DE2039466B2

DE2039466B2 - Dioxocyclohexancarbonsaeureanilide und -thioanilide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2039466B2
Application number: DE19702039466
Authority: DE
Inventors: Heinrich Prof. Dr. 6232 Bad Soden; König Johann 6231 Niederhofheim; Dittmar Walter Dr. 6238 Hofheim; Klatt Peter Dr. 6233 Kelkheim; Düwel Dieter Dr. 6238 Hofheim Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1970-08-08
Filing date: 1970-08-08
Publication date: 1976-05-26
Also published as: NL7110697A; DK137269B; FI53306B; IL37464A0; BG20345A3; IT1043844B; BR7105080D0; DD95367A5; GB1350816A; ES393859A1; AT316504B; IE35497L; SE386666B; SU415867A3; CH560183A5; RO63938A; IE35497B1; DK137269C; EG11967A; NO133137C

Description

NCX

oder mit entsprechenden [socyanatbildnern bzw. Iso-

thiocyanatbildnern in Gegenwart einer Base und zweckmäßig unter Verwendung von Lösungsmitteln bei vorzugsweise 20 bis 150⁰C umsetzt.

Unter Isocyanat- bzw. Isothiocyanatbildnern sind im Sinne der Erfindung solche Ausgangsstoffe zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen in Isocyanate bzw. Isothiocyanate übergehen (vgl. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 8, 4. Aufl., 1952, S. 119 bzw. Bd. 9, 4. Aufl., 1955, S. 867). Insbesondere gehören dazu die entsprechend substituierten Phenylcarbaminsäurehalogenide und -anhydride bzw. deren Schwefelanaloga.

Die Reaktion geht offenbar so vor sich, daß sich erst das entsprechende Urethan der allgemeinen Formel 111 bildet, welches sich durch basische Katalysatoren zu den gewünschten Aniliden der allgemeinen Formel I umlagern läßt (vgl. Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 37. 4627 [!904]).

Es ist bekannt, daß man durch Reaktion von substituierten und unsubstituierten Cyclohexandionen ttiit Phenylisocyanat 2,6-Dioxocyclohexancarbonläureanilide erhalten kann (Ber. dtsch. chem. Ges.; Bd. 37, 4627 [1904], J. chem. Soc. 1955, 346 und Zhur. Obshchei Khim., 30, 542 [1960], referiert in C. A. 54, 24 575 [I960]). Es wurde nun gefunden, daß sich die Reaktion auch auf substituierte Phenylisocyanate und -isothiocyanate ausdehnen läßt und daß man dabei Verbindungen mit wertvollen pharma kologischen Eigenschaften erhält.

Gegenstand der Erfindung sind daher Dioxocyclohexancarbonsäureanilide und -thioanilidc der allgemeinen Formel 1

,^Ri

R₁

+ Il

worin Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und Die Reaktion wird zweckmäßig in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Dioxan oder Sulfolan vorgenommen. Die zur Umlagerung notwendige Base, z. B. Triäthylamin, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Tri-n-propylamin u. dgl. kann sofort oder nach einer gewissen Vcrwcilzeit zugesetzt werden. Die Umsetzung verläuft innerhalb eines weiten Temperaturbereichs,· vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 150" C. Nach Neutralisation der Base mit Säure wird das Lösungsmittel abdestilliert.und der Rückstand durch Umkristallisation gereinigt.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte besitzen interessante chemotherapeutische Eigenschaften. Sie zeigen z. B. eine Wirksamkeit als Anthclmintica, die besonders ausgeprägt ist gegen Leberegel und hier wieder gegen den großen Leberegel Fasciola hcpatica, dem als Parasit von Nutztieren, wie Schafen und Rindern, eine grofse Bedeutung zukommt. Die Applikation kann

oral oder subcutan erfolgen, wobei von Fall zu Fall der einen oder anderen Applikationsalt der Vorzua zu geben ist.

Auf Grund ihrer hervorragenden antimykolischen Eigenschaften können die Verfahrensprodukte außerdem sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Pilzinfektionen Verwendung finden.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgendem Ver-Suchsbericht hervor:

Prüfung der Verfahrensprodukte gegen den großen Leberegel im Vergleich zu zwei bekannten Wirkstoffen

Die Prüfung der Verfahrensprodukte gemäß der Erfindung erfolgte an experimentell infizierten Schafen. Lämmer erhielten oral 200 Metazerkarien von Fasciola hepatica; nach Ablauf der Pnipatenzperiode wurde koprologisch das Bestehen einer Infektion gesichert.

