KR20060004918A - 에멀젼 또는 분산액을 연속적으로 제조하는 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

모든 면이 폐쇄되어 있고 유체 물질 또는 조성물을 도입 및 방출하기 위한 공급관 및 방출관을 구비한 혼합 용기, 및 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 에멀젼 또는 분산액으로 교반 투입을 가능하게 하는 임펠러를 포함하는, 공기를 배제하면서 에멀젼 또는 분산액을 연속적으로 제조하는 장치.

본 발명의 화장품 에멀젼을 제조하기 위해 에멀젼화제가 또한 일반적으로 사용된다.

공급관, 방출관, 혼합 용기, 캐비테이션력, 고압 균질화, 에멀젼, 분산액, 에멀젼화제

Description

에멀젼 또는 분산액을 연속적으로 제조하는 장치 및 방법 {Device and Method for Continuously Producing Emulsions or Dispersions}

본 발명은 에멀젼 또는 분산액, 구체적으로는 나노에멀젼을 연속적으로 제조하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.

에멀젼 및 분산액은 일반적으로 교반 반응기 내에서 배치식으로 제조된다. 그러한 경우, 적당량의 성분들이 혼합 용기에 첨가되고 높은 교반 투입으로 에멀젼화되거나 또는 분산된다. 이러한 목적을 위해 캐비테이션력(cavitation force)의 발생을 가능케하는 고성능 교반기를 이용한다. 별법으로는, 고압 균질화가 수행된다. 제조되는 에멀젼 및 분산액, 그리고 방법의 모니터링은 일반적으로 해당 혼합 배치의 최종 산물에 대해서만 한다. 생산 조작의 지속적인 확인은 일반적으로 불가능하다.

더욱이, 배치 혼합기의 경우 가능한 배치 크기가 제한된 좁은 범위 내이므로, 제조물의 양을 변경하는 것은 매우 제한된 한도까지만 가능하다. 일반적으로, 최소한의 배치 크기는 최대 배치 크기의 절반 미만이어서는 안된다.

무균 공정의 측면에서도 배치식 방법은 문제가 있다. 일반적으로, 작업은 개방된 교반 탱크에서 일어나므로, 외부로부터의 오염이 배제될 수 없다. 공기가 배제된 채 조작이 일어나는 것인 경우, 감압하에서 작업하기 위해 고가이고 불편한 방법이 혼합 용기를 배기하는데 필요하다.

나아가, 배치 혼합 장치는 적당한 양의 산물을 생성할 수 있도록 대규모 설계여야 한다. 이는 상당한 투자 비용을 수반한다. 또한, 높은 교반 투입으로 인해 높은 에너지 비용이 소요된다. 구체적으로 나노에멀젼, 특히 고체 지질 나노입자(SLN)의 제조에 있어, 현재까지 공업적 제조 방법이 없었다. 그 결과 현재까지 SLN이 어느 정도까지 형성되는 것이 불가능하였다.

SLN 분산액은 일반적으로 고압 균질화에 의해 제조된다. 사용되는 지질 및 계면 활성제에 따라, 상이한 입자 형태들이 얻어진다. 고온 균질화와 저온 균질화로 구분된다. 고온 균질화의 경우, 지질이 용융되고 활성 성분이 용해되거나 분산된 후, 고온 계면 활성제 용액에서 분산이 일어난다. 이 예비 에멀젼은 그 후 고압 균질화되고 고온 O/W 나노에멀젼으로 전환된다. 냉각 및 재결정화 후에, 고체 지질 나노입자(SLN)가 얻어진다. 저온 균질화의 경우, 지질이 용융되고 활성 성분이 용해되거나 분산된 후 약물/지질 혼합물이 고화되고, 이어서 마이크로입자로 분쇄된다. 입자들은 이어서 차가운 계면 활성제 용액에 현탁되고, 입자 현탁액은 고압 균질화된다. 고압 균질화 동안 발생하는 캐비테이션력 및 전단력은 지질 마이크로입자를 지질 나노입자로 분쇄시키기에 충분하다. 고온 균질화의 경우, 예비 에멀젼은 일반적으로 약 200bar 내지 최대 1500bar 사이의 압력에서 플런져/슬롯 균질화기 내의 고온 상태에서 균질화된다. 이것은, 냉각되면 지질상이 SLN으로 재결정화되는 에멀젼을 생성시킨다. 상기 방법에 대한 상세한 내용에 대해서는 문헌 [R.H.　Mueller, G.E.　Hildebrandt, Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen [Pharmaceutical technology: modern drug forms], wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1998, 2nd edition, pages 357 to 366]을 참조할 수 있다.

SLN 기술은 특히 고체 비히클 내의 제약, 화장품 및(또는) 식품 기술상의 활성 화합물에 응용된다. 활성 화합물 비히클은 특정 용도에 적합할 수 있고, 활성 화합물의 적당한 계량 및 방출을 가능케 한다. SLN은 에멀젼 및 리포솜의 대체 케리어 시스템을 나타낸다. 나노입자는 활성의 친수성 또는 소수성 제약 화합물을 포함할 수 있고 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이 경우 사용되는 기재 물질은 기지의 에멀젼과는 달리, 고체 지질이다. 높은 수준의 생체 수용 및 양호한 생체내 분해를 보장하기 위해, 주로 생리 적합성 지질 또는 내인성 지방산에서 유래하는 글리세리드와 같은 생리 성분을 포함하는 지질이 사용된다. 제조 과정에서, 에멀젼 및 분산액의 제조에 있어, 에멀젼화제 또는 계면 활성제를 사용하는 것도 역시 일반적이다.

SLN 분산액을 제조하는 한가지 방법은 예를 들어 EP-B-0　167　825에 기술되어 있다. 지질 나노펠릿은 용융된 지질을 고속 교반기를 이용하여 물로 분산시킴으로써 생성된다. 이어서, 목적하는 입자 크기 분포가 초음파 처리를 이용하여 설정된다. 교반은 일반적으로 20000 분^-1 부근의 속도에서 일어난다.

선행기술에 의한 작은 평균 입자 직경을 갖는 고체 지질 나노입자의 생성은, 일반적으로 고압 균질화가 이용되어야 했기 때문에, 고가이고 불편하였다. 고속에서 단순 교반은 단지 약 3 ㎛의 비교적 큰 평균 입자 직경을 얻는다.

특히 제어된 입자 크기를 갖는 나노에멀젼의 제조를 가능하게 하는, 연속적이고 저가이며 편리한 에멀젼 및 분산액의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 장치 및 방법은 공정 내/온라인 품질 제어를 가능케 해야 한다. 나아가, 종래의 배치 방법에 비해 단순화 및 고속화된 생산이어야 한다. 또한 다양한 양의 에멀젼 또는 분산액의 제조가 가능해야 한다. 또한, 공기가 없는 상태에서 경비 또는 작동의 복잡성이 없어야 한다.

이러한 목적은 모든 면이 폐쇄되어 있고 유체 물질 또는 조성물을 도입 및 방출하기 위한 공급관 및 방출관을 구비한 혼합 용기, 및 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 에멀젼 또는 분산액으로 교반 투입을 가능하게 하는 임펠러를 포함하는, 공기를 배제하면서 에멀젼 또는 분산액을 연속적으로 제조하는 장치에 의해 본 발명에서 이루어진다.

이 목적은 또한 본 발명에서, 에멀젼 또는 분산액의 두 개 이상의 상의 2 이상의 유체 스트림이 별도로 그리고 연속적으로 모든 면이 폐쇄된 혼합 용기 내로 첨가되고, 교반 투입과 함께 그들이 에멀젼 또는 분산액으로 전환되고, 에멀젼/분산액은 혼합 용기에서 연속적으로 방출되며, 교반 투입은 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 일어나는, 공기를 배제하는 에멀젼 및 분산액의 연속 제조 방법에 의해 획득된다.

