DE2029792A1

DE2029792A1 - Sterilisationsverfahren und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Info

Publication number: DE2029792A1
Application number: DE19702029792
Authority: DE
Inventors: Teruo Saitama; Honda Kazuhiko; Takase Kunihiko; Musashino Tokio; Saraejima Masayoshi Mino Osaka; Murakami Kanae Toyonaka; Sugimoto Isao Sakai Osaka; Matsuda Saburo Kyoto Kyoto; Murayama (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka; Nihon Denshi K.K., Akijima; (Japan)
Priority date: 1969-06-16
Filing date: 1970-06-16
Publication date: 1970-12-23
Also published as: FR2060015A1; FR2060015B1; NL7008713A; GB1295122A; DE2029792B2; CH526304A; DE2029792C3

Description

Dft MOLLER-BOR6 . DR. MANITZ ■ DR. DEUFEL DIPL-ING₁FINSTERWALD-DIPL-INQ₁GRaMKOW

• MÖNCHEN 22, ROBERT-KOCH-STR 1 ■

TELEFON 225110

16. Juni 1970 Lo/Sv - T 1052

TAKABE SEITAKÜ CO., TJDD.

21, 3-chome, Doshomachi, Hlgaehi-ltu,

Osaka» Japan und

KIHOH DMSHI KABUSHIKI KAISHA 1416, Nakagami-cho, Akijima, Japan

Sterilisationsverfahren und Vorrichtung 2ur Durchführung

des Verfahrens

Prioritäten: Japan vom 16. Juni 1969» 1fr. 47776/69 Japan vom 25. März 1970, Hr. 24-33V7O

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Sterilisation einer pharmazeutischen Präparation in eingeschlossener For», sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Insbesondere betrifft sie die schnelle Sterilisation von pharmazeutischen Präparationen durch Jownöimg von Mikrowellen, wodurch vollständig "steril* und pyrog&nf reis Präparationen her-

000012/1951

BAD OBiQlNAL

gestellt werden, welche inabesondere für parenteralβ Anwendungen geeignet sind. Ferner betrifft sie eine neue und vorteilhafte Vorrichtung, die für dieses rasche. Sterillsationsverfahren und insbesondere für ein kontinuierliches Verfahren anwendbar ist·

Im allgemeinen wurde die Erhitzung der äußeren Oberfläche des Behälters als Steril!sationsverfahren einer pharmazeutischen Präparation, z.B. einer injizierbaren, in einer Ampulle oder Phiole abgeschlossenen oder eingeschmolzenen Lösung angewandt. Jedoch sind mit dem äußeren Erhitzen oft ungünstige Erscheinungen, z.B. die Zersetzung aktiver Bestandteile, das Ausfällen Zersetzter Substanz und unangenehme Verfärbung, verbunden, da diese Arbeitsweise für gewöhnlich strenge Bedingungen wie das Erhitzen auf 1OO°C während 60 min oder auf 12O⁰C während 20 min, erfordert. Obwohl einige der Erscheinungen durch Zugabe eines Stabilisators wie eines Antioxydans, oberflächenaktiven Mittels, Chelatbildner, Lösungsmittel oder pH-Puffers, vermieden werden konnen^Lst die Zugabe eines solchen Stabilisators nicht immer anwendbar. Beispielsweise kann die Zugabe eines Stabilisators zu den Insektionslösungen nicht nur unerwartete, biologische Effekte bewirken, sondern es wird hierdurch manchmal die Fichtübereinstimmung des pH-Wertes mit demjenigen der Körperflüssigkeit oder des Blutes bewirkt, wodurch der Schmerz durch die Injektion gesteigert wird.

In einem solchen Falle war es unvermeidbar, aseptische Verarbeitung anstelle der Sterilisation durch Aufienerhitzung anzuwenden. Jedoch bringt die aseptische Verarbeitung äußerst große Schwierigkeiten beim Arbeitsabiauf mit sich, insbesondere bei der Steuerung der bakteriologischen Filtration und hinsichtlich der Aufrechterhaltung vollständig steriler Bedingungen im Verarbeitungeraum und für die Kleider des Bedi©-

, - 2 009852/19St

■ ■ - - ■' " ■ . BAD

nungspersonals, was notwendigerweise große Ausgaben mit sich bringt. Barfiberhinaus gibt die aseptische Verarbeitung nicht immer ausreichende Sicherheit ι da die Arbeitsweise lediglich dazu wirkt, eine weitere Verseuchung mit Bakterien zu hemmen bzw. zu verhindern· .

