-
Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Herstellung
von Emulsionen oder Dispersionen, insbesondere zur Herstellung von
Nanoemulsionen.
-
Die
Herstellung von Emulsionen und Dispersionen erfolgt in der Regel
diskontinuierlich in Rührreaktoren.
Dabei werden die erforderlichen Mengen der Einsatzstoffe in ein
Mischgefäß dosiert
und unter hohem Rühreintrag
emulgiert oder dispergiert. In der Regel werden dazu Hochleistungsrührer eingesetzt,
die die Erzeugung von Kavitationskräften erlauben. Alternativ wird
eine Hochdruckhomogenisierung durchgeführt. Eine Kontrolle der hergestellten
Emulsionen und Dispersionen und des Verfahrens erfolgt in der Regel
erst am fertigen Produkt der entsprechenden Mischungscharge. Eine
kontinuierliche Überprüfung des
Herstellungsprozesses ist in der Regel nicht möglich.
-
Darüber hinaus
ist eine Variation der Produktmengen nur in sehr begrenztem Umfang
möglich,
da die mögliche
Ansatzgröße bei einem
Chargenmischer in einem eng begrenzte Bereich liegt. Die minimale
Ansatzgröße darf
in der Regel die Hälfte
der maximalen Ansatzgröße nicht
unterschreiten.
-
Auch
im Hinblick auf eine sterile Verarbeitung ist ein diskontinuierliches
Verfahren problematisch. In der Regel wird in offenen Rührkesseln
gearbeitet, so dass Kontaminationen von außen nicht ausgeschlossen werden
können.
Sofern unter Luftausschluss gearbeitet werden soll, ist ein aufwändiges Verfahren
zur Evakuierung der Mischgefäße zum Arbeiten
unter Vakuum notwendig.
-
Darüber hinaus
müssen
diskontinuierliche Mischungsvorrichtungen groß ausgelegt werden, um geeignete
Produktmengen erzeugen zu können.
Dies ist mit erheblichen Investitionskosten verbunden. Zudem führt der
hohe Rühreintrag
zu hohen Energiekosten. Insbesondere bei der Herstellung von Nanoemulsionen,
speziell festen Lipidnanopartikeln (englisch solid lipid nano particles – SLN) fehlen
bislang großtechnische
Herstellungsverfahren. Daher konnten sich SLN bislang nicht in größerem Umfang
durchsetzen.
-
Die
Herstellung von SLN-Dispersionen erfolgt üblicherweise durch Hochdruckhomogenisation.
In Abhängigkeit
vom eingesetzten Lipid und Tensid erhält man dabei unterschiedliche
Partikelformen. Man unterscheidet die Heißhomogenisation und die Kalthomogenisation.
Nach dem Schmelzen des Lipids und Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffes
wird bei der Heißhomogenisation
in heißer
Tensidlösung
dispergiert. Sodann wird eine Hochdruckhomogenisation dieser Präemulsion
durchgeführt,
die sodann in eine heiße
O/W-Nanoemulsion überführt wird.
Nach Abkühlen
und Rekristallisation werden feste Lipidnanopartikel (SLN} erhalten. Bei
der Kalthomogenisation wird nach Schmelzen des Lipids und Lösen oder
Dispergieren des Wirkstoffs die Arzneistoff-Lipidmischung erstarrt
und sodann zu Mikropartikeln vermahlen. Anschließend werden die Partikel in
kalter Tensidlösung
suspendiert, und eine Hochdruckhomogenisation der Partikelsuspension
wird durchgeführt.
Die bei der Hochdruckhomogenisation auftretenden Kavitations- und
Scherkräfte
sind ausreichend groß, um
die Lipidmikropartikel zu Lipidnanopartikeln zu zerbrechen. Bei
der Heißhomogenisation
wird die Präemulsion
in der Regel in einem Kolben-Spalt-Homogenisator bei Drücken zwischen 200 bar und maximal
1500 bar im heißen
Zustand homogenisiert. Hierbei entsteht eine Emulsion, deren Lipidphase
beim Erkalten zu SLN rekristallisiert. Für eine Beschreibung der Verfahren
kann auf R.H. Müller,
G. E. Hildebrandt, Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen,
wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1998, 2. Auflage, Seiten
357 bis 366 verwiesen werden.
-
Die
SLN-Technolgie dient insbesondere der Applikation von pharmazeutischen,
kosmetischen und/oder lebensmitteltechnologischen Wirkstoffen in
einem festen Träger.
Der Wirkstoffträger
kann dabei an die jeweilige Anwendung angepasst werden und erlaubt
eine geeignete Dosierung und Freisetzung des Wirkstoffs. Die SLN
stellen ein alternatives Carriersystem zu Emulsionen und Liposomen
dar. Die Nanopartikel können
hydrophile oder hydrophobe pharmazeutische Wirkstoffe enthalten
und können
oral oder parenteral verabreicht werden. Als Matrixmaterial wird
dabei im Gegensatz zu den bekannten Emulsionen ein festes Lipid eingesetzt.
Zur Gewährleistung
einer hohen Bioakzeptanz und guter In-Vivo-Abbaubarkeit werden überwiegend
physiologisch verträgliche
Lipide oder Lipide aus physiologischen Komponenten wie Glyceride
aus körpereigenen
Fettsäuren
verwendet. Bei der Herstellung werden wie bei der Herstellung von
Emulsionen und Dispersionen üblicherweise
Emulgatoren oder Tenside mit verwendet.
-
Ein
Verfahren zur Herstellung von SLN-Dispersionen ist beispielsweise
in der EP-B-0 167 825 beschrieben. Die Herstellung der Lipid Nano
Pellets erfolgt durch Dispergieren des geschmolzenen Lipids mit Wasser
mit einem hochtourigen Rührer.
Anschließend
wird durch eine Ultraschallbehandlung die gewünschte Teilchengrößenverteilung
eingestellt. Das Rühren
erfolgt in der Regel mit Drehzahlen im Bereich von 20 000 min–1.
-
Die
Herstellung von festen Lipid-Nanoteilchen mit geringem mittleren
Teilchendurchmesser gemäß dem Stand
der Technik ist aufwendig, da in der Regel Hochdruckhomogenisatoren
eingesetzt werden müssen. Durch
bloßes
Rühren
bei hoher Umdrehungszahl werden nur relativ große mittlere Teilchendurchmesser
von etwa 3 μm
erreicht.
-
Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines kontinuierlichen,
unaufwendigen Verfahrens zur Herstellung von Emulsionen und Dispersionen,
das insbesondere die Herstellung von Nanoemulsionen mit kontrollierter
Partikelgröße erlaubt.
Die Vorrichtung und das Verfahren sollen eine In-Process/Online-Qualitätskontrolle
erlauben. Zudem soll die Herstellung gegenüber üblichen Batch-Verfahren vereinfacht und
beschleunigt werden. Auch die Herstellung variabler Mengen an Emulsionen
oder Dispersionen soll möglich
sein. Zudem soll unaufwendig luftfrei gearbeitet werden können.