본 발명의 장치에서, 혼합 용기는 모든 면이 폐쇄되어 있다. 이것은 공급 라인 및 방출 라인과 분리되어, 그리고 또한 교반기 경로 또는 분석 센서 경로와는 분리되어, 혼합 용기가 폐쇄된 것을 의미한다. 공급관 및 방출관 모두가 유체 물질로 충만하고, 임펠러가 있고, 경우에 따라 분석 센서가 있는 경우, 혼합 용기는 공기 또는 산소의 진입에 대해 밀봉된다. "모든 면이 폐쇄된"이라는 표현에 의해 혼합 용기의 이러한 해석이 포함된다.

임펠러는 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 에멀젼 또는 분산액으로의 기계적 교반 투입을 가능케 한다. 바람직한 임펠러에서, 적당한 교반 요소는 회전하는 교반 샤프트 상에 배치된다. 임펠러에 있어서, 문제의 시스템은 회전자/고정자 시스템으로 알려질 수 있는 것으로, 회전자는 모터 작동하에서 움직인다. 일반적으로 말해, 브레이커와 같은 내장을 구비할 수 있는 하우징은 고정자로 작용한다. 적당한 교반기는, 예를 들면, 패들 스터러(필요한 경우 스트리퍼를 구비함)를 포함한다. 또한, 압출기 및 기타 적당한 교반기(유성 스터러, 앵커 스터러, 크로스-암 스터러, 프로펠러, 블레이드 스터러, 용해기 디스크 또는 인터밍(Interming) 장치 등)가 사용될 수 있다. 추가적인 적당한 교반기의 형태는 당업자에게 알려져 있다.

임펠러는 에멀젼 또는 분산액으로의 교반 투입이 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 일어나도록 작동한다.

더욱이, 혼합 용기 내에서 경우에 따라 연삭 비드 또는 연삭 볼과 같은 연삭 도구가 있을 수 있다. 적당한 연삭 도구는 당업자에게 알려져 있다.

유체 물질 또는 조성물의 적당한 혼합 및(또는) 제조될 에멀젼 및 분산액 상의 적당한 혼합을 가능케만 한다면, 혼합 용기는 임의의 적당한 기하 형태를 취할 수 있다. 적당한 기하 형태는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는 혼합 용기는 실질적으로 원통형을 취하고, 임펠러의 축은 원통 축 내에 위치하고, 공급관 및 방출관은 서로 멀리 떨어져서 원통의 정상 및 바닥 주연부에서 원통축에 실질적으로 수직으로 배치되어 있다. 따라서, 원통축을 따라 볼 때 공급관 및 방출관은 원통 주위를 따라서 서로 가능한 한 멀리 떨어져서 배치된다. 그것들은 원통축에 실질적으로 수직으로 배치된다. 여기에서 ±10°, 바람직하게는 ±5°의 편차가 가능하다. 배열은 실질적인 필요에 따를 수 있다. 바람직하게는 유체 물질 또는 조성물은 제1 혼합 용기로 별도로 공급 또는 도입된다. 해당하는 공급관은 바람직하게는 혼합 용기 내로 어느 정도 돌출되어 있다. 유체 물질 또는 조성물에 대해 예비 혼합 단계를 거치는 것도 가능하다. 유/수 에멀젼 또는 수/유 에멀젼을 제조하는 경우, 예를 들어, 유상의 개별 성분 및 수상의 개별 성분이 별도로 예비 혼합될 수 있다. 유상 및 수상을 예비 혼합 단계에서 합하고 그들을 함께 혼합 용기로 도입하는 것도 가능하다. 전형적으로, 유상 및 수상 또는 상응하는 기타 상들이 각각으로부터 혼합 용기 내로 별도로 공급된다. 하나 이상의 공급관 및 방출관이 제공될 수 있다. 일반적으로 두 개 이상, 특히 두 개 또는 세 개의 공급관 및 하나의 방출관이 제공된다. 혼합 용기의 크기는 주된 실질적 필요에 따라 선택될 수 있다. 실험실적 규모에서는 혼합 용기의 내부 부피(자유 부피)는 바람직하게는 2 내지 70ml, 더욱 바람직하게는 3 내지 50ml, 특히 5 내지 15ml이다. 파일럿 플랜트 규모에서는 내부 부피는 바람직하게는 70 내지 500ml, 더욱 바람직하게는 100 내지 400ml이다. 공업적 규모에서는 그 부피는 바람직하게는 500ml 이상, 예를 들면, 500 내지 50000ml이다.

실험실적 규모에서는 예를 들면, 내부 직경 20mm, 및 내부 높이 25mm를 갖는 대략 7ml 부피의 원통형 혼합 용기를 이용하는 것이 가능하다. 내부 부피는 회전자 축의 두께 및(또는) 직경에 의해 제어될 수도 있다. 따라서, 고리형의 챔버 반응기에 해당하는 구조를 얻는 것도 가능하다. 제1 혼합 용기에서의 체류 시간은 바람직하게는 2 내지 600초, 더욱 바람직하게는 4 내지 100초, 특히 8 내지 40초이다.

본 발명에 의하면 단 한 개의 혼합 용기만으로 연속적으로 목적하는 에멀젼 및 분산액을 제조하는 것이 가능하다. 하지만, 제1 혼합 용기로부터의 방출물은 제2 혼합 용기 내로 도입되고, 제2 혼합 용기 내에는 추가의 공급관이 제공되는, 서로 직렬로 배열된 2 이상의 혼합 용기가 바람직하다. 제2 (및 후속적인) 혼합 용기 또한 기술된 바와 같이 교반기 메커니즘을 갖는다. 또한 유사하게, 혼합 용기의 긴 익렬(즉, 하나의 혼합 용기로부터의 방출물이 다음 혼합 용기에 공급되는 것)을 구비하는 것이 가능하고, 경우에 따라 개개의 추가 투입이 추가의 혼합 용기로 이루어질 수 있다. 직렬로 위치하는 두 개 또는 세 개, 특히 두 개의 혼합 용기로 작동하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 하나 이상의 혼합 용기를 서로 독립적으로 열적으로 조절하는 것이 가능하다. 열적 조절은 자켓을 냉각하거나 가열함으로써, 또는 혼합 용기를 오븐이나 저온유지장치에 통합시킴으로써 달성될 수 있다. 혼합 용기를 가열/냉각하거나 또는 열적으로 조절하기 위한 적당한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.

직렬로 위치한 두 개의 혼합 용기를 이용하는 경우, 제1 혼합 용기에 유입하는 스트림의 비율은 제1 혼합 용기에서의 혼합이 점탄성 또는 고 점탄성 범위에서 작동하도록 설정된다. 점탄성 범위는 점탄성 액체가 비-뉴튼 액체 거동을 보이는 범위를 식별한다. 점탄성에 대한 설명은 문헌[Roempp, Chemielexikon, 9th edition, entry "Viscoelasticity"]을 참조한다.

에멀젼 또는 분산액의 점성과 분상상의 부피 분률 사이의 관계는 일반적으로 지수 함수에 관계이다. 본 발명에 따라 바람직하게 작동하는 중요한 점탄성 범위는 분산상의 증가하는 부피 분률이 점성에서 매우 급격한 증가를 수반하는 범위이다. 2-상 에멀젼의 경우, 상의 중량비는 바람직하게는 1:15 내지 15:1, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 매우 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 특히 1:1.5 내지 1.5:1의 범위에서 선택된다. 특히 유/수(O/W) 에멀젼, 수/유(W/O) 에멀젼, 및 폴리올/유(P/O) 에멀젼의 경우, 해당 상들의 중량 분률은 바람직하게는 이 범위 이내이다.