Bei der konventionellen Sterilisationsmethode durch Außen erhitzung können zusätzliche Schwierigkeiten im Falle der Sterilisation einer Präparation neuerer Art auftreten, ζ .Β* einer in einem Plastiksack verpackten Transfusionslösung, Injektionen in Garpulen bzw. Serülen oder Injektionslösungen, die in einer Einwegspritze abgefüllt sind, da der als Verpackungsmaterial für die Präparationen verwendete Kunststoff oder Gummi für gewöhnlich gegenüber Hitze nicht beständig ist. Darüberhinaus kann die Auflösung von Zusätzen, z.B. Stabilisator oder Antioxydans aus dem Verpackungsmaterial in die Lösung, selbst wenn die Verpackungsmaterialien ausreichend gegenüber Erhitzung beständig sind, weitere Probleme, z.B. toxische Wirkungen, verursachen.

Die Erfindung liefert ein neues und verbessertes Verfahren und eine neue und verbesserte Vorrichtung zur Sterilisation von pharmazeutischen Präparationen in abgeschlossener bzw. eingeschmolzener form, die sich dadurch auszeichnen, daß Mikrowellenenergie mit einer Frequenz von etwa 300 - 10 000 MHz auf eine Ampulle öder eine Phiole oder dergl., in welcher flüssiges Arzneimittel - im folgenden als Arzneimittellösung bezeichnet -eingeschlossen bzw. eingeschmolzen ist, angelegt wird. Bis Sterilisation kann innerhalb einer kurzen Zeitspanne durchgeführt werden, welche hauptsächlich von dem Volumen der Arzneimittellösung abhängt. Das erfindungsgemäfis Verfahren ist insbesondere für parenteral· Präparationen geeignet, da vollständig sterile und vollständig pyrogenfreie Präparationen leicht erhalten werden können.

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Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch die Besonderheit aus, daß es eine Sterilisation durch Innenerhitzung ist. Das Verfahren wendet nämlich hauptsächlich die Eigenerhöhung der Temperatur der Arzneimittellösung an, wenn die lösung Hikrowellenenergie absorbiert, zusätzlich zu einer spezifischen Sterilisationswirkung der Mikrowellen selbst, während 'die bekannte Arbeitsweise der Außen-Sterilisation die Überführung der Wärme von außen anwendet. Infolge des obengenannten Unterschiedes wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein beträchtlicher Vorteil erzielt, indem die Sterilisation der Arzneimittellösung innerhalb einer kurzen, nur einen Augenblick dauernden Zeit abgeschlossen ist, Darüberhinaus wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren "der weitere Vorteil erzielt, daß eine pyrogenfreie Präparation leicht erhalten werden kann.

Trotz der großen Anstrengungen der Fachleute zum Schutz der Injektionslösungen vor Kontamination mit Pyrogenen oder Quellen für Pyrogene (fiebererzeugende Stoffe), wurde bis jetzt noch keine zufriedenstellende Arbeitsweise gefunden. Darüberhinaus ist es praktisch unmöglich, das einmal verunreinigende Pyrogen aus den Injektionslösungen durch konventionelle Sterilisationsarbeitsweisen durch Außenerhitzung zu entfernen. Daher ist das Auffinden der Tatsache, daß Pyrogen wirksam durch Anwendung von Mikrowellenenergie zerstört werden kann, vollständig überraschend und bietet große Vorteile.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Temperatur des Behälters selbst nicht wesentlich gesteigert, sondern der Behälter wird lediglich durch die aus der im Inneren befindlichen Arzneinittellösung überführten Wärme aufgewärmt, da der Behälter normalerweise aus einem Material hergestellt ist, weichte einen kleinen dielektrischen Verlustfaktor besitzt , t.B. Glas.