-
Die
Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch
eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Herstellung von Emulsionen
oder Dispersionen unter Luftausschluss, umfassend ein allseits geschlossenes
Mischgefäß, das Zu-
und Abführrohre
zum Ein- und Austrag von fließfähigen Stoffen
oder Stoffgemischen sowie ein Rührwerkzeug
aufweist, das einen Rühreintrag
in die Emulsion oder Dispersion ohne Erzeugung von Kavitationskräften und
ohne Hochdruckhomogenisierung erlaubt. Dabei weist das Mischgefäß eine im
Wesentlichen zylindrische Form auf, wobei die Achse des Rührwerkzeugs
in der Zylinderachse liegt und die Zu- und Abführrohre im Wesentlichen senkrecht
zur Zylinderachse im oberen und unteren Umfangsbereich des Zylinders
voneinander beabstandet angeordnet sind.
-
Die
Vorrichtung dient einem Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung
von Emulsionen und Dispersionen unter Luftausschluss, bei dem mindestens
zwei fließfähige Ströme mindestens
zweier Phasen der Emulsionen oder Dispersionen getrennt kontinuierlich
in ein allseitig geschlossenes Mischgefäß dosiert werden, in dem sie
unter Rühreintrag
in eine Emulsion oder Dispersion überführt werden, und die Emulsion/Dispersion kontinuierlich
aus dem Mischgefäß ausgetragen
wird, wobei der Rühreintrag
ohne Erzeugung von Kavitationskräften
und ohne Hochdruckhomogenisierung erfolgt und das Verfahren in der
vorstehenden Vorrichtung durchgeführt wird und/oder das Verhältnis der
mindestens zwei fließfähigen Ströme zueinander
so eingestellt wird, dass im Mischgefäß ein viskoelastischer Bereich
der Mischung eingestellt wird.
-
In
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist das Mischgefäß allseitig
geschlossen. Dies bedeutet, dass abgesehen von Zu- und Abführungen
sowie Rührerdurchführungen
oder Durchführungen
für Analytiksensoren das
Mischgefäß geschlossen
ist. Sofern sowohl die Zu- als auch Abführrohre mit fließfähigen Stoffen
gefüllt sind
und Rührwerkzeug
sowie gegebenenfalls Analytiksensoren vorliegen, ist das Mischgefäß gegenüber dem Zutritt
von Luft bzw. Sauerstoff abgeschlossen. Diese Auslegung des Mischgefäßes wird
unter dem Ausdruck "allseitig
geschlossen" erfasst.
-
Das
Rührwerkzeug
erlaubt einen mechanischen Rühreintrag
in die Emulsion oder Dispersion ohne Erzeugung von Kavitationkräften und
ohne Hochdruckhomogenisierung. In bevorzugten Rührwerkzeugen werden auf einer
Rührerachse,
die gedreht wird, geeignete Rührelemente
angeordnet. Beim Rührwerkzeug
kann es sich um so genannte Rotor/Stator-Systeme handeln, in denen
motorbetrieben ein Rotor bewegt wird. Als Stator dient in der Regel
das Gehäuse,
das mit Einbauten wie Brechern versehen sein kann. Als Rührer kommen
beispielsweise Flügelrührer in
Betracht, die gegebenenfalls mit Abstreifern versehen sein können. Darüber hinaus
können
Kneter und andere geeignete Rührer
wie Planetenrührer,
Ankerrührer,
Balkenrührer,
Propeller, Blattrührer,
Dissolverscheiben oder Intermig eingesetzt werden. Weitere geeignete
Rührerkonfigurationen
sind dem Fachmann bekannt.
-
Das
Rührwerkzeug
wird so betrieben, dass der Rühreintrag
in die Emulsion oder Dispersion ohne Erzeugung von Kavitationskräften und
ohne Hochdruckhomogenisierung erfolgt.
-
Im
Mischgefäß können zudem
gegebenenfalls Mahlwerkzeuge wie Mahlperlen oder -kugeln vorliegen. Geeignete
Mahlwerkzeuge sind dem Fachmann bekannt.
-
Das
Mischgefäß kann jede
geeignete Geometrie aufweisen, solange es eine geeignete Durchmischung
der fließfähigen Stoffe
oder Stoffgemische bzw. der Phasen der herzustellenden Emulsionen
und Dispersionen erlaubt. Geeignete Geometrien sind dem Fachmann
bekannt. Dabei weist das Mischgefäß eine im Wesentlichen zylindrische
Form auf, wobei die Achse des Rührwerkzeugs
in der Zylinderachse liegt und die Zu- und Abführrohre im Wesentlichen senkrecht
zur Zylinderachse im oberen und unteren Umfangsbereich des Zylinders
voneinander beabstandet angeordnet sind. Die Zu- und Abführrohre
sind damit, entlang der Zylinderachse betrachtet, möglichst
weit voneinander entfernt in Positionen entlang des Zylinderumfangs
angeordnet. Sie sind im Wesentlichen senkrecht zur Zylinderachse
angeordnet. Abweichungen von ± 10°, vorzugsweise ± 5° hierzu sind
möglich.
Die Anordnung kann den praktischen Erfordernissen angepasst werden.
Vorzugsweise werden die fließfähigen Stoffe
oder Stoffgemische in das erste Mischgefäß getrennt eingetragen bzw.
zugeführt.
Die entsprechenden Zuführrohre
ragen vorzugsweise etwas in das Mischgefäß hinein. Es ist auch möglich, eine
Vormischstufe für
die fließfähigen Stoffe
oder Stoffgemische vorzusehen. Beim Herstellen einer Öl/Wasser-Emulsion oder Wasser/Öl-Emulsion
können
beispielsweise die einzelnen Komponenten der Ölphase und die einzelnen Komponenten
der Wasserphase getrennt vorgemischt werden. Es ist auch möglich, dass
die Ölphase
und die Wasserphase in einer Vormischstufe zusammengeführt und
gemeinsam in das Mischgefäß eingetragen
werden. Üblicherweise
werden die Ölphase
und die Wasserphase oder entsprechende andere Phasen voneinander
getrennt in das Mischgefäß geführt. Es
können
ein oder mehrere Zu- und
Abführrohre
vorgesehen werden. Üblicherweise
werden zwei oder mehr, insbesondere zwei oder drei Zuführrohre
und ein Abführrohr
vorgesehen. Die Größe des Mischgefäßes kann
nach den jeweiligen praktischen Erfordernissen gewählt werden.
Im Labormaßstab
beträgt
das Innenvolumen (freie Volumen) des Mischgefäßes vorzugsweise 2 bis 70 ml,
besonders bevorzugt 3 bis 50 ml, insbesondere 5 bis 15 ml. Im Technikumsmaßstab beträgt das Innenvolumen
vorzugsweise 70 bis 500 ml, besonders bevorzugt 100 bis 400 ml.
Im großtechnischen
Maßstab
beträgt
das Volumen vorzugsweise mehr als 500 ml, beispielsweise 500 bis
50 000 ml.
-
Im
Labormaßstab
können
beispielsweise Mischgefäße mit etwa
7 ml Volumen eingesetzt werden, die eine zylindrische Form aufweisen
und einen Innendurchmesser von 20 mm und eine Innenhöhe von 25
mm aufweisen. Das Innenvolumen kann dabei auch durch die Dicke bzw.
den Durchmesser der Rotorachse gesteuert werden. So ist es auch
möglich,
dass Konfigurationen entsprechend einem Ringkammerreaktor erhalten
werden. Die Verweilzeiten im ersten Mischgefäß betragen vorzugsweise 2 bis
600 Sekunden, besonders bevorzugt 4 bis 100 Sekunden, insbesondere
8 bis 40 Sekunden.