따라서, 두 개의 혼합 용기의 경우, 제1 단계에서는 고점성에서, 그리고 후속의 제2 단계에서는 저점성에서 작동한다. 미세하게 분할된 에멀젼 또는 분산액의 조절은 제1 반응기에서 이루어지는 한편, 산물의 극한 농도까지의 희석은 제2 혼합 용기에서 일어난다. 이러한 경우, 제2 혼합 용기가 하나 이상의 상, 또는 그 이상의 상들의 추가적인 양과 함께 도입되므로, 두 개의 혼합 용기가 동일한 내부 부피를 갖는다면, 제2 혼합 용기에서의 체류 시간은 상응하여 더 짧다.

제1 혼합 용기에서의 두 상의 정량적 비율을 관찰함으로써 낮은 전단 에너지 투입으로도 매우 강한 혼합 작용을 달성하는 것이 가능하다. 어떤 이론에 구애됨 없이, 상들이 혼합할 때 얻어지는 마이크로에멀젼은 두개의 상호 침투성 네트워크 시스템인 것으로 이해될 수 있고, 따라서 마이크로에멀젼은 1-상 거동을 보인다.

본 발명에 의하면 에멀젼 또는 분산액의 온도, 전도성 및(또는) 광학 특성을 연속적으로 측정하기 위해, 하나 이상의 센서가 혼합 용기의 방출관 내에, 또는 하나의 혼합 용기의 하나 이상의 방출관 내에 배치된다. 그러한 센서는 일반적으로 방출관에서 혼합 용기 부근에 구비된다. 전기 전도성, 온도 또는 광학 특성(혼탁도 등)을 측정하기 위한 적당한 센서가 당업자에게 알려져 있다. 광학 특성을 평가하는 경우, 창(window)을 설치하여 에멀젼/분산액의 투명도 또는 혼탁도를 광학적 또는 시각적으로 모니터링하는 것도 가능하다. 기계-보조 광학적 방법은 레이져 광 산란 및 흡광 측정을 포함한다.

에멀젼 또는 분산액 내의 입자 크기를 측정하는 광학적 방법은 마찬가지로 작동 모니터링에 이용될 수 있다. 예를 들어 인라인 기법을 이용하는 브룩필드(Brookfield) 방법에 의해 점성 측정을 수행하는 것 또한 가능하다. 시각적/광학적 모니터링은 적당한, 훈련된 사람에 의해 수행될 수 있다. 교반기에 의해 에너지 투입의 양을 측정하는 것 또한 가능하다. 여기서는 또한, 투입 에너지에서의 편차에 신속하게 반응하는 것이 가능한데, 이것이 에멀젼/분산액의 조성에서의 변화를 나타내는 것일 수 있기 때문이다. 대체로, 하나 이상의 상기 언급된 변수들의 연속적인 측정은 연속적인 작동 모니터링 및 에멀젼 또는 분산액 조성의 연속적 모니터링을 가능케 한다. 따라서, 생산에서의 품질 보증이 상당히 개선 및(또는) 간소화된다. 이것은 특히 제약품의 경우 매우 중요하다.

전도성으로는 상 부피비에 관한 결론을 이끌어내는 것이 가능하다. 따라서, 전도성을 측정함으로써 에멀젼의 조성 내에서의 변화 및(또는) 상 부피 내에서의 변화를 측정하기 용이하다. 바람직하게는 동작 모니터링은 온라인으로, 즉 제조 방법 동안 연속적으로 수행된다. 이것은 에멀젼 또는 분산액의 조성에서의 편차에 대한 즉각적 반응을 가능케 한다. 예를 들면, 이용되는 상의 부피 흐름에서의 변화는 혼합 용기 내의 상이한 상 부피 비를 가져오고, 이는 변화된 전도성을 초래한다. 또한 전도성을 측정함으로써, 예를 들면 일정한 부피 흐름을 확실히 하기 위해, 이번에는 부피 흐름의 조절을 제어하는 것도 가능하다.

본 발명의 일 실시태양에 의하면, 유체 물질의 공급 및 교반 투입, 및, 경우에 따라, 혼합 용기의 열적 조절은 컴퓨터로 제어된다. 따라서, 중앙 컴퓨터에 의해 모든 작동 변수를 제어하고 모니터링하는 것이 가능하다. 센서에 의해 공급되는 측정 값들은 마찬가지로 컴퓨터에 입력되고 컴퓨터의 도움으로 평가될 수 있다.

상이한 유체 물질들이, 예를 들면, 적당한 펌프에 의해 계량된다. 이러한 종류의 펌프는 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 바람직하게는 반대 압력에 무관하고 정밀한 단계에서 구동될 수 있다. 적당한 펌프의 예는 기어 펌프, 연동 펌프 및 기타 적당한 펌프이다. 이 펌프들과 본 발명의 혼합 용기들과의 결합으로 기포가 없고 공기가 없는 에멀젼의 제조가 가능하다. 폐쇄된 시스템에서 상기 방법의 모든 단계가 수행되기 때문에, 유체 물질의 전반적인 경로에 걸쳐 공기의 진입이 더욱 어려워지거나 불가능해 진다. 이는 본 발명의 방법의 추가적인 장점으로, 에멀젼의 배기와 같은 고가이고 불편한 단계를 제거한다.

본 발명의 장치는 낮은 압력, 특히 1 내지 10bar, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5bar 범위의 압력에서 작동한다. 본 방법은 상응하여 이 범위 내의 압력에서 수행된다.

혼합 용기 및 라인은 임의의 적당한 물질로 만들어질 수 있다. 적당한 비활성 물질의 예는 플라스틱, 강철(V2A 또는 V4A 강철 등), 또는 구리이다. 적당한 제조 물질은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 의해 모듈 구조의 장치를 형성하는 것이 가능하다. 이것은 다수의 혼합 용기가 직렬 또는 병렬로 배열될 수 있음을 의미한다. 이 장치는 개개의 구성 성분들로부터 모듈 구조로 구성될 수도 있다. 이들 개별적 성분들은, 예를 들면, 펌프, 혼합 용기, 센서 요소, 교반 모터, 열적 조절 유닛, 및 연결 요소일 수 있다. 모든 펌프 및 교반 모터는 중앙 컴퓨터에 의해 구동될 수 있다.

교반기, 혼합 용기의 크기 및 투입 스트림의 크기는 실제적인 필요에 따라 선택될 수 있고, 간단한 예비 실험에 의해 결정될 수 있다. 특히 2-단계 공정의 경우, 제1 단계의 고점성 및 제2 단계의 저점성에서 작동하는 것이 가능하고, 따라서 단순한 방법으로 상이한 에멀젼 또는 분산액의 다중성에 접근하는 것이 가능하다.

제1 혼합 용기에서 점탄성, 바람직하게는 고점탄성 범위에서 작동하는 것이 가능하도록, 경우에 따라 개개의 상들 또는 유체 물질 또는 조성물에 증점제가 첨가될 수 있다. 이것은 단순한 방법으로 적당한 점성 범위가 되도록 하는 것을 가능케 하고, 낮은 교반 투입으로 미세하게 분할된 에멀젼 및 분산액의 제조를 가능케 한다.