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BAD ORtOSWAL

Daher weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, daß das Verfahren in großem Umfange auf beliebige, außergewöhnliche Arten von Präparationen unabhängig von Volumen der Präparation und der Art ihres Verpackungsmaterials · angewandt werden kann. Beispielsweise kann das Verfahren auf eine Präparation in einer Phiole mit großem Volumen oder auf eine in einem Kunßtstoffsack verpackte Tranefueione lösung angewandt werden^welche gegenüber Erhitzung für eo lange Zeitspannen, wie sie zur Erzielung einer auereichenden Sterilität dieser Lösungen erforderlich sind, nicht beständig waren» Darüberhinaus wurde gefunden, daß die Zersetzung aktiver Bestandteile während der Durchführung des Verfahrens im Vergleich zu der konventionellen Sterilisation durch Außenerhitzung auf ein Minimum herabgesetzt wird· Daher weist das erfindungsgemäße Verfahren auch noch den Vor teil auf, daß es sogar auf solche Präparationen anwendbar ist, welche relativ unbeständige Arzneimittel enthalten, welche ohne Zersetzung mittels der konventionellen Sterilisation durch Außenerhitzung nicht sterilisiert werden könnten.

Eine typische Arbeitsweise zur Anwendung von Mikrowellenenergie besteht beispielsweise darin, daß der abgeschlossene bzw. abgeschmolzene Behälter in Erhitzungekammern, z.B. einem Wellenleiter oder einem Ofen, eingesetzt wird, und die Mikrowellenenergie auf sie geleitet wird, bis die in dem Behälter eingeschlossene Arzneimittellösung ausreichend Mikrowellenenergie absorbiert hat. Falls in einem solchen Falle eine Vielzahl von abgeschlossenen Behältern durch den Wellenleiter oder den Ofen durch Anwendung einer Fördereinrichtung, z.B. eines Bandförderers, durchgeleitet werden, absorbieren die abgeschlossenen Behälter ihrerseits Mikrowellenenergie beim Durchtreten durch den Wellenleiter oder

-5 -

009852/1951 bad

Ofen'. So kann das erfindungBgemäSe Verfahren leicht kontinuierlich durchgeführt werden, wodurch das Verfahren vereinfacht wird und die Kosten reduziert werden,

Falls die Mikrowellen auf den abgeschlossenen, die ArzneimittellöBung enthaltenden Behälter in einem stationären Zustand angelegt werden, wird der Teil des Innenraumes des abgeschlossenen Behälters, der nicht von der Arzneimittellösung eingenommen wird, nicht ausreichend erhitzt, und die Sterilisation dieses Teiles des Raumes könfce unvollständig bleiben, da dieser Teil lediglich durch tJberführung von Wärme durch den Dampf der Lösung oder von der Wand des Behälters aufgeheizt wird. Palis daher die Sterilisation und die Entfernung von lyrogenen aus dem Behälter selbst vor dem Einfüllen der Arzneimittellöeung unvollständig ist, wird in diesem Falle die Sterilisation und die Entfernung von I^yrogenen in dem abgeschlossenen bzw» abgeschmolzenen Behälter nach dem Einfüllen der Arzneimittellösung als Ganzes möglicherweise unvollständig bleiben. Falls jedoch die Mikrowellen auf den abgeschlossenen Behälter in einem stationären Zustand während einer ausreichenden Zeitspanne angelegt i/ird, bis die Sterilisation des Teiles des Innenraumes des Behälters abgeschlossen ist, absorbiert die Arzneimittellösung überschüssige Mikrowellenenergie und sie wird überhitzt, wodurch die Zersetzung.aktiver Bestandteile, Verfärbung der Arzneimittellöeung, Auefällung von zersetzten Bestandteilen und letztlich der.Bruch des Behälters erfolgt. Daher wird es vorgezogen, während der Anwendung der Mikrowellen zur gleichmäßigen Sterilisation des Inneren des Behälters und zur vollständigen Zerstörung sowohl der J^rogene ale auch einer Quelle für sie den Behälter mindestens einmal oder auch mehrere Male zu schütteln oder zu drehen.