-
Es
ist erfindungsgemäß möglich, bereits
mit einem Mischgefäß die gewünschten
Emulsionen und Dispersionen kontinuierlich herzustellen. Vorzugsweise
werden jedoch mindestens zwei Mischgefäße in Reihe hintereinander
geschaltet, wobei der Austrag aus dem ersten Mischgefäß ins zweite
Mischgefäß eingetragen wird
und ein weiteres Zuführrohr
in das zweite Mischgefäß vorgesehen
ist. Auch das zweite (und folgende) Mischgefäß weist ein Rührwerk auf,
wie beschrieben. Es ist entsprechend auch möglich, längere Kaskaden von Mischgefäßen vorzusehen,
wobei der Austrag eines Mischgefäßes dem
nächsten
Mischgefäß zugeführt wird
und gegebenenfalls jeweils weitere Einträge in das weitere Mischgefäß eingetragen
werden können.
Vorzugsweise wird mit zwei oder drei, insbesondere mit zwei hintereinander
geschalteten Mischgefäßen gearbeitet.
-
Es
ist erfindungsgemäß möglich, ein
oder mehrere der Mischgefäße unabhängig voneinander
zu temperieren. Eine Temperierung kann durch Kühl- oder Heiz-Mäntel oder
durch Integrieren des Mischgefäßes in einen
Ofen oder einen Kryostaten erreicht werden. Geeignete Vorrichtungen
zum Heizen/Kühlen
bzw. Temperieren der Mischgefäße sind
dem Fachmann bekannt.
-
Sofern
zwei hintereinander geschaltete Mischgefäße eingesetzt werden, wird
im ersten Mischgefäß das Verhältnis der
Zuströme
so eingestellt, dass beim Mischen im ersten Mischgefäß im viskoelastischen
bzw. hochviskoelastischen Bereich gearbeitet wird. Der viskoelastische
Bereich bezeichnet den Bereich, in dem die viskoelastischen Flüssigkeiten
nicht-newton'sches
Flüssigkeitsverhalten
zeigen. Für
eine Beschreibung der Viskoelastizität kann auf Römpp, Chemielexikon,
9. Auflage, Stichwort "Viskoelastizität" verwiesen werden.
-
Üblicherweise
entspricht die Abhängigkeit
der Viskosität
einer Emulsion bzw. Dispersion vom Volumenanteil der dispersen Phase
einer Exponentialfunktion. Der wichtige viskoelastische Bereich,
in dem erfindungsgemäß vorzugsweise
gearbeitet wird, ist der Bereich, in dem sich die Viskosität mit zunehmendem
Volumenanteil der dispersen Phase sehr stark erhöht. Bei einer zweiphasigen
Emulsion wird das Gewichtsverhältnis
der Phasen vorzugsweise in einem Bereich von 1:15 bis 15:1, bevorzugt
1:5 bis 5:1, vorzugsweise 1:2 bis 2:1, insbesondere 1:1,5 bis 1,5:1
gewählt.
Insbesondere bei Öl/Wasser-Emulsionen
(O/W), Wasser/Öl-Emulsionen
(W/O) und Polyol/Öl-Emulsionen
(P/O) liegen die Gewichtsanteile der entsprechenden Phasen vorzugsweise
in diesem Bereich.
-
Bei
einer Abfolge von zwei Mischgefäßen wird
damit in der ersten Stufe hochviskos und in der nachfolgenden zweiten
Stufe niederviskos gearbeitet. Die Einstellung einer feinteiligen
Emulsion bzw. Dispersion wird dabei im ersten Reaktor erreicht,
während
die Verdünnung
auf die endgültige
Konzentration des Produktes im zweiten Mischgefäß erfolgt. Da in diesem Fall
ins zweite Mischgefäß eine ergänzende Menge
mindestens einer der Phasen oder eine weitere Phase eingetragen
wird, ist die Verweilzeit im zweiten Mischgefäß entsprechend kürzer, sofern
beide Mischgefäße das gleiche
Innenvolumen aufweisen.
-
Durch
Einhalten des Mengenverhältnisses
der beiden Phasen im ersten Mischgefäß kann selbst mit dem Eintrag
geringer Scherenergien eine sehr starke Mischwirkung erreicht werden.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, kann die beim Vermischen
der Phasen erhaltene Mikroemulsion als ein System zweier interpenetrierender
Netzwerke verstanden werden, so dass die Mikroemulsion einphasiges
Verhalten zeigt.
-
Erfindungsgemäß ist in
den Abführrohren
der Mischgefäße bzw.
mindestens einem Abführrohr
eines Mischgefäßes mindestens
ein Sensor zur kontinuierlichen Messung der Temperatur, Leitfähigkeit
und/oder optischen Eigenschaften der Emulsion oder Dispersion angeordnet.
Ein entsprechender Sensor ist dabei in der Regel in der Nähe des Mischgefäßes im Abführrohr vorgesehen.
Geeignete Sensoren zur Bestimmung der elektrischen Leitfähigkeit,
der Temperatur oder optischer Eigenschaften wie Trübungen sind
dem Fachmann bekannt. Bei der Beurteilung der optischen Eigenschaften
kann auch ein Schauglas vorgesehen sein, durch das eine optische
bzw. visuelle Kontrolle der Klarheit oder Trübung der Emulsion/Dispersion
möglich
ist. Maschinengestützte
optische Verfahren schließen
die Laserlichtstreuung und Extinktionsmessungen ein.
-
Optische
Verfahren zur Bestimmung der Teilchengröße in den Emulsionen oder Dispersionen
können ebenfalls
zur Prozesskontrolle eingesetzt werden. Weiterhin ist es möglich, Viskositätsmessungen,
beispielsweise nach Brookfield, zum Beispiel in live durchzuführen. Die
visuelle/optische Kontrolle kann durch geeignetes und geschultes
Personal vorgenommen werden. Ferner ist es möglich, die eingetragene Energiemenge durch
den Rührer
zu bestimmen. Auch hier kann bei Abweichungen der eingetragenen
Energie schnell reagiert werden, da dies auf eine geänderte Zusammensetzung
der Emulsion/Dispersion hindeuten kann. Insgesamt erlaubt die kontinuierliche
Bestimmung eines oder mehrerer der genannten Parameter eine kontinuierliche Prozesskontrolle
und eine kontinuierliche Kontrolle der Zusammensetzung der Emulsion
bzw. Dispersion.
-
Die
Qualitätssicherung
bei der Herstellung wird damit erheblich verbessert bzw. vereinfacht.
Dies ist insbesondere bei pharmazeutischen Produkten von hoher Wichtigkeit.
-
Über die
Leitfähigkeit
sind Aussagen über
das Phasenvolumenverhältnis
möglich.
Durch Messung der Leitfähigkeit
lassen sich deshalb Veränderungen
in der Emulsionszusammensetzung bzw. in den Phasenvolumina leicht
bestimmen. Die Prozesskontrolle wird vorzugsweise online durchgeführt, d.
h. kontinuierlich während
des Herstellungsverfahrens. Dies erlaubt es, auf Abweichungen der
Zusammensetzungen der Emulsionen oder Dispersionen sofort zu reagieren. Ändern sich
beispielsweise die Volumenströme
der eingesetzten Phasen, so wird im Mischgefäß ein anderes Phasenvolumenverhältnis erhalten,
was zu einer veränderten
Leitfähigkeit
führt.