배치 방식에 대한 본 발명의 연속적인 방법의 장점은 다양하고, 에멀젼 또는 분산액의 제조가 실질적으로 빨라진다. 예를 들어, 가열, 냉각 및 균질화를 갖춘 연속적인 배치 방식에서 1리터의 에멀젼 제조는 약 1.5시간 이상 소요된다. 이 방법의 과정에서는 에멀젼 또는 분산액의 품질에 관해 평가하는 것이 불가능하다. 본 발명의 방법은 약 15분 이하에서 상응하는 제조가 가능하고, 그 동안 에멀젼 또는 분산액을 분석하고 모니터링하는 것이 가능하다(공정 내 제조 제어). 제조량은 제조 시간의 길이를 통해 간단한 방법으로 변경될 수 있다. 따라서, 단순한 방법으로 매우 상이한 배치 크기가 실현될 수 있다. 혼합 용기 내로의 공급 스트림을 변화시킴으로써, 단순하게 에멀젼 또는 분산액의 조성을 변화시키는 것이 가능하다.

폐쇄된 파이프라인 시스템 및 폐쇄된 용기에서 작동하기 때문에, 무균 공정이 가능하다. 외부로부터의 오염이 배제된다. 장치 또는 유닛의 형태는 배치 유닛의 경우에 비해 더 작고 경량일 수 있기 때문에 투자 비용의 관점에서 상당한 절약이 가능하다. 예를 들면 제2 혼합 용기 내로 도입되는 상에 의해 온도가 제어될 수 있기 때문에, 일반적으로 냉각수가 필요 없다. 또한 공간 필요성도 실질적으로 낮다. 이미 상기 언급한 바와 같이, 연속적인 공정이므로 에너지 절약도 가능하다. 이용가능한 계량 펌프의 정확성이 에멀젼 또는 분산액의 조성에 관한 매우 높은 정확성을 가능케 한다. 종래의 계량 펌프로는 ±0.5% 내지 ±0.15% 범위의 정확성이 가능하다.

15 내지 300nm 범위, 최대 1000nm의 입자 크기 또는 액적 크기를 갖는 나노에멀젼의 제조가 간단한 방법으로 가능하다.

공지의 방법과 비교하여, 실질적으로 더 미세하게 분할된 에멀젼이 실질적으로 낮은 가격으로 그리고 편리하게 제조될 수 있다.

불연속적인 배치식 제조에 비해, 사용되는 에멀젼화제의 양이 크게 감소될 수 있다. 종래 에멀젼화제의 양의 절반 미만으로 작동하는 것이 종종 가능하다.

적당한 임펠러의 선정을 통해, 본 발명의 장치는 다양한 응용에 용이하게 적용될 수 있다.

본 발명의 작은 크기의 장치는 더 쉽고 깨끗하게 청소할 수 있다. 제조되는 에멀젼 또는 분산액의 변화가 있는 경우, 청소 없이 사용하는 것도 가능하다. 이 경우에는 이용되는 물질 또는 흐름이 새로운 산물의 조성에 따라 다르고, 혼합 용기로부터의 최초 방출물은 폐기된다. 일정한, 목적하는 산물의 조성이 얻어질 때 까지는 에멀젼의 변화가 다시 온라인 작동 모니터링을 통해 모니터링될 수 있다.

본 발명의 장치 및 본 발명의 방법은 다양한 에멀젼 및 분산액에 적용될 수 있다. 본 발명에 의하면, 단독 에멀젼 또는 복합 에멀젼이 특히 생성된다. OW 에멀젼, WO 에멀젼, PO 에멀젼, 복합 에멀젼, LC 겔, 리포솜 또는 진주빛 농축물이 예이다. 공기가 없는 조작은 산화에 민감한 활성 화합물이 에멀젼 내로 편리하게 도입되도록 한다.

본 발명의 방법은 겔과 같은 고점성 시스템의 제조를 가능케 한다. 리포솜이 마찬가지로 낮은 압력에서 제조될 수 있다. 따라서, 종래의 제약, 화장품, 식품 기술 또는 세제 분야에서의 에멀젼, 연고 및 겔의 제조가 가능하다. 그 밖에 본 발명의 다른 분야에 대한 응용도 가능하다.

나노 에멀젼은 평균 직경 5 내지 1000nm, 바람직하게는 15 내지 300nm 범위를 갖는 에멀젼 액적이 특징이다. 2-상 에멀젼을 제조하는 경우, 미세하게 분할된 제1 에멀젼이 일반적으로 고점성 조건하에서 제1 혼합물에서 생성되고, 제2 혼합 용기에서 이 제1 에멀젼이 목적하는 최종 농도까지 두 개의 상중 하나를 사용하여 희석된다. 예를 들어, O/W 에멀젼이 높은 유성 분률로 제1 혼합 용기에서 생성될 수 있고, 생성된 제1 에멀젼은 물을 첨가하여 목적하는 최종 농도로 제2 혼합 용기에서 희석될 수 있다. 이 공정으로, 외부 상의 주된 부분을 갖는 제2 혼합 장치에서 희석이 일어난다. 복합 에멀젼을 생성하는 경우, 예를 들어, 제1 혼합 용기에서 PO 에멀젼을 제조하는 것이 가능하고, 그것을 제2 혼합 용기에서 물과 함께 POW 에멀젼으로 전환하는 것이 가능하다. 각 경우에서 시스템에 적합한 임펠러 및 속도를 이용하는 것이 가능하다.

1 종 이상의 제약, 화장품 및(또는) 식품 기술상의 화합물을 포함하는 수성 활성 화합물 비히클 나노분산액을 제조하기 위해, 먼저 활성 화합물 및 활성 지질-기재 활성 화합물 비히클, 및 라멜라 구조를 형성하는 1종 이상의 에멀젼화제를 활성 화합물 비히클의 용융점 또는 연화점 이상의 온도에서 혼합하는 것이 가능하다. 이 경우에 상 B가 형성된다. 이 상 B는 이어서 수성상 A와 활성 화합물 비히클의 용융점 또는 연화점 이상의 온도에서 혼합된다. 이 혼합은, 예를 들어, 제1 혼합 용기에서 수행된다. 혼합된 상은 이어서 목적하는 최종 농도까지 수성상을 사용하여 희석된다. 이 희석은 제2 혼합 용기에서 수행될 수 있다.

사용되는 활성 화합물 비히클 입자들은 바람직하게는 지질-기재 입자들이다. 이는 지질 및 지질형 구조를 포함한다. 적합한 지질의 예는, 탄소수 12 내지 30을 갖는 포화 직쇄 지방산(예컨대, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세린산, 세로트산 및 멜레신산)의 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 및 이들과 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 소르비툴, 탄소수 12 내지 22를 갖는 다른 포화 지방 알코올, 예컨대 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 아라키딜 알코올, 베헤닐 알코올, 탄소수 24 내지 30을 갖는 포화 왁스 알코올, 예컨대 리그노세릴 알코올, 세릴 알코올, 세로틸 알코올 및 미리스틸 알코올과의 에스테르이다. 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 지방 알코올, 이들의 에스테르 또는 에테르, 왁스, 지질 펩티드 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 특히, 개별 물질로서의 또는 혼합물 형태의, 예를 들면, 경질 지방 형태의 합성 모노-, 디- 및 트리글리세리드가 사용된다. 글리세릴 트리-지방산 에스테르의 예로는, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 트리스테아레이트 또는 글리세릴 트리베헤네이트이다. 적합한 왁스의 예로는 세틸 팔미테이트 및 세라 알바(cera alba)(표백 왁스(bleached wax), DAB [German Pharmacopeia] 9)가 있다. 사용될 수 있는 다른 지질은 폴리알킬 아크릴레이트, 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리알킬비닐피롤리돈, 아크릴계 중합체, 폴리락트산 또는 폴리락티드의 존재하에 또는 특정 경우에는 부존재하에 다당류를 포함한다.

