nor- 35 Benzylbenzoat und Benzylalkohol bei 40 C und gibt A⁴-pregnen (B) und S^O-Dioxo-oa-methyl-^a-acet- zu der klaren Lösung unter Rühren so viel auf 40 C oxy-A⁴-pregnen (C, »Medroxyprogesteron«, französi- erwärmtes Sesamöl, daß pro ml Lösung 100,0 mg des sehe Patentschrift BSM 249, M) zeigt der genannte Wirkstoffs enthalten sind. Die Lösung wird in üblicher Wirkstoff (A), welches in der USA.-Patentschrift Weise sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen 34 88 346 ohne irgendwelche Daten als Ausgangs- 4° in Ampullen abgefüllt,
material erwähnt ist, eine hervorragende Wirksamkeit. _ . .

So erzielten im bekannten Clauberg-Test, an kastrier- Beispiel 2

ten weiblichen Ratten, welche mit Oestron sensibilisiert ölige Injektionslösung