Durch die Bestimmung der Leitfähigkeit
kann beispielsweise auch die Einstellung der Volumenströme wiederum
gesteuert werden, um konstante Volumenströme sicher zu stellen.
-
Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung sind die Zufuhr der fließfähigen Stoffe und der Rühreintrag
und gegebenenfalls die Temperierung der Mischgefäße rechnergesteuert. Über einen
zentralen Rechner (Computer) können
damit alle Prozessparameter gesteuert und kontrolliert werden. Die
von den Sensoren gelieferten Messwerte können ebenfalls dem Rechner
zugeführt
und rechnergestützt
ausgewertet werden.
-
Die
Dosierung der unterschiedlichen fließfähigen Stoffe erfolgt beispielsweise
durch geeignete Pumpen. Derartige Pumpen sind dem Fachmann bekannt.
Sie sind vorzugsweise unabhängig
vom Gegendruck und können
in feiner Abstufung angesteuert werden. Beispiele geeigneter Pumpen
sind Zahnradpumpen, Peristaltik/Schlauchpumpen und andere geeignete
Pumpen. Die Kombination dieser Pumpen mit den erfindungsgemäß eingesetzten
Mischgefäßen erlaubt
das blasen- und luftfreie Herstellen von Emulsionen. Im gesamten Weg
der fließfähigen Stoffe
ist der Zutritt von Luft erschwert bzw. unmöglich gemacht, da alle Verfahrensschritte
in einem geschlossenen System durchgeführt werden. Dies ist ein weiterer
Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens,
wobei auf aufwendige Verfahrensschritte wie ein Evakuieren der Emulsionen
verzichtet werden kann.
-
Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann bei Niederdruck, insbesondere bei einem Druck im Bereich von
1 bis 10 bar, besonders bevorzugt 1 bis 1,5 bar betrieben werden.
Das Verfahren wird entsprechend bei einem Druck in diesem Bereich
durchgeführt.
-
Die
Mischgefäße und Leitungen
können
aus beliebigen geeigneten Materialien aufgebaut sein. Beispiele
geeigneter inerter Materialien sind Kunststoffe, Stähle wie
V2A- oder V4A-Stahl
oder Kupfer. Geeignete Materialien oder Werkstoffe sind dem Fachmann
bekannt.
-
Es
ist erfindungsgemäß möglich, die
Vorrichtung in modularer Bauweise auszuführen. Dies bedeutet, dass mehrere
Mischgefäße in einfacher
Weise hintereinander oder auch parallel geschaltet werden können. Die
Vorrichtung kann nach einem Baukastenprinzip aus Einzelkomponenten
aufgebaut sein. Diese Einzelkomponenten können beispielsweise Pumpen,
Mischgefäße, Sensorelemente,
Rührmotoren,
Temperiereinheiten und Verbindungselemente sein. Sämtliche
Pumpen und Rührmotoren
können
dabei über
einen zentralen Rechner angesteuert werden.
-
Die
Auswahl der Rührer,
der Größe der Mischgefäße und der
Eintragsströme
erfolgt nach den praktischen Erfordernissen und ist durch einfache
Vorversuche zu ermitteln. Insbesondere bei der zweistufigen Vorgehensweise
kann in der ersten Stufe hochviskos und in der zweiten Stufe niederviskos
gearbeitet werden, wodurch eine Vielzahl unterschiedlicher Emulsionen
oder Dispersionen in einfacher Weise zugänglich wird.
-
Um
im ersten Mischgefäß im viskoelastischen,
vorzugsweise hochviskoelastischen Bereich arbeiten zu können, können den
einzelnen Phasen oder fließfähigen Stoffen
oder Stoffgemischen gegebenenfalls Verdicker zugesetzt werden. Hierdurch
ist es in einfacher Weise möglich,
in einen geeigneten Viskositätsbereich zu
gelangen, der die Herstellung feinteiliger Emulsionen und Dispersionen
unter geringem Rühreintrag
erlaubt.
-
Die
Vorteile der erfindungsgemäßen kontinuierlichen
Vorgehensweise gegenüber
diskontinuierlichen Verfahren sind vielfältig: Die Herstellung der Emulsionen
oder Dispersionen wird wesentlich beschleunigt. Beispielweise dauert
die Herstellung von 1 Liter einer Emulsion im kontinuierlichen Batch-Verfahren
mit Heizen, Abkühlen
und Homogenisieren mindestens etwa 1,5 Stunden. Hierbei sind noch
keine Aussagen über
die Qualität
der Emulsionen oder Dispersionen möglich. Das erfindungsgemäße Verfahren
erlaubt eine entsprechende Herstellung in maximal etwa 15 Minuten,
wobei die Emulsionen oder Dispersionen im Verfahren analysiert und
kontrolliert werden können
(In-Process-Produktkontrolle). Eine Variation der Produktmengen
ist in einfacher Weise über
die Länge
der Produktionsdauer möglich.
Damit sind sehr unterschiedliche Ansatzgrößen in einfacher Weise realisierbar.
Durch Veränderung
der Zuführströme in die
Mischgefäße ist eine
Variation der Zusammensetzung der Emulsionen oder Dispersionen in
einfacher Weise möglich.
-
Da
in geschlossenen Rohrleitungssystemen und geschlossenen Mischgefäßen gearbeitet
wird, ist eine sterile Verarbeitung möglich. Kontaminationen von
außen
werden ausgeschlossen. Die Auslegung der Vorrichtung bzw. Anlage
kann kleiner und leichter als bei einer Chargenanlage sein, so dass
erhebliche Einsparungen an Investitionskosten möglich sind. Auf den Einsatz
von Kühlmitteln
kann in der Regel verzichtet werden, da zum Beispiel die Temperatur über die
in das zweite Mischgefäß eingebrachte
Phase gesteuert werden kann. Auch der Raumbedarf ist wesentlich
geringer. Durch die kontinuierliche Verfahrensweise sind auch Energieeinsparungen
möglich,
wie sie vorstehend bereits beschrieben sind. Durch die Genauigkeit
der verfügbaren
Dosierpumpen sind sehr hohe Genauigkeiten bei der Zusammensetzung
der Emulsionen oder Dispersionen möglich. Übliche Dosierpumpen erlauben
Genauigkeiten im Bereich von ± 0,5
% bis zu ± 0,15
%.
-
Die
Herstellung von Nanoemulsionen mit Teilchen- oder Tröpfchengrößen im Bereich
von 15 bis 300 nm, maximal 1000 nm ist in einfacher Weise möglich.
-
Im
Vergleich zu bekannten Verfahren ist die Herstellung wesentlich
feinteiligerer Emulsionen mit wesentlich geringerem Aufwand möglich.
-
Gegenüber der
diskontinuierlichen chargenweisen Herstellung kann die eingesetzte
Emulgatormenge deutlich vermindert werden. Häufig kann mit weniger als der
Hälfte
der üblichen
Emulgatormenge gearbeitet werden.
-
Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann durch Auswahl geeigneter Rührwerkzeuge
an eine Vielzahl von Anwendungen in unaufwendiger Weise angepasst
werden.