총 수성 활성 화합물 비히클 분산액을 기준으로 한 활성 화합물 비히클 입자들의 양은 바람직하게는 0.1 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%이다. 지질에 더하여, 분산액 안정화제를 사용할 수 있다. 이는, 예를 들어, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 물질의 예로는, 계면 활성제, 특히 에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 블록 중합체 및 블록 공중합체 (예컨대 폴옥사머 및 폴옥사민), 폴리글리세롤 에테르 및 에스테르, 다양한 기원의 레시틴 (예를 들어, 달걀 레시틴 또는 콩 레시틴), 화학적으로 개질된 레시틴 (예를 들어, 수소화 레시틴), 및 또한 인지질 및 스핑고지질, 레시틴과 인지질의 혼합물, 스테롤 (예를 들어, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체, 및 또한 스티그마스테롤), 당 또는 당 알코올의 지방산 또는 지방 알코올과의 에스테르 및 에테르 (예를 들어, 수크로오스 모노스테아레이트), 입체적 안정화 물질, 예컨대 폴옥사머 및 폴옥사민 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체), 에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 에톡실화 모노- 및 디글리세리드, 에톡실화 지질 및 유지질, 에톡실화 지방 알코올 또는 지방산, 및 전하 안정화제 또는 전하 캐리어(carrier), 예컨대 디세틸 포스페이트, 포스파티딜 글리세롤, 및 포화 및 불포화 지방산, 콜산나트륨, 글리콜 콜산나트륨, 타우로콜산나트륨 또는 이들의 혼합물, 아미노산 또는 시트르산나트륨 같은 펩타이저(문헌[J.S. Lucks, B.W. Mueller, R.H.　Mueller, Int. J. Pharmaceutics 63, pages 183 내지 18 (1990)] 참조), 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스) 같은 점도 증강제, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트 같은 폴리비닐 유도체, 알기네이트, 폴리아크릴레이 (예를 들어, 카르보폴), 잔탄 및 펙틴이 있다.

수성상 A로, 물, 수용액 또는 물과 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 수-혼화성 액체의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 수성상에 대한 추가 성분으로는, 예를 들어, 만노오스, 글루코오스, 프럭토오스, 자일로오스, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 다른 폴리올 및 또한 염화나트륨 같은 전해질이 있다. 이들 추가 성분은 수성상 A를 기준으로 0.5 중량% 내지 60 중량%, 예를 들어, 1 중량% 내지 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

또한, 경우에 따라, EP-B-0 605 497에 기재된 바와 같은 점도 증강제 또는 전하 캐리어를 사용할 수 있다.

라멜라 구조를 형성하는 에멀젼화제로, 천연 또는 합성 산물을 사용할 수 있다. 계면 활성제 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 적합한 에멀젼화제의 예는 콜산나트륨, 데히드로콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 및 타우로콜산나트륨과 같은 생리적 담즙산염이다. 레시틴 및 그들의 수소화된 형태와 같은 동물성 및 식물성 인지질, 및 또한 젤라틴과 같은 폴리펩티드, 및 그들의 개질된 형태가 또한 사용될 수 있다.

적합한 합성 계면 활성 물질은 술포숙신산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 산 베타인 에스테르; 산 베타인 에스테르 및 소르비탄 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르; 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르; 및 폴리옥시에틸렌-메트폴리옥시프로필렌 에테르, 에톡시화 포화 글리세리드, 부분적인 지방산 글리세리드 및 폴리글리사이드의 상응하는 혼합물 축합체의 염들이다. 적합한 계면 활성제의 예는 바이오베이스(Biobase)(등록상표) EP 및 세라루션(Ceralution)(등록상표) H이다.

적합한 에멀젼화제의 예들은 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 소리비톨 에스테르, 지방 알콜, 프로필렌 글리콜 에스테르, 알킬글루코시톨 에스테르, 슈가 에스테르, 레시틴, 실리콘 공중합체, 라놀린, 및 그들의 혼합물 또는 유도체이다. 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 알콕실레이트 및 지방 알콜, 및 또한 이소알콜은, 예를 들면, 피마자 지방산, 12-히드록시스테아르산, 이소스테아르산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀렌산, 스테아르산, 미리스트산, 라우르산, 및 카프린산으로부터 유도될 수 있다. 언급된 에스테르 이외에 지방산의 숙시네이트, 아미드 또는 에탄올아미드가 또한 존재할 수 있다. 특히 적합한 지방산 알콕실레이트는 에톡실레이트, 프로폭실레이트 또는 혼합 에톡실레이트/프로폭실레이트이다.

본 발명의 화장품 에멀젼의 제조에 있어서 에멀젼화제를 또한 사용할 수 있다. 적합한 에멀젼화제의 예들은 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 소리비톨 에스테르, 지방 알콜, 프로필렌 글리콜 에스테르, 알킬글루코시톨 에스테르, 슈가 에스테르, 레시틴, 실리콘 공중합체, 라놀린, 및 그들의 혼합물 또는 유도체이다. 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 알콕실레이트 및 지방 알콜, 및 또한 이소알콜은, 예를 들면, 피마자 지방산, 12-히드록시스테아르산, 이소스테아르산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀렌산, 스테아르산, 미리스트산, 라우르산, 및 카프린산으로부터 유도될 수 있다. 언급된 에스테르 이외에 지방산의 숙시네이트, 아미드 또는 에탄올아미드가 또한 존재할 수 있다. 특히 적합한 지방산 알콕실레이트는 에톡실레이트, 프로폭실레이트 또는 혼합 에톡실레이트/프로폭실레이트이다. 또한, 라멜라 구조를 형성하는 에멀젼화제를 사용하는 것이 가능하다. 적합한 에멀젼화제의 예는 콜산나트륨, 데히드로콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 및 타우로콜산나트륨과 같은 생리적 담즙산염이다. 레시틴 및 그들의 수소화된 형태와 같은 동물성 및 식물성 인지질, 및 또한 젤라틴과 같은 폴리펩티드, 및 그들의 개질된 형태가 또한 사용될 수 있다.

적합한 합성 계면 활성 물질은 술포숙신산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 산 베타인 에스테르; 산 베타인 에스테르 및 소르비탄 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르; 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르; 및 폴리옥시에틸렌-메트폴리옥시프로필렌 에테르, 에톡시화 포화 글리세리드, 부분적인 지방산 글리세리드 및 폴리글리사이드의 상응하는 혼합물 축합체의 염들이다. 적합한 계면 활성제의 예는 바이오베이스(Biobase)(등록상표) EP 및 세라루션(Ceralution)(등록상표) H이다.

지질 및 에멀젼화제는 바람직하게는 50:1 내지 2:1, 더 바람직하게는 15:1 내지 30:1의 중량비로 사용된다.

제약, 화장품 및(또는) 식품 기술상의 활성 화합물은, 상 B에 기초하여, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 사용된다.