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Andererseits werden bei der Vorwärtsbewegung der abgeschlossenen Behälter, welche in den Wellenleiter oder Ofen kontinuierlich durch Fördereinrichtungen transportiert werden, diejenigen, welche zu Anfang und zu Ende hierin eingeführt werden, dazu in der Lage sein, überschüssige Mikrowellenenergie zu absorbieren, so &aS sie überhitzt werden. Gleicherweise wird, falls die Vorwärtsbewegung der abgeschlossenen Behälter auf der Fördereinriciitiing an irgendeiner Stelle unterbrochen wird, sowohl der Behälter unmittelbar vor als auch unmittelbar hinter der ^nterbrecfaiings-Stelle in der Lage sein, übermäßige Mikrowellenenergie zu absorbieren, die von dem fehlenden Behälter hätte absorbiert werden sollen. Dies scheint für den Fall der Behandlung relativ kleiner Ampullen von mehr Bedeutung zu sein, da eine solche kleine Ampulle die Hikrowellenenergie beinahe sofort absorbiert, nachdem sie den Mikrowellen ausgesetzt wurde« Falls einer der abgeschlossenen Behälter bei der Vorwärtsbewegung der Behälter zerbrochen wird, kann er eine Kettenreaktion für den Bruch der benachbarten Behälter induzieren. Um die obengenannte Unregelmäßigkeit der Absorption von Mikrowellenenergie auszuschalten, so daß eine gleichmäßige Erhitzung der Behälter erzielt wird, wird es vorgezogen, eine Vorrichtung zu verwenden, bei welcher der Wellenleiter an einem Ende an einer Vielzahl von voneinander unabhängigen Mikrowellenquellen oder einer gemeinsamen Mikrowellenquelle angeschlossen ist und an seinem anderen Ende mit Mikrowellenabsorbern, z.B. einer Wasaermenge, verbunden ist. Bei einen solchen. System absorbieren die abgeschlossenen Behälter die Mikrowellenenergie nur im vorbestimmten Ausmaß, wahrend sie durch die Wellenleiter durchtreten, während die gesamte, überschüssige Mikrowellenenergie in dem an dem Ende des Wellenleiters vorgesehenen Mikrowellenabsorber absorbiert wird und nicht zu den anderen Wellenleitern überführt wird· Auf diese Weise ist die übermäßige Absorption

009852/1951 _BAD origin*¹·

der Mikrowellen und die hierdurch bewirkte Überhitzung der Arzneimittellösung vermeidbar. Um die Unregelmäßigkeit der Anwendung von Mikrowellen soweit als möglich auf ein Minimum herabzusetzen, wird ebenfalls eine Vielzahl von Wellenleitern bevorzugt verwendet, wobei die Mikrowellen ßo von entgegengesetzten Richtungen abwechselnd in jeden Wellenleiter geschickt werden, daß sie in den abgeschlossenen Behältern von deren beiden Seiten absorbiert werden.

Das erfindungsgeraäße Verfahren ist allgemein auf eine große Vielzahl von Behältern anwendbar, z.B. durchsichtige Glasampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 100 ml, Glasphiolen mit einem Passungsvermögen von 500 bis 1000 ml, Glas- oder Kunststoff-Flaschen mit einem Fassungsvermögen von 20 bis 500 ml, Kunststoffbeutel mit einem Fassungsvermögen von 100 bis 1000 ml, welche z.B. aus Vinylchlorid, Polycarbonat, Polypropylen, Polyäthylen, etc. hergestellt sind, Garpulen bzw. Serülen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 20 ml, Einweginjoktionsspritzen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 20 ml.

te

Die ausgezeichnete Sterilisationswirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im folgenden anhand der wiedergegebenen Versuchsergebnisse verdeutlicht. In den Tabellen I bis VI sind die Ergebnisse von Vergleichsvereuchen wiedergegeben., wobei eine 0,9#igö wässrige Lösung von Natriumchlorid, worin entweder 10VmI Escherichiä coli (im folgenden als Stamm A bezeichnet.) oder Bacillus subtilis (im folgenden als Stamm B bezeichnet) in jeweils einen der verschiedenen Sorten der Behälter eingefüllt wird und der Behälter gedreht wird, während Mikrowellenenergie auf den Behälter gerichtet wird, und wobei die Sterilität der Lösung mit-

- 8 009852/1951

tels eines Sterilitätstestes bestimmt wurde, der in "Ehe Fharmacopoea of Japan, 7·Auflage, (Peil I, General Tests, Process and Apparatus" beschrieben ist. Die in der Tabelle VII wiedergegebenen Werte sseigen den Vergleich der Sterilität für beide Fälle, wobei der Behälter während der Einwirkung der Mikrowellen gedreht wurde und nic.^vat gedreht wurde.