-
Eine
Reinigung der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist aufgrund der geringen Größe in einfacher
und schneller Weise möglich.
Bei einem Wechsel der herzustellenden Emulsionen oder Dispersionen
kann auch auf eine Reinigung verzichtet werden. In diesem Fall werden
die eingesetzten Stoffe oder Ströme
gemäß der neuen
Produktzusammensetzung variiert, und die erste Austragmenge aus
den Mischgefäßen wird
verworfen. Die Veränderung
der Emulsion bis zum Erhalt der konstanten gewünschten Produktzusammensetzung
kann wiederum über
die Online-Prozeßkontrolle
verfolgt werden.
-
Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
ist für
die Herstellung einer Vielzahl von Emulsionen oder Dispersionen
einsetzbar. Insbesondere werden erfindungsgemäß Emulsionen oder multiple
Emulsionen hergestellt. Beispiele sind OW-Emulsionen, WO-Emulsionen,
PO-Emulsionen, multiple
Emulsionen, LC-Gele, Liposome oder Perlglanzkonzentrate. Da luftfrei
gearbeitet wird, können
oxidationsempfindliche Wirkstoffe in vorteilhafter Weise in die
Emulsionen eingebracht werden.
-
Die
erfindungsgemäße Vorgehensweise
erlaubt die Herstellung hochviskoser Systeme wie Gele. Liposome
können
ebenfalls bei Niederdruck hergestellt werden. So ist die Herstellung
von Emulsionen, Salben, Gelen für
alle üblichen
pharmazeutischen, kosmetischen, lebensmitteltechnologischen oder
waschmitteltechnologischen Bereiche möglich. Auch andere Anwendungsgebiete
sind erfindungsgemäß zugänglich.
-
Nanoemulsionen
weisen Emulsionströpfchen
mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 5 bis 1000 nm, vorzugsweise
15 bis 300 nm, auf. Bei der Herstellung von zweiphasigen Emulsionen
wird in der Regel im ersten Gemisch unter hochviskosen Bedingungen
eine feinteilige Primäremulsion
hergestellt, die im zweiten Mischgefäß mit einer der beiden Phasen
auf die gewünschte
Endkonzentration verdünnt
wird. Beispielsweise kann eine OW-Emulsion im ersten Mischgefäß mit hohen Ölanteilen
hergestellt werden, wobei die so erhaltene Primäremulsion im zweiten Mischgefäß unter
Wasserzusatz auf die gewünschte
Endkonzentration verdünnt
wird. Bei dieser Vorgehensweise wird in der zweiten Mischvorrichtung
mit dem Hauptteil der externen Phase verdünnt. Bei der Herstellung multipler
Emulsionen ist es beispielsweise möglich, in dem ersten Mischgefäß eine PO-Emulsion
herzustellen, die im zweiten Mischgefäß zusammen mit Wasser in eine POW-Emulsion überführt wird.
Es können
jeweils systemangepasste Drehzahlen und Rührwerkzeuge verwendet werden.
-
Zur
Herstellung einer wässrigen
Wirkstoffträger-Nanodispersion,
die mindestens einen pharmazeutischen, kosmetischen und/oder lebensmitteltechnologischen
Wirkstoff enthält,
können
zunächst
der Wirkstoff und der Wirkstoffträger auf Lipidbasis und mindestens
ein Emulgator, der Lamellarstrukturen ausbildet, bei einer Temperatur
oberhalb des Schmelz- oder
Erweichungspunktes des Wirkstoffträgers vermischt werden. Hierbei
wird eine Phase B ausgebildet. Sodann kann diese Phase B mit einer
wässrigen
Phase A bei einer Temperatur oberhalb des Schmelz- oder Erweichungspunktes
des Wirkstoffträgers
vermischt werden. Diese Mischung wird beispielsweise im ersten Mischgefäß durchgeführt. Sodann
kann die Mischphase mit einer wässrigen
Phase auf die gewünschte
Endkonzentration verdünnt
werden. Diese Verdünnung
kann im zweiten Mischgefäß durchgeführt werden.
-
Als
Wirkstoffträgerteilchen
werden Teilchen auf Lipidbasis eingesetzt. Hierzu gehören Lipide
und lipidähnliche
Strukturen. Beispiele geeigneter Lipide sind die Mono-, Di- und
Triglyceride der gesättigten
geradkettigen Fettsäuren
mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Melesinsäure, sowie
deren Ester mit anderen mehrwertigen Alkoholen wie Ethylenglykol,
Propylenglykol, Mannit, Sorbit, gesättigten Fettalkoholen mit 12 bis
22 Kohlenstoffatomen wie Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol,
Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, gesättigten
Wachsalkoholen mit 24 bis 30 Kohlenstoffatomen wie Lignocerylalkohol,
Cerylalkohol, Cerotylalkohol, Myrizylalkohol. Bevorzugt sind Mono-,
Di-, Triglyceride, Fettalkohole, deren Ester oder – Ether,
Wachse, Lipidpeptide oder Mischungen davon. Insbesondere werden
synthetische Mono-, Di- und Triglyceride als Einzelsubstanzen oder
in Form einer Mischung, zum Beispiel in Form eines Hartfettes, eingesetzt.
Glycerintrifettsäureester
sind beispielsweise Glycerintrilaurat, Glycerintrimyristat, Glycerinpalmitat,
Glycerintristearat oder Glycerintribehenat. Geeignete Wachse sind
beispielsweise Cetylpalmitat und Cera alba (gebleichtes Wachs, DAB
9). Als Lipide können
auch Polysaccharide mit oder in Einzelfällen ohne Polyalkylacrylate,
Polyalkylcyanoacrylate, Polyalkylvinylpyrrolidone, Acrylpolymere,
Polymilchsäuren
oder Polylactide eingesetzt werden.
-
Die
Menge der Wirkstoffträgerteilchen,
bezogen auf die gesamte wässrige
Wirkstoffträger-Dispersion, beträgt vorzugsweise
0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%. Zusätzlich zu
den Lipiden können
Dispersionsstabilisatoren eingesetzt werden. Sie können beispielsweise
in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 5 Gew.-%
eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Substanzen sind Tenside, insbesondere
ethoxylierte Sorbitanfettsäureester,
Blockpolymere und Blockcopolymere (wie zum Beispiel Poloxamere und
Poloxamine), Polyglycerinether und -ester, Lecithine verschiedenen
Ursprungs (zum Beispiel Ei- oder Sojalecithin), chemisch modifizierte
Lecithine (zum Beispiel hydriertes Lecithin) als auch Phospholipide
und Sphingolipide, Mischungen von Lecithinen mit Phospholipiden,
Sterine (zum Beispiel Cholesterin und Cholesterinderivate sowie
Stigmasterin), Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen
mit Fettsäuren oder
Fettalkoholen (zum Beispiel Saccharosemonostearat), sterisch stabilsierende
Substanzen wie Poloxamere und Poloxamine (Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymere),
ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte
Mono- und Diglyceride,
ethoxylierte Lipide und Lipoide, ethoxylierte Fettalkohole oder
Fettsäuren und
Ladungsstabilisatoren bzw. Ladungsträger wie zum Beispiel Dicetylphosphat,
Phosphatidylglycerin sowie gesättigte
und ungesättigte
Fettsäuren,
Natriumcholat, Natriumglykolcholat, Natriumtaurocholat oder deren Mischungen,
Aminosäuren
oder Peptisatoren wie Natriumcitrat (siehe J. S. Lucks, B. W. Müller, R.