예로서 아래 열거된 것은, 예를 들면, 유리 형태, 염, 또는 에스테르 또는 에테르로서 사용될 수 있는 활성 제약 화합물들이다:

몰핀, 코데인, 피리트라미드, 펜타닐 및 펜타닐 유도체, 레보메타돈, 트라마돌, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 피록시캄, 페니실라민 같은 진통제/소염제;

페니라민, 디메틴덴, 터페나딘, 아스테미졸, 로라타딘, 독실아민, 메클로진, 바미핀, 클레마스틴 같은 항알레르기제;

콜리스틴, 폴리믹신 B, 테이코플라닌, 반코마이신 같은 폴리펩티드 항생제와 같은 항생제/화학요법제;

퀴닌, 할로판트린, 메플로퀸, 클로로퀸 같은 말라리아 예방제;

간시클로비르, 포스카넷, 지도부딘, 아시클로비르 같은 항바이러스제 및 답손, 포스포마이신, 푸사펀진, 트리메토프림 같은 다른 것들;

페니토인, 메숙시미드, 에토숙시미드, 프리미돈, 페노바르비탈, 발프르산, 카르바마제핀, 클로나제팜 같은 항간질제;

내복용: 니스타틴, 나타마이신, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 외용: 클로트리마졸, 이코나졸, 티오코나졸, 펜티코나졸, 비포나졸, 옥시코나졸, 케토코나졸, 이소코나졸, 톨나프테이트 같은 항진균제;

알도스테론, 플루드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 플루오코르톨론, 히드록시코르티손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 클로프레드놀, 메틸프레드니솔론 같은 코르티코이드(내복용);

테트라시클린, 에리트로마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 클린다마이신, 프라마이세틴, 타이로트리신, 클로르테트라시클린, 무피로신, 푸시딘산 같은 항생제, 상기 언급한 것들 및 포도필로톡신, 비다라빈, 트로만타딘 같은 항바이러스제, 상기 언급한 것들 및 암시노니드, 플루프레드니덴, 아클로메타손, 클로베타졸, 디플로라손, 할시노니드, 플루오시놀론, 클로코르톨론, 플루메타손, 디플루오코르톨론, 플루드록시코르티드, 할로메타손, 데속시메타손, 플루오시놀리드, 플루오코르틴 부틸, 플루프레드니덴, 프레드니카르베이트, 데소나이드 같은 코르티코이드 같은 피부 보호제;

지질 또는 유지질 또는 다른 분자에 공유 결합되거나 착물 형태의 Te99m, In111 또는 I131 같은 방사성 동위 원소, 예를 들면 지질과 같은 고도로 치환된 요오드-함유 화합물과 같은 진단시약;

혈액 응고 인자 VIII, IX 같은 지혈제;

시클로바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 메타쿠알론, 벤조디아제핀(플루라제팜, 미다졸람, 네트라제팜, 로르메타제팜, 플루니트라제팜, 트라졸람, 브로티졸람, 테마제팜, 로프라졸람) 같은 수면제, 진정제;

코르티코트로핀, 테트라코삭티드, 융모성 고나도트로핀, 유로폴리트로핀, 유로고나도트로핀, 소마트로핀, 미터골린, 브로모크립틴, 털리프레신, 데스모프레신, 옥시토신, 아르기프레신, 오르니프레신, 루프로렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 나파렐린, 고세렐린, 소마토스타틴 같은 뇌하수체 호르몬, 시상하부 호르몬, 조절 펩티드 및 그들의 억제제;

디메프라놀 4-아세트아미도벤조에이트, 타이모펜틴, α-인터페론, β-인터페론, 필그라스팀, 인터루킨, 아자티오프린, 시클로스포린 같은 면역치료제 및 시토킨;

내복용: 부타닐리케인, 메피바케인, 부피바케인, 에티도케인, 리도케인, 아르티케인, 프릴로케인, 및 외용: 프로피토케인, 옥시부프로케인, 에트라케인, 벤조케인 같은 국소 마취제;

프록시바르발, 리수리드, 메티세르기드, 디히드로에르고타민, 클로니딘, 에르고타민, 피조티펜 같은 편두통약;

메톡헥시탈, 프로포폴, 에토미데이트, 케타민, 알펜타닐, 티오펜탈, 드로페리돌, 펜타닐 같은 마취제;

디히드로타키스테롤, 칼시토닌, 클로드론산, 에티드론산 같은 부갑상선 호르몬, 칼슘 대사 조절자;

아트로핀, 시클로드린, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 트로픽아미드, 스코폴아민, 폴레드린, 에독수딘, 이독수리딘, 트로만타딘, 아시클로비르, 아세트아졸아미드, 디클로펜아미드, 카르테올올, 티몰올, 메티프라놀올, 베탁솔올, 핀돌올, 베푸놀올, 부프라놀올, 레보부놀올, 카르바콜, 필로카르핀, 클로니딘, 네오스티그민 같은 안과용 제재;

벤조디아제핀(로라제팜, 디아제팜), 클로메티아졸 같은 향정신제;

1-티록신, 카르비마졸, 티아마졸, 프로필티오우라실 같은 갑상선 치료제;

일반적으로 그리고 구체적으로 간염 유형, 풍진, 사이토메갈로바이러스, 광견병, TBE, 수두대상포진, 파상풍, 리서스(rhesus) 인자와 같은 면역 글로불린,

보툴리즘 항독소, 디프테리아, 가스 괴저, 뱀 독, 전갈 독 같은 면역 혈청, 및

유행성 감기, 결핵, 콜레라, 디프테리아, 간염 유형, TBE, 풍진, 헤모필루스 간염, 홍역, 임질, 유행성 이하선염, 급성 회백수염, 파상풍, 광견병, 발진티푸스 같은 백신과 같은 혈청, 면역 글로불린, 백신;

동화제, 안드로겐, 항안드로겐, 게스타겐, 에스트로겐, 항에스트로겐(타목시펜 등) 같은 성호르몬 및 그 억제제;

니무스틴, 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 부술판, 트레오술판, 프레드니무스틴, 티오테파 같은 알킬화제,

시타라빈, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 머캅토푸린, 티오구아닌 같은 항대사물질, 및

빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 같은 알칼로이드와 같은세포 증식 억제제 및 전이 억제제;

아클라루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 및 플리카마이신 같은 항생제;

카르보플라틴, 시스플라틴, 전이금속 원소들(예를 들면, Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt)의 착물, 및 티타노센 디클로리드 같은 메탈로센 화합물;

암사크린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드, 히드록시카르바미드, 미톡산트론, 프로카르바진 및 테미포시드,

알킬아미도 인지질(문헌[J.M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann and H.J. Roth, Archiv der Pharmazie, 324(1991), 687]에 기술됨), 및

문헌[R. Zeisig, D. Arndt and H. Brachwitz, Pharmazie 45(1990), 809 내지 818]에 기술된 헥사데실포스포콜린, 일모포신 및 유사체 같은 에테르 지질.

추가의 적합한 활성 화합물의 예는 디클로페낙, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 살리실산, 에리트로마이신, 케토프로펜, 코르티손, 및 글루코코르티코이드를 포함한다.

또다른 적합한 것은, 특별히 산화 또는 가수분해에 민감한, 예를 들면, 폴리페놀 같은 활성 화장품 화합물이다. 카테친(예를 들면, 에피카테친, 에피카테친 3-갈레이트, 에피갈로카테친, 에피갈로카테친 3-갈레이트), 플라보노이드(예를 들면, 루테올린, 아피게닌, 루틴, 쿠에르시틴, 피세틴, 카엠페롤, 람네틴), 이소플라본(예를 들면, 제니스타인, 다이드제인, 글리시타인, 프루네틴), 쿠마린(예를 들면, 다프네틴, 움벨리페론), 에모딘, 레스베라트롤, 및 오레고닌을 예로 들 수 있다.

적합한 비타민은 레티놀, 토코페롤, 아스코르브산, 리보플라빈, 및 피리독신을 포함한다.

또한, 상기 분자 또는 분자의 집단을 포함하는 식물로부터의 전체 추출물이 적합하다.