Aus den Ergebnissen der Tabellen I bis VI ist ersichtlich, daß die Sterilität umso besser ist, je größer die Stärke oder Je langer die Zeitspanne der Mikrowelleneinwirkung ist· Ferner ist zu ersehen, daß die Sterilisation normalerweise innerhalb einiger Sekunden oder Minuten erzielt werden kann. Selbst wenn die Stärke der ausgesandten Mikrowellen gering ist, kann eine zufriedenstellende Sterilisation durch Bestrahlung wahrend 10 oder mehr Minuten erzielt werden. Es ist ferner aus aen Ergebnissen der Tabelle VII ersichtlich, daß die Sterilisation bei Drehung des Behälters während der Einwirkung der Mikrowellen in einer kürzeren Zeitspanne abgeschlossen ist, als im Falle des nicht bewegten Behälters,

In der Tabelle VIII wird gezeigt, daß die Sterilisation durch konventionelle Außenerhitzung selbst nach einer Erhitzung auf 100⁰C während 20 min nicht abgeschlossen werden konnte. Aus Tabelle VIII ist ersichtlich, daß eine gefärbte 2 ml Ampulle, welche die gleiche lösung wie bei den vorgenannten Untersuchungen enthielt, den Sterilitätstest eelbst nach einer Eintauchung in einen auf 10O⁰O gehaltenen Behälter unter Schütteln während 20 min nicht erfüllen konnte. Andererseits wurde bestätigt, daß die Oberflächentemperaturen der Behälter in den (+)-Fällen des Sterilitätstest e<s in den Tabellen I bis VII 8C°C nicht überstieg, während diejenige der (-)-Fälle des Sterilitätstestea vcn 80° bis 130⁰C reichte. Infolgedessen ist deutlich, daß die

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Sterilisation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht nur in Abhängigkeit von der Temperaturerhöhung erzielt wird, sondern daß ein spezifischer Sterilisationseffekt aus der Einwirkung der Mikrowellenenergie seihst vorliegt*

Die TabellenKa und lib geben experimentelle Werte wieder» die zeigen, daß das pyrogen, welches durch konventionelle Autoklaven-Methoden (121,5⁰C; 20 min) nicht zerstört werden kann, vollständig nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zerstört werden kann.

Die Tabelle X gibt experimentelle Werte von sechs Sorten von Teatlösungen wieder, die zeigen, daß der Gehalt des aktiven Bestandteiles in den Präparationen bemerkenswert wenig in Falle der Mikrowellen-Sterilisation gemäß der Erfindung herabgesetzt wird verglichen mit der konventionellen Dampf-Sterilisationemethode (100°0; 60 min). Wie aus dieser Tabelle ersichtlich, werden die entsprechenden Bestandteile des Arzneimittels praktisch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht zersetzt, obwohl sogar eine stärkere Mikrowellenenergie al· hinsichtlich Stärke und Zeitdauer erforderlich ist, auf die Arzneimittel gerichtet wird, während bemerkenswerte Zersetzungptjier Bestandteile in den Fällen der konventionellen Sterilisation durch Außenerhitzung beobachtet werden, welche diese Arbeitsweise undurchführbar machen.

- 10 -

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BAD ORIGINAL

Tabelle I: Sterilisationswirkung unter Verwendung transparenter Jvpullen (Frequenz: 2450 MHb)

Fassungsver mögen der Ampulle (ml)	Etaissions- stärke der Mikrowellen (W)	Einwirkdauer der Mikrowel len (sec)	*.0.**	10 15 20	540	10 15 20 25	540	60 90 120 150	Sterilität8test	Bakterium B
2	150	5 10	850	8 10 12	750	15 18	850	ίο 60 80 ioo	Bakterium A	. + ■ '
5 ·	250	6 8 10	keine	keine	keine		III +
20	keine	I I I I	+
100	+
I I I I	-
I II +	■+■■ ·
+	+
I I I +	:
:	+
+	♦
•te	+ III
-	+
+ ·

Anmerkung: 1) C-

- erfüllter. Sterilitätstest

» nicht erfüllter Sterilitätstest

2) Die unter 1) genannten Bezeichnungen (-■) und (+) gelten auch für die folgenden Tabellen.