H. Müller, Int.
J. Pharmaceutics 63, Seiten 183 bis 189 (1990)), viskositätserhöhende Stoffe
wie Celluloseether und -ester (zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose), Polyvinylderivate
wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Alginate,
Polyacrylate (zum Beispiel Carbopol), Xanthane und Pektine.
-
Als
wässrige
Phase A können
Wasser, wässrige
Lösungen
oder Mischungen von Wasser mit wassermischbaren Flüssigkeiten
wie Glycerin oder Polyethylenglycol eingesetzt werden. Weitere zusätzliche
Komponenten für
die wässrige
Phase sind beispielsweise Mannose, Glucose, Fructose, Xylose, Trehalose,
Mannit, Sorbit, Xylit oder andere Polyole wie Polyethylenglykol
sowie Elektrolyte wie Natriumchlorid. Diese zusätzlichen Komponenten können in
einer Menge von 0,5 bis 60, zum Beispiel 1 bis 30 Gew.-%, bezogen
auf die wässrige
Phase A, eingesetzt werden.
-
Falls
gewünscht,
können
ferner viskositätserhöhende Stoffe
oder Ladungsträger
eingesetzt werden, wie Sie in EP-B-0 605 497 beschrieben sind.
-
Als
Emulgatoren, die Lamellarstrukturen ausbilden, können natürliche oder synthetische Produkte
eingesetzt werden. Auch der Einsatz von Tensidgemischen ist möglich. Beispiele
geeigneter Emulgatoren sind die physiologischen Gallensalze wie
Natriumcholat, Natriumdehydrocholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglykocholat,
Natriumtaurocholat. Tierische und pflanzliche Phospholipide wie
Lecithine mit ihren hydrierten Formen sowie Polypeptide wie Gelatine
mit ihrem modifizierten Formen können
ebenso verwendet werden.
-
Als
synthetische grenzflächenaktive
Substanzen eignen sich die Salze der Sulfobernsteinsäureester, Polyoxyethylensäurebetanester,
Säurebetanester
und Sorbitanether, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenstearinsäureester
sowie entsprechende Mischungkondensate von Polyoxyethylen-Methpolyoxypropylenethern,
ethoxylierte gesättigte
Glyceride, partielle Fettsäure-Glyceride
und Polyglycide. Beispiele geeigneter Tenside sind Biobase® EP
und Ceralution® H.
-
Beispiele
geeigneter Emulgatoren sind ferner Glycerinester, Polyglycerinester,
Sorbitanester, Sorbitolester, Fettalkohole, Propylenglykolester,
Alkylglucosidester, Zuckerester, Lecithin, Silikoncopolymere, Wollwachs
und deren Mischungen oder Derivate. Glycerinester, Polyglycerinester,
Alkoxylate und Fettalkohole sowie Isoalkohole können sich beispielsweise ableiten
von Rizinusfettsäure,
12-Hydroxystearinsäure,
Isostearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Stearinsäure, Myristinsäure, Laurinsäure und
Caprinsäure.
Neben den genannten Estern können
auch Succinate, Amide oder Ethanolamide der Fettsäuren vorliegen.
Als Fettsäurealkoxylate
kommen insbesondere die Ethoxylate, Propoxylate oder gemischten
Ethoxylate/Propoxylate in Betracht.
-
Auch
zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen Emulsionen
werden in der Regel Emulgatoren verwendet. Beispiele geeigneter
Emulgatoren sind Glycerinester, Polyglycerinester, Sorbitanester, Sorbitolester,
Fettalkohole, Propylenglykolester, Alkylglucosidester, Zuckerester,
Lecithin, Silikoncopolymere, Wollwachs und ihre Mischungen und Derivate.
Glycerinester, Polyglycerinester, Alkoxylate und Fettalkohole sowie
Isoalkohole können
sich beispielsweise ableiten von Rhizinusfettsäure, 12-Hydroxystearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Stearinsäure, Myrestinsäure, Laurinsäure und
Caprinsäure.
Neben den genannten Estern können
auch Succinate, Amide oder Ethanolamide der Fettsäuren vorliegen.
Als Fettsäurealkoxylate
kommen insbesondere die Ethoxylate, Propoxylate oder gemischten
Ethoxylate/Propoxylate in Betracht. Ferner können Emulgatoren eingesetzt
werden, die Lamelarstrukturen ausbilden. Beispiele derartiger Emulgatoren
sind die physiologischen Gallensalze wie Natriumcholat, Natriumdehydrocholat,
Natriumdeoxycholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat. Tierische
und pflanzliche Phospholipide wie Lecithine mit Ihren hydrierten
Formen sowie Polypeptide wie Gelatine mit ihren modifizierten Formen
können
ebenso verwendet werden.
-
Als
synthetische grenzflächenaktive
Substanzen eignen sich die Salze der Sulfobernsteinsäureester, Polyoxiethylensäurebetanester,
Säurebetanester
und Sorbitanether, Polyoxiethylenfettalkoholether, Polyoxiethylenstearinsäureester
sowie entsprechende Mischungskondensate von Polyoxiethylen-methpolyoxipropylenethern,
ethoxylierte gesättigte
Glyceride, partielle Fettsäure-Glyceride
und Polyglycide. Beispiele geeigneter Tenside sind Biobase® EP
und Ceralution® H.
-
Lipide
und Emulgatoren werden vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von
50:1 bis 2:1, vorzugsweise 15:1 bis 30:1 eingesetzt.
-
Die
pharmazeutischen, kosmetischen und/oder lebensmitteltechnologischen
Wirkstoffe werden, bezogen auf die Phase B, vorzugsweise in einer
Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%
eingesetzt.