본 발명의 한 실시태양에 의하면, 활성 화합물은 차광제이다. 그것은 실온(25℃)에서 액체 또는 고체 형태의 유기 차광제의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 차광제(UV 필터)는, 예를 들면, 벤조페논, 디페닐 시아노아크릴레이트 또는 p-아미노벤조산에 기초한 화합물이다. 구체적인 예(INCI 또는 CTFA 명칭)는 벤조페논-3, 벤조페논-4, 벤조페논-2, 벤조페논-6, 벤조페논-9, 벤조페논-1, 벤조페논-11, 에토크릴렌, 옥토크릴렌, PEG-25 PABA, 페닐벤즈이미다졸 술폰산, 에틸헥실 메톡시신나메이트, 에틸헥실 디메틸 PABA, 4-메틸벤질리덴 캄포, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 에틸헥실 살리실레이트, 호모살레이트, 및 메틸렌-비스-벤조트리아졸일 테트라메틸부틸페놀(2,2'-메틸렌-비스{6-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀}), 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-술폰산, 및 2,4,6-트리아닐리노-p-(카르보-2'-에틸헥실-1'-옥시)-1,3,5-트리아진이다.

추가의 유기 차광제는 옥틸트리아존, 아보벤존, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 벤조트리아졸, 및 트리아진이다.

본 발명의 또다른 실시태양에 의하면, 사용된 활성 화합물은 화장품 또는 제약 제제에 전형적으로 존재하는 것과 같은 활성 비듬방지용 첨가제이다. 그 한 예는 피록톤 올라민(Piroctone Olamine)(1-히드록시-4-메틸-6-(2,4,4-디메틸펜틸)-2-(1H)-피리돈, 바람직하게는 2-아미노에탄올과 조합하여(1:1))이다. 비듬을 치료하기 위한 다른 적합한 제재는 당업자에게 공지되어 있다.

에멀젼의 다른 가능한 성분은 친수성으로 피복된 미세안료, 전해질, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 황산바륨, 알코올, 왁스, 금속 비누, 마그네슘 스테아레이트, 바셀린 또는 다른 성분이다. 예로서 향료, 향료 기름 또는 향료 향기를 추가로 첨가하는 것이 가능하다. 적합한 활성 화장품 화합물의 예는 폴리페놀 및 그 유도체를 포함한다. 적합한 비타민은 레티놀, 토코페롤, 아스코르브산, 리보플라빈, 및 피리독신이다.

적합한 활성 화합물은 추가로, 예를 들면, 모든 토코페롤 같은 산화-민감성 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시태양에 의하면, 유기 염료가 활성 화합물로서 또는 그 대신에 사용된다.

본 발명의 방법은 모든 공지되고 적합한 유중수형(water-in-oil) 에멀젼 또는 수중유형(oil-in-water) 에멀젼을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 목적으로 에멀젼화제 및 상기 기술된 추가의 성분들이 사용될 수 있다. 유중폴리올형(polyol-in-oil) 에멀젼의 제조 또한 가능하다. 이 경우에 임의의 바람직하고 적합한 폴리올을 사용할 수 있다.

에멀젼에 있어서 두 가지 주요한 상의 분률은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 예를 들면, 5 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 90 중량%, 및 특히 20 중량% 내지 80 중량%의 각각의 상이 존재한다(총량 100 중량%).

기술된 P/O 에멀젼은 물 또는 유중수형 에멀젼 내에서 에멀젼화될 수 있다. 그 결과는 1종 이상의 기술된 에멀젼 및 추가로 하나 이상의 수성상을 포함하는 수중유중폴리올형(polyol-in-oil-water) 에멀젼(P/O/W 에멀젼)이다. 이 종류의 복합 에멀젼은 그 구조에 있어서 DE-A-43 41 113에 기술된 에멀젼에 상응할 수 있다.

본 발명의 P/O 에멀젼이 물 또는 수성 계 내로 도입되는 경우, 각각의 상의 중량비는 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 결과적으로 수득된 P/O/W 에멀젼에 있어서, P/O 에멀젼의 중량 분률은 전체 P/O/W 에멀젼에 대해 바람직하게는 0.01 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 및 특히 1 중량% 내지 30 중량%이다.

본 발명의 P/O 에멀젼이 O/W 에멀젼 내로 도입되는 경우, P/O 에멀젼의 분률은 결과적으로 수득된 P/O/W 에멀젼에 대해 바람직하게는 0.01 중량% 내지 60 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 40 중량%, 및 특히 1 중량% 내지 30 중량%이다. 본 목적을 위해 사용된 O/W 에멀젼에 있어서, 기름 분률은 사용된 O/W 에멀젼에 대해 바람직하게는 1 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 1 중량% 내지 30 중량%이다. P/O 에멀젼 대신에 W/O/W 에멀젼을 야기하는 W/O 에멀젼을 사용하는 것 역시 가능하다. 에멀젼의 각각의 상은 추가로 각각의 상에 대해 전형적이고 공지된 성분을 포함할 수 있다. 예로서 각각의 상은 상기 상 내에서 가용성인 활성 제약 또는 화장품 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 수성상은 유기 가용성 자외선 차단제, 친수성으로 피복된 미세안료, 전해질, 알코올 등을 포함할 수 있다. 상의 일부 또는 전부는 추가로 바람직하게는 안료 또는 미세안료, 마이크로스피어, 실리카 겔, 및 유사한 물질들로부터 선택된 고체를 포함할 수 있다. 기름 상은, 예를 들면, 유기적으로 변성된 점토 광물, 소수성으로 피복된 (미세)안료, 유기 화합물, 기름-가용성 자외선 차단제, 기름-가용성 활성 화장품 화합물, 왁스, 마그네슘 스테아레이트 같은 금속 비누, 바셀린 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다. (미세)안료는 이산화티탄, 산화아연 및 황산바륨 및 또한 규회석, 고령토, 활석, Al₂O₃, 비스무스 옥시클로리드, 미세 폴리에틸렌, 운모, 군청(ultramarine), 에오신 칼라, 및 아조 염료를 포함한다. 특히 이산화티탄 또는 산화아연이 화장품학에 있어서 통상적인 자외선 차단제이고 본 발명의 에멀젼에 의해 피부에 특히 부드럽고 균일하게 도포될 수 있다. 마이크로스피어 또는 실리카 겔이 활성 화합물에 대한 비히클로서 사용될 수 있고, 왁스가, 예를 들면, 광택제의 기재로서 사용될 수 있다.

수상은 추가로 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 유사한 화합물, 및 또한 그들의 유도체를 포함할 수 있다.

에멀젼에 전형적인 보조제 및 첨가제를 사용하는 것은 당업자에게 공지되어 있다.

수성상으로서 물, 수용액 또는 물과 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 수-혼화성 액체의 혼합물을 사용할 수 있다. 수성상은 또한 염화나트륨 같은 전해질을 함유할 수 있다. 바람직하다면, EP-B-0 605 497에 기술된 바와 같은 점도 증강제 또는 전하 캐리어를 부가적으로 사용하는 것이 가능하다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 자세히 설명된다.

모든 실험은 상 A 및 상 B가 별도로 제1 혼합 용기 내로 공급된 후 방출물 및 상 C가 별도로 제2 혼합 용기 내로 공급되는 이-단계 장치를 사용하여 수행하였다. 언급된 백분율은 중량을 기준으로 하였다. 입자 크기 및 내부 표면적은 입자 크기 분석기(PSA)를 사용하여 측정하였다.