- 11 -

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Tabelle II? Sterilisationswirkung unter Verwendung gefärbter Ampullen (Frequenz: 2450 MEz)

Fassungsver mögen der Ampulle (ml)	Emissions- stärke der Mikrowellen (V)	Einwirkdauer der Mikrowel len (see)	540	10 15 20 25	Sterilitätstest	Jakterium B
2	150	5 10 15 18	730	15 18	Jak t er ium A	*
20	250	2 3 4 6 8 10	keine	III +
540	2 3	I I I I + +
keine	-	⁺
⁺	II+ +
III +	;
+0	⁺
⁺

- 12 -

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Tabelle III: Sterilitätswirkung unter Verwendung transparenter Glasphiolen (!frequenz: 915 MHz)

Fassungsver mögen der Ampulle (ml)	Emisslons- stärke der Mikrowellen (W)	Einwirkdauer der Mikrowel len (see)	1500	60 80 120 150	1500	120 150 180 200	Sterilitätstest	Bakterium B
20	1500	8 10 12	2800	30 50 90	2800	70 100 120 150	Bakterium A	111 +
200	keine	keine	keine	+ IJl	⁺
500	⁺	Il I +
ill +	;
;	■+.
+	ill +
	II+ +
	♦■■.
⁺

- 13 -f.

Tabelle IV: Sterilisationswirkung unter Verwendung von Kunststoffbeuteln (Frequenzt 2450 MHz für 100 ml-Proben
und 915 HHa für 500 ml «-Proben)

Fassungsver-

Emissions»
stärke der |
Mikrowellen
(W)

Einwirkdauer
der Mikrowel
len (see)

. 730

30
40
60
90

1500

100
120
150
200

1500

100 .
120
150
200

1500

100
120
150
200

Sterilitätstest

Bakterium
B

IProbe (ml)

730

36
40
60
90

850

60
90

2800

70
120
150

2800

70
120
150

2800

7Ö
. 120
150

Bakterium
A

♦

100
PE

850

60
100

keine

«nt

-

100 -
PP

keine

-

+

500
PVC

+ ·

♦

500
PE

DW
«a»

;

500
PP

;

+

♦

■+

+

II+ +

♦

:

«Β»

+

ism

Anmerkung: PE « Polyäthylen; PP « Polypropylen und PVO « Polyvinylchlorid

rf.

Tabelle V": Sterilisationswirkung unter Verwendung von Carpulen bzw. Serülen oder Einwegin^ektionsspritzen (Frequenz: 24-50 MHz)

Behälter	Balis sions- etärke der Mikrowellen (W)	Einwirkdauer der Mikrowel len (see)	540	10 15 20 ²I	Sterilitätsteet	Bakterium B
durch sichtige 2 ml-Car- pule bzw. Serüle	150	.' * 5 ■ " 10 15	850	8 10	tekterium A	+
durdv eichtige weg spritze	250	4 6 8 10	keine	+	IiIi
keine	I Il I	+
+	+
+ III	+
+	+
+

- 15 -

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Tabelle VIj Vergleich der Bruchbedingung des Behälters mit der Sterilisationsbedingung (frequenz: 2450 MHz für transparente 2 ml-, 5 ml- und 20 ml-Ampullen und 915 MHz für 500 ml-Phiolen

Behälter

Baiseknsetärke der
Mikrowellen (V)

Einwirkdauer der Mikrowellen (see) Sterilitätsteet

Bakterium
A

Bakterium
B

Bruch de£

transparente
ml-Ampulle

150

250

5 10

15 53

8 10 24,5

keine

nein .ia

nein

.1a

transparente
ml-Ampulle

540

850

10

15 20

23

10 12

keine nein An

nein ja

transparente
ml-Ampulle

540

730

10

15

20 25. 55

15

18

32.