-
Nachfolgend
werden beispielhaft pharmazeutische Wirkstoffe aufgeführt, die
beispielsweise in freier Form, als Salz, Ester oder Ether eingesetzt
werden können:
Analgetika/Antirheumatika,
wie Morphin, Codein, Piritamid, Fentanyl und Fentanylderivate, Leyomethadon, Tramadol,
Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Piroxicam, Penicillamin;
Antiallergika, wie Pheniramin, Dimetinden, Terfenadin, Astemizol,
Loratidin, Doxylamin, Meclozin, Bamipin, Clemastin; Antibiotika/Chemotherapeutika,
wie Polypetidantibiotika wie Colistin, Polymyxin B, Teicplanin,
Vancomycin; Malariamittel wie Chinin, Halofantrin, Mefloquin, Chloroquin,
Virustatika wie Ganciclovir, Foscarnet, Zidovudin, Aciclovir und
andere wie Dapson, Fosfomycin, Fusafungin, Trimetoprim; Antiepileptika,
wie Phenytoin, Mesuximid, Ethosuximid, Primidon, Phenobarbital,
Valproinsäure,
Carbamazepin, Clonazepam; Antimykotika, wie intern: Nystatin, Natamycin,
Amphotericin B, Flucytosi, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol; extern
außerdem:
Clotrimazol, Econazol, Tioconazol, Fenticonazol, Bifonazol, Oxiconazol,
Ketoconazol, Isoconazol, Tlnattat; Corticoide (Interna), wie Aldosteron
Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Triamcinolon, Fluocortolon,
Hydroxycortison, Prednisolon, Prednyliden, Cloprednol, Methylprednisolon;
Dermatika, wie Antibiotika: Tetracyclin, Erythromycin, Neomycin,
Gentamycin, Clindamiycin, Framycetin, Tyrothricin, Chlortetracyclin
Mipirocin, Fusidnsäure;
Virustatika wie oben, außerdem:
Podohyllotoxin, Vidarabin, Tromantadin; Corticoide wie oben, außerdem:
Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Diflorason, Halcinonid,
Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Difluocortolon, Fludroxycortid,
Halometason, Desoximtason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Prednicarbat, Desonid;
Diagnostika, wie radioaktive Isotope wie Te99m, In111 oder I131,
kovalent gebunden an Lipide oder Lipoide oder andere Moleküle oder
in Komplexen, hochsubstituierte iodhaltige Verbindungen wie zum
Beispiel Lipide; Hämostyptika,
wie Blutgerinnungsfaktoren VIII, IX; Hypnotika, Sedativa, wie Cyclobarbital,
Pentobarbital, Peenobarbital, Methaqualon, Benzodiazepine (Flurazepam,
Midazolam, Netrazepam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Trazolam, Brotizolam,
Temazepam, Loprazolam); Hypophysen-, Hypothalamushormone, regulatorische
Peptide und ihre Hemmstoffe, wie Corticotrophin, Tetracosactid,
Choriongonadotropin, Urofollitropin, Urogonadotropin, Somatropin,
Metergolin, Bromocriptin, Terlipressin, Desmopressin, Oxrtocin,
Argipressin, Ornipressin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin,
Buserelin, Nafarelin, Goselerin, Somatostatin; Immuntherapeutika
und Zytokine, wie Dimepranol-4-acetatamidobenzoat, Thymopentin, α-Interferon, β-Interferon,
Filgrastim, Interleukine, Azathioprin, Ciclosporin; Lokalanaesthetika,
wie intern: Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain,
Articain, Prilocain; extern außerdem:
Propipocain, Oxybuprocain, Etracain, Benzocain; Migränemittel,
wie Proxibarbal, Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Clonidin,
Ergotamin, Pizotifen; Narkosemittel, wie Methohexital, Propofol,
Etomidat, Ketamin, Alfentanil, Thiopental, Droperidol, Fentanyl;
Nebenschilddrüsenhormone,
Calciumstoffwechselregulatoren, wie Dihydrotachysterol, Calcitonin,
Clodronsäure, Etidronsäure; Opthalmika,
wie Atropin, Cyclodrin, Cyclopentolat, Homatropin, Tropicamid, Scopolamin,
Pholedrin, Idoxurin, Idouridin, Tromantadin, Aciclovir, Acetazolamid,
Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol,
Befunolol, Bupranolol, Levobunolol, Carbachol, Pilocarpin, Clonidin,
Neostigmin; Psychopharmaka, wie Benzodiazepne (Lorazepam, Diazepam),
Clomethiazol; Schilddrüsentherapeutika,
wie 1-Thyroxin, Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil; Sera, Immunglobuline,
Impfstoffe, wie Immunglobuline allgemein und spezifisch wie Hepatitis-Typen, Röteln, Cytomegalie,
Tollwut; FSME, VaricellaZoster, Tetanus, Rhesusfaktoren, Immunsera
wie Botulismus-Antitoxin, Diphterie, Gasbrand, Schlangengift, Skorpiongift,
Impfstoffe wie Influenza, Tuberkulose Cholera, Diphterie, Hepatitis-Typen,
FSME, Röteln,
Hämophilus
influenzae, Masern, Neisseria, Mumps, Poliomyelitis, Tetanus, Tollwut,
Typhus; Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, wie Anabolika, Androgene,
Antiandrogene, Gestagene, Estrogene, Antiestrogene (Tamoxifen etc.);
Zystostatika und Metastasenhemmer, wie Alkylantien wie Nimustin,
Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid,
Chlorambucil, Busulfan, Treosulfan, Predninmustin, Thiotepa,
Antimetabolite
wie Cytarabin, Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Tioguanin,
Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin; Antibiotika wie
Aclarubicin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Epirubicin,
Idarubicin, Mitomycin, Plicamycin, Komplexe von Nebengruppenelementen
(zum Beispiel Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) wie Carboplatin, Cisplatin
und Metallocenverbindungen wie Titanocendichlorid Amsacrin, Dacarbazin,
Estramustin, Etoposid, Hydroxycarbamid, Mitoxantron, Procarbazin,
Temiposid Alkylamidophospholipide (beschrieben in J. M. Zeidler,
F. Emling, W. Zimmermann und H. J. Roth, Archiv der Pharmazie, 324
(1991), 687) Etherlipide wie Hexadecylphosphocholin, Ilmofosin und
Analoga, beschrieben in R. Zeisig, D. Arndt und H. Brachwitz, Pharmazie
45 (1990), 809 bis 818.
-
Geeignete
Wirkstoffe sind beispielsweise auch Dichlorfenac, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, Erythromycin,
Ketoprofen, Cortison, Glucocorticoide.
-
Weiterhin
geeignet sind kosmetische Wirkstoffe, die insbesondere oxidations-
oder hydrolyseempfindlich sind wie beispielsweise Polyphenole. Hier
seien genannt Catechine (wie Epicatechin, Epicatechin-3-gallat, Epigallocatechin,
Epigallocatechin-3-gallat), Flavonoide (wie Luteolin, Apigenin,
Rutin, Quercitin, Fisetin, Kaempherol, Rhametin), Isoflavone (wie
Genistein, Daidzein, Glycitein, Prunetin), Cumarine (wie Daphnetin,
Umbelliferon), Emodin, Resveratrol, Oregonin.
-
Geeignet
sind Vitamine wie Retinol, Tocopherol, Ascorbinsäure, Riboflavin, Pyridoxin.
Geeignet sind ferner Gesamtextrakte aus Pflanzen, die u.a. obige
Moleküle
oder Molekülklassen
enthalten.
-
Bei
den Wirkstoffen handelt es sich gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung um Lichtschutzfilter. Diese können als organische Lichtschutzfilter
bei Raumtemperatur (25°C)
in flüssiger
oder fester Form vorliegen. Geeignete Lichtschutzfilter (UV-Filter)
sind beispielsweise Verbindungen auf Basis von Benzophenon, Diphenylcyanacrylat
oder p-Aminobenzoesäure. Konkrete
Beispiele sind (INCI- oder CTFA-Bezeichnungen) Benzophenone-3, Benzophenone-4,
Benzophenone-2, Benzophenone-6, Benzophenone-9, Benzophenone-1,
Benzophenone-11, Etocrylene, Octocrylene, PEG-25 PABA, Phenylbenzimidazole
Sulfonic Acid, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Ethylhexyl Dimethyl
PABA, 4-Methylbenzylidene Camphor, Butyl Methoxydibenzoylmethane,
Ethylhexyl Salicylate, Homosalate sowie Methylene-Bis-Benzotriazolyl
Tetramethylbutylphenol (2,2'-Methylen-bis-{6-(2H-benzoetriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol},
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und
2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin.
-
Weitere
organische Lichtschutzfilter sind Octyltriazone, Avobenzone, Octylmethoxycinnamate,
Octylsalicylate, Benzotriazole und Triazine.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden als Wirkstoffe Antischuppen-Wirkstoffe eingesetzt,
wie sie üblicherweise
in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen vorliegen.