연속적 에멀젼 제조에 대한 규격 실시예

실시예 1

트리글리세리드의 에멀젼화

상 A
프로텔란(Protelan) LS 9011	소듐 라우로일 사르코시네이트	0.54%	0.54%
Brij 35 P 네나(Nena)	라우레스-23	1.40%	1.40%
프리세린(Pricerine) 9091	글리세롤	6.32%	1.40%
탈염수		2.25%	2.10%
상 B
미글리올(Miglyol) 812 N	카프릴산 트리글리세리드	60.0%	60.0%
상 C
탈염수		29.5%	34.3%
		100.0%	99.7%
속도 조정 1 [분-1]		4000	4000
속도 조정 2 [분-1]		3200	3200
체류 시간 조정 1 [초]		10	10
체류 시간 조정 2 [초]		5	5
PSA
평균 [㎛]		0.39	0.44
< 1㎛ [%]		100.0	98.3
㎠/㎤		16.5	15.3

실시예 2

알키드 수지의 에멀젼화

샘플
상 A
프로텔란 LS 9011	소듐 라우로일 사르코시네이트	0.40%
Brij 35 P 네나	라우레스-23	1.05%
헥실렌 글리콜	헥실렌 글리콜	1.50%
탈염수		4.50%
상 B
월리키드(Woleekyd) L3	알키드 수지	58.0%
상 C
탈염수		34.5%
		100.0%
속도 조정 1 [분-1]		3000
속도 조정 2 [분-1]		2400
체류 시간 조정 1 [초]		25
체류 시간 조정 2 [초]		16
PSA
평균 [㎛]		0.39
< 1㎛ [%]		100.0
㎠/㎤		17.2

실시예 3

아크릴레이트 수지의 에멀젼화

(EEP 내 80%)

샘플
상 A
프로텔란 LS 9011	소듐 라우로일 사르코시네이트	0.38%
Brij 35 P 네나	라우레스-23	0.41%
Brij 700	스테아레스-100	0.41%
탈염수		6.00%
상 B
월리크릴(WoleeCryl) 제품	아크릴레이트 수지	63.0%
상 C
탈염수		29.8%
		100.0%
속도 조정 1 [분-1]		3000
속도 조정 2 [분-1]		2400
체류 시간 조정 1 [초]		25
체류 시간 조정 2 [초]		16
PSA
평균 [㎛]		0.67
< 1㎛ [%]		82.0
㎡/㎤		11.0

실시예 4

W/O 에멀젼의 제조

규격 번호:
상품명		중량%
상 A
아르라셀(Arlacel) 1690	소르비탄 올레이트, 폴리글리세릴 리시놀레이트	7.00
이소파르(Isopar) L	C10-13 이소파라핀	3.50
상 B
탈염수		40.00
NaCl	염화나트륨	1.00
상 C
이소파르 L	C10-13 이소파라핀	48.50
총		100.00
속도 조정 1 [분-1]		3750
속도 조정 2 [분-1]		3000
체류 시간 조정 1 [초]		25
체류 시간 조정 2 [초]		13
PSA(부피)
평균 [㎛]		0.39
< 1㎛ [%]		100
㎡/㎤		17.3

실시예 5

P/O 에멀젼의 제조

규격 번호			PO 없음
제조 일자:
상품명			중량%
상 A
다우 코닝(Dow Corning) DC C	DC 5225	시클로메티콘, PEG/PPG-18/18디메티콘	13.80
아빌(Abil) EM 97	세틸 PEG/PPG-10/1디메티콘		5.20
웨커 벨질(Wacker Belsil) CM 040	시클로메티콘
상 B
프로필렌 글리콜(0.5% NaCl)	프로필렌 글리콜		71.00
상 C
웨커 벨질 CM 040	시클로메티콘		10.00
총			100.00
속도 조정 1 [분-1]			3000
속도 조정 2 [분-1]			2400
체류 시간 조정 1 [초]			20
체류 시간 조정 2 [초]			18
PSA(부피)
평균 [㎛]			0.71
< 1㎛ [%]			83
㎡/㎤			9.97

실시예 6

기재 OW 의 제조

규격 번호:
상품명		중량%
상 A
바이오베이스(Biobase) RS	글리세릴 스테아레이트, 세틸 알코올, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 토코페롤	2.50
바라(Vara) AB	광유	5.00
코스마콜(Cosmacol) EBI	C12-15 알킬 벤조에이트	5.00
세티올(Cetiol) J 600	올레일 에루케이트	3.70
아빌(Abil) 350	디메티콘	1.30
비타민 E 아세테이트	토코페릴 아세테이트	1.00
상 B
탈염수		3.70
Brij 700	스테아레스-100	0.50
켈트롤(Keltrol)	잔탄 검	0.30
상 C
탈염수		77.0
총		100.00
속도 조정 1 [분-1]		4000
속도 조정 2 [분-1]		3200
체류 시간 조정 1 [초]		20
체류 시간 조정 2 [초]		5

실시예 7

SLN 에멀젼의 제조

상 A
프로텔란 LS 9011	소듐 라우로일 사르코시네이트	0.75%
Brij 35 P 네나	라우레스-23	1.30%
프리세린 9091	글리세롤	2.25%
탈염수		2.25%
상 B
쿠티나(Cutina) CP	세틸 팔미테이트	44.8%
α-토코페롤	토코페롤	11.2%
상 C
탈염수		37.5%
		100.0%
속도 조정 1 [분-1]		4000
속도 조정 2 [분-1]		3200
체류 시간 조정 1 [초]		12
체류 시간 조정 2 [초]		8
PSA(면적)
평균 [㎛]		0.36
< 1㎛ [%]		100.0
㎠/㎤		16.8

Claims (11)

1. 모든 면이 폐쇄되어 있고 유체 물질 또는 조성물을 도입 및 방출하기 위한 공급관 및 방출관을 구비한 혼합 용기, 및 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 에멀젼 또는 분산액으로 교반 투입을 가능하게 하는 임펠러를 포함하는, 공기를 배제하면서 에멀젼 또는 분산액을 연속적으로 제조하는 장치.
2. 제1항에 있어서, 혼합 용기가 실질적으로 원통형을 취하고 임펠러의 축은 원통 축 내에 위치하고, 공급관 및 방출관은 서로 멀리 떨어져서 원통의 정상 및 바닥 주연부에서 원통 축에 실질적으로 수직으로 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에멀젼 또는 분산액의 온도, 전도성 및(또는) 광학 특성을 연속적으로 측정하기 위해 하나 이상의 센서가 방출관 내에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 혼합 용기로부터의 방출물은 제2 혼합 용기 내로 도입되고, 제2 혼합 용기 내에는 추가의 공급관이 제공되는, 서로 직렬로 배열된 2 이상의 혼합 용기를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 용기들이 서로 독립적으로 열적으로 조절될 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 물질의 공급 및 교반 투입 및, 경우에 따라, 혼합 용기의 열적 조절이 컴퓨터로 제어되는 것을 특징으로 하는 장치.
7. 에멀젼 또는 분산액의 두 개 이상의 상의 2 이상의 유체 스트림이 별도로 그리고 연속적으로 모든 면이 폐쇄된 혼합 용기 내로 첨가되고, 교반 투입과 함께 그들이 에멀젼 또는 분산액으로 전환되고, 에멀젼/분산액은 혼합 용기에서 연속적으로 방출되며, 교반 투입은 캐비테이션력의 발생 및 고압 균질화 없이 일어나는, 공기를 배제하는 에멀젼 및 분산액의 연속 제조 방법.
8. 제7항에 있어서, 2 이상의 유체 스트림의 서로에 대한 비율은 혼합 용기 내에서 혼합물의 점탄성 범위가 되도록 설정되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 제1 혼합 용기로부터 방출된 에멀젼 또는 분산액 및 추가의 유체 스트림이 모든 면이 밀폐된 제2 혼합 용기 내로 첨가되고 이로부터 바람직한 에멀젼 또는 분산액이 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 의 장치 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노에멀젼, 나노분산액 또는 SLN 분산액의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.