Der Erfolg der Behandlung wurde durch wiederholte Kotkontrolle bzw. durch Sezieren behandelter Schafe festgestellt.

In der nachstehenden Tabelle ist die Dosis effectiva angegeben, nach deren Applikation mindestens 80% der vorhandenen Würmer entfernt wurden. Zwar ist die Dosis effectiva der Verfahrensprodukte höher als die der bekannten Wirkstoffe. Die wesentlich größere Toxizität der bekannten Stoffe kommt demgegenüber im chemotherapeutischen Index zum Ausdruck, der in einer weiteren Spalte als der Quotient aus LDs₁, und Dosis effecliva angegeben ist. Die höhere Indexzahl bedeutet daher eine Überlegenheit des betreffenden Wirkstoffes gegenüber solchen mit niedriger Indexzahl.

Die zum Vergleich herangezogenen Wirkstoffe sind unter anderem aus Boch und Supperer. »Veterinärmedizinische Parasitologie«. Berlin und Hamburg 1971, S. 80 bis Sl. bekannt (Niclofolan = Menichlopholan).

40

Tabelle

Wirkstoff

2,6-Dioxocydohexanthiocarbonsäure-2'.5'-dimethylanilid

2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-2'-methyl-4'-chloranilid

2,6-Dioxocyclohexanthiocarbon-

säure-3'-bromanilid

2,6-Dioxocyclohexanthiocarbon-

säure-4'-jodanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-

2'-chloranilid

2.6-Dioxocyclohexanthiocarbon-

säure-4'-ch!oranilid

Bekannte Vergleichssubstanzen:

»Niclofolan« = 5.5-Dichloro-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrobiphenyl

»Oxyclozanid« = 3,.V,5.5\

6-Pentachlor-2,2'-dihydroxyhr-n/oesiiureanilid

Dosis effectiva	CtKm. Index
50	>16
40	>10
100	>32
100	>I6
80	>10
50	>30
4	~>
15	■-* 5

Erüänzunn zur Tabelle

Verbindung

Therapeu tischer Index

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 7

3'.5'-bis-trifluormethylanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 8

4'-jodanilid

2.6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 8

3'-( 1 ",1 ",2",2"-tetrafluoräthoxy)-anilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 10

3'-(l".r'.2"-tnfluor-2"-chloräthoxy)-

anilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 8

3'-{ 1 ",1 ",2'\3",3",3"-hexa-fluorpropoxy)-an;lid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 10

2'-bromanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- > 10

2'-methoxyanilid

2.6-Dioxocyclohexancarbonsäure- 20

3'-trifluormethylanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- > 32

3'-chlor-2'-methylanilid

2.6-Dioxocyclohexancarbonsäure- > 32

-V-chloM'-methylanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- > 16

4'-chlor-2'-methylanilid

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure- > CiO

2',5'-dimethylanilid

2.6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure- 8

4'-bromanilid

2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäurc- > 40

4'-nitroanilid

2.6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure- 8

4'-n-butoxyanilid

2.6-Dioxocyclohexanihiocarbonsäurc- > 10

4'-isobutoxyanilid

2.6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäurc- > 16

3'-mcthylanilid

2,6-Dioxocyclohexanihiocarbonsäure- 10

2',5'-dimethylanilid

2,6-Dioxocyclohcxanthiocarbonsäure- > 32

_ss 3'-chloranilid

2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure- > 32

3'-bromanilid

2,6-Dioxocyclohcxanthiocarbonsäure- 20

2-jodanilid
2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure- 25

3.4'-dichloranilid

2,6-Dioxocyclohcxanthiocarbonsäure- 6

3',5'-bis-trifhiormelhylaniIid
2,6-Dioxocyclohcxanthiocarhonsäure- > 32

4'-methoxyanilid

2,6-Dioxocyclohexantliiocarhonsäure- 20

3-äthoxyanilid

Bei spi el 1 2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-4'-chloraniIid

Zu einem Gemisch von 336g Cyciohexan-lJ-dion, 450 ml Toluol und 18 ml Triäthylamin werden unter Rühren innerhalb von einer Stunde 459 g 4-Chlorphenyiisocyanat in 250 ml Toluol so zugetropft, daß die Temperatur 60⁰C nicht übersteigt. Man rührt roch 2 Stunden bei 60°C, gibt 15 ml Eisessig zu, destillie· t das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 670 g (84%) 2,6 - Dioxocyclohexancarbonsäure-4'-chloranilid, F.: 113 bis 115^r C.