Ein Beispiel hierfür
ist Piroctone Olamine (1-Hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-dimethylpentyl)-2(1H)-pyridone;
vorzugsweise in Kombination mit 2-Aminoethanol (1:1)). Weitere geeignete
Mittel zur Behandlung von Hautschuppen sind dem Fachmann bekannt.
-
Weitere
mögliche
Inhaltstoffe der Emulsionen sind hydrophil beschichtete Mikropigmente,
Elektrolyte, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Bariumsulfat,
Alkohole, Wachse, Metallseifen, Magnesiumstearat, Vaseline oder
andere Inhaltsstoffe. Beispielsweise können weiterhin Parfums, Parfumöle oder
Parfumaromen zugesetzt werden. Geeignete kosmetische Wirkstoffe
beispielsweise Polyphenole und davon abgeleitete Verbindungen. Geeignete
Vitamine sind Retinol, Tocopherol, Ascorbinsäure, Riboflavin und Pyridoxin.
-
Als
Wirkstoffe kommen zudem beispielsweise alle oxidationssensiblen
Wirkstoffe wie Tocopherol in Betracht. Gemäß einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden organische Farbstoffe als Wirkstoffe bzw. an
Stelle von Wirkstoffen eingesetzt.
-
Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
können
alle bekannten und geeigneten Wasser-in-Öl-Emulsionen
oder Öl-in-Wasser-Emulsionen
hergestellt werden. Dazu können
die nach den beschriebenen Emulgatoren und weiteren Inhaltsstoffe
eingesetzt werden. Ferner ist die Herstellung von Polyol-in-Öl-Emulsionen möglich. Hierbei
können
beliebige geeignete Polyole eingesetzt werden.
-
In
den Emulsionen können
die Anteile der zwei Hauptphasen in weiten Bereichen variiert werden.
Beispielsweise liegen 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 90 Gew.-%,
insbesondere 20 bis 80 Gew.-% der jeweiligen Phasen vor, wobei die
Gesamtmenge 100 Gew.-% ergibt.
-
Die
beschriebene P/O-Emulsion kann auch in Wasser oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion
emulgiert werden. Dabei resultiert eine Polyol-in-Öl-in Wasser-Emulsion
(P/O/W-Emulsion),
die mindestens eine beschriebene Emulsion und zusätzlich mindestens
eine wässrige
Phase enthält.
Derartige multiple Emulsionen können
im Aufbau den in DE-A-43 41 113 beschriebenen Emulsionen entsprechen.
-
Beim
Einbringen der erfindungsgemäßen P/O-Emulsion
in Wasser oder wässrige
Systeme kann das Gewichtsverhältnis
der einzelnen Phasen in weiten Bereichen variiert werden. Vorzugsweise
beträgt
in der letztendlich erhaltenen P/O/W-Emulsion der Gewichtsanteil
der P/O-Emulsion 0,01 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis
70 Gew.-%, insbesondere 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die gesamte
P/O/W-Emulsion.
-
Beim
Einbringen der erfindungsgemäßen P/O-Emulsion
in eine O/W-Emulsion beträgt
der Anteil der P/O-Emulsion vorzugsweise 0,01 bis 60 Gew.-%, besonders
bevorzugt 0,1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 1 bis 30 Gew.-%, bezogen
auf die letztendlich erhaltene P/O/W-Emulsion. In der O/W-Emulsion, die hierzu
verwendet wird, beträgt
der Ölanteil
vorzugsweise 1 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%,
bezogen auf die eingesetzte O/W-Emulsion. Anstelle einer P/O-Emulsion
kann auch eine W/O-Emulsion eingebracht werden, was zu einer W/O/W-Emulsion
führt.
Die einzelnen Phasen der Emulsionen können noch übliche für die einzelnen Phasen bekannte
Inhaltsstoffe aufweisen. Beispielsweise können die einzelnen Phasen weitere in
diesen Phasen lösliche
pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten. Die wässrige Phase
kann beispielsweise organische lösliche
Lichtschutzfilter, hydrophil gewatetes Micropigment, Elektrolyte,
Alkohole usw. enthalten. Einzelne oder alle der Phasen können zudem
Feststoffe enthalten, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Pigmenten oder
Micropigmenten, Mikrosphären,
Silikagel und ähnlichen
Stoffen. Die Ölphase kann
beispielsweise organisch modifizierte Tonmineralien, hydrophob gewatete
(Micro)Pigmente, organische öllösliche Lichtschutzfilter, öllösliche kosmetische
Wirkstoffe, Wachse, Metallseifen wie Magnesiumstearat, Vaseline
oder Gemische davon enthalten. Als (Micro)Pigmente können Titandioxid,
Zinkoxid und Bariumsulfat sowie Wollastonit, Kaolin, Talk, Al2O3, Bismutoxidchlorid,
micronisiertes Polyethylen, Glimmer, Ultramarin, Eosinfarben, Azofarbstoffe,
genannt werden. Insbesondere Titandioxid oder Zinkoxid sind in der
Kosmetik als Lichtschutzfilter gebräuchlich und lassen sich mittels
der erfindungsgemäßen Emulsionen
besonders glatt und gleichmäßig auf
die Haut auftragen. Mikrosphären
oder Silicagel können
als Träger
für Wirkstoffe
eingesetzt werden, und Wachse können
beispielsweise als Grundlage für
Polituren verwendet werden.
-
Die
Wasserphase kann darüber
hinaus Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethylenglykol
und ähnliche
Verbindungen sowie Derivate davon enthalten.
-
Die
Verwendung von üblichen
Hilfs- und Zusatzstoffen in den Emulsionen ist dem Fachmann bekannt.
-
Als
wässrige
Phase können
Wasser, wässrige
Lösungen
oder Mischungen von Wasser mit wassermischbaren Flüssigkeiten
wie Glycerin oder Polyethylenglykol eingesetzt werden. Ferner können in
der wässrigen
Phase Elektrolyte wie Natriumchlorid enthalten sein. Falls gewünscht, können ferner
viskositätserhöhende Stoffe
oder Ladungsträger
eingesetzt werden, wie sie in der EP-B-0605 497 beschrieben sind.
-
Die
Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
-
Beispiele
-
Alle
Versuche wurden in einer zweistufigen Vorrichtung durchgeführt, wobei
Phase A und Phase B getrennt in das erste Mischgefäß geführt wurden,
der Austrag und Phase C sodann getrennt in das zweite Mischgefäß geführt wurden.
Die angegebenen Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht. Es
wurden Teilchengrößen und
innere Oberflächen
mit einem Particle Size Analyzer (PSA) bestimmt.
-
Beispielrezepturen
für kontinuierliche
Emulsionsherstellung
-
Beispiel
1 Emulgierung
eines Triglycerides
-
-
Beispiel
2 Emulgierung
eines Alkydharzes
-
Beispiel
3 Emulgierung
eines Acrylatharzes (80
% in EEP)
-
Beispiel
4 Herstellung
einer W/O Emulsion
-
Beispiel
5 Herstellung
einer P/O Emulsion
-
Beispiel
6 Herstellung
einer Basis-OW
-
Beispiel
7 Herstellung
einer SLN Emulsion