Beispiel 2

a) 2,6-DioxocycIohexancarbonsäure-3',5'-bistrifluormethylanilid

Zu einer Lösung von 24g CycJohexan-],3-dion in 240 ml Chloroform werden unter Rühren 55 g 3,5-Bistrifluoraiethylphenylisocyanat (Kp.₂₄ = 78 bis 80⁰C) so zugetropft, daß die Temperatur 45" C nicht übersteigt. Danach gibt man 1,3 ml Triäthylamin zu, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand nach Zugabe von 2 ml Eisessig aus Äthanol um. Man erhält 52 g (66%) 2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-3',5'-bis-trifluormcthylanilid, F.: 123°C.

In analoger Weise erhält man:

Name

2,6-Dioxocyclohexan-

caibonsäure-

-3'-chIoranilid

-3',4'-dichIoranilid

-4'-bromanilid

-4'-jodanilid

-4'-nitroanilid

-4'-methylaniIid

-4'-inethoxyanilid

-3'-l",l",2",2"-tetra-

fluor-äthoxyanilid

-3'-l",r\2"-trif1uor-

2"-chloräthoxy-anilid

Fp.

(C)

Ausbeute

2",2"-dichlor-äthoxy)-

anilid

-3'-methyl-4'-

2"-dichlor-äthoxy)-anilid

3"-hexafluorpropoxy)-anilid

96— 97 72 132—135 71 109 — 111 81 128—129 76 235—236 74 116—117 60 102—103 77

97— 98 78

84— 85 82

93— 94 83

92— 94 75

87— 88 71

Beispiel 3
a) 2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-thioanilid

In 120 ml Dimethylformamid werden unter Rühren nacheinander 65 g Kaliumcarbonat und 45 g Cyclohexan-l,3-dion eingetragen. Anschließend läßt man 54 ε Phenyüsothiocyanat so zutropfen. daß die Innentemperatur sich zwischen 30 und 40"C hält. Man rührt noch 2,5 Stunden, verdünnt den Kolbeninhalt mit 1 1 Wasser und läßt ihn 2 Stunden stehen. Die Lösung wird filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert: der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit 12OmI Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 63 g 2,6-Dioxoeyclohexancarbonsäure-thioanilid. F.: 82 bis 83°C.

In analoeer Weise erhält man:

Nr.

2 b)
2c)
2d)
2e)
20

Name '"P

"C)

2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-

-2'-mcthyl-thioanilid 123—124

-4'-chlor-thioanilid 113—115

-4'-brom-thioanilid 105—106

-4'-n-butoxythioanilid 83— 84

-4'-isobutoxythioanilid 82— 83

Ausbeute

Beispiel 4
2,6-Dioxocyclohcxancarbonsäure-4'-chloranilid

Man gibt 10 g 4-Chlorphenylcarbaminsäure-essigsäureanhydrid, 5,5 g Cyclohexan-l,3-dion und 60 ml Benzol zusammen, fügt 3 ml Triäthylamin zu und erhitzt das Gemisch 20 Minuten auf 80 C. Die trübe Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird nach Zugabe von 3 ml Eisessig zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,2g(49%)2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-4'-chloianilid. F.: 114°C.

Beispiel 5

2,6-Dioxccyclohexancarbonsäure-4'-chloranilid

12,4 g 4-Chlorphenylcarbaminsäurechlorid, 7.5 g Cyclohexan-l^-dion und 50ml Benzol werden zusammen gerührt. Innerhalb von 5 Minuten gibt man 10 ml Triäthylamin zu und erhitzt das Gemisch 30 Minuten auf 8O⁰C. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, gibt zum Rückstand 5 ml Eisessig und kristallisiert aus Äthanol um. Ausbeute 7,1 g (41%) 2,6 - Dioxocyclohexancarbonsäure - 4' - chloranilid: F.: 114 bis 115 C.

Claims

Palentansprüche:

1. Dioxocyclohexancarbonsäureanilide der allgemeinen Formel

worin R, und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bzw. Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Halogenalkoxy bedeuten und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cyclohexan-1,3-dion mit entsprechend substituierten Phenylisocyanaten oder Phenylisothiocyanaten der allgemeinen Formel II

?— NCX

R,

oder mit entsprechenden lsocyanatbildnern bzw. Isothiocyanatbildnern in Gegenwart einer Base und zweckmäßig unter Verwendung von Lösungsmitteln bei vorzugsweise 20 bis 150° C umsetzt. WasserstolT, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Nitro bzw. niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Halogenalkoxy bedeuten und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Cyclohexan-l,3-dion mit entsprechend subs'ituierten Phenylisocyanaten oder Phenylisothiocyanaten der allgemeinen Formel Π