keine nein Ja

nein Ja

ml
Glas-Phiole

1800

/o 100 120 150

Tb"

120 150

ml

PP-

Phiole

2800

009852/Γ9Γ1"

Tabelle VII: Vergleich, der Sterilieationswirkungeii bei angewandten Mikrowellen ait und ohne Drehung der Behälter

(Frequenz: 2450 MHz für Ampullen} 915 MHz für Phiolen und Beutel)

Behälter	Emissions- Btärke dez Mikrowel len (W)	Einwirk dauer der Mikrowel len (eec)	Drehung dee Be hälter« ·	Sterilitätatest	Bakteriun B
gefärbte 2 ml- Ampulle	250	2 3 4 6 8 10	da	Sekterium A	I
gefärbte 20 ml- Ampulle	5^0	2 3 4 6 8 10	nein	+ + I I I I	m»
500 »1 Glas- Phiole	1800	10 15 20 25	de		+ +Il
500 »1 Beutel	2800	10 15 20	nein	111 +
100 120 150	d«	•to	♦
•70 100 iao 150	nein	f.
/ö 120 150	da	♦	*
79 120 150	nein		+

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Tabelle VIII: Sterilisationswirkung bei der Sterilisationsarbeitsweise mittels Außenerhitzung (gefärbte 2 ml-Ampulle)

Temperatur (⁰O)	Zeit (min)	Sterilitätsteet	Bakterium B
70	10	Bakterium A	+
80	10	+	+
90	10	+	+
100	5 10 20	+	+ + +
+ + +

Tabelle IX A: Wirkung hinsichtlich Pyrogenfreiheit in einer injizierbaren Dextranlösung
(Frequenz: 915 MHz)

Behälter	ffimi ssions- stärke der Mikrowel len (V)	Einwirk- , dauer der Mikrowel len (eec)	70 120 150 200	Pyrogen- test
500 ml Glas- Phiole	2800	70 100 120 150	Autoklavenbehandlung	+ +Il
500 al PP- Behälter	Aut olclavenbehandlung	+
2800
+

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Tabelle IX B: Wirkung ninsiclitlich. ^yrogenfreiheit in einer injizierbaren Traubenzuckerlöeung (Frequenz: 915 MHz)

Behälter	Bcaissions- stärke der Mikrowel- len (W)	Einwirk dauer der Mikrowel len (see)	70 120 150 200	Pyrogen- test
500 ml Glas- Phiole	2800	70 100 120 150	Autoklavenbehandlung	+ +
500 ml PP- Behälter	Autoklavenbehandlung
2800	+ + mm
+

Anmerkung: In den Tabellen IX A und"IX B wurde die. Autoklavenbehandlung bei 121,5⁰C während 20 min durchgeführt. Der Pyrogentest wurde entsprechend den Angaben in "The Pharmacopoea of Japan, 7· Auflage, Part I, General Tests, Process and Apparatus" durchgeführt. .

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Tabelle X: Vergleich, der übrigbleibenden Prozentsätze von aktivem Bestandteil bei der Mikrowellen-Sterilisation (Frequenz: 2450 MEz) und der Dampfsterilisation

Emissions stärke der Mikrowel len (W)	Einwirk dauer der Mikrowel len (see)	übrigbleibender Prozentsatz (%)	A	B	C	D	E	P
150	5 b 10 15	100,5 99,7 100,2	100,3 99,8 100,0	99,6 99,6 99.1	98,9 99,8 99,5	99,0 97,9 95,7	99,0 98,3 98,0
250	2 3 4 6 8 10	99,1 100,0 100,0 ?8,8	99,9 100,1 98,9 98,6	99,6 99,3 99,3 99,6	100,4 99,9 98,4 98,6	100,0 100,4 98,7 100,0 97,4 97.4	99,5. 99,2 98,3 97.9
540	1 2 3	100,2 100,2 10O₁O	98,9 99,3 98,6	99,1 .98,3 96,3	100,0 99,8 98,3	94,9 95,7 95,7 91,5	100,0 98,9 97,9
keine	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Dampfsterilisation (100⁰C; 60 min)	89,1	94,3	89,9	91,3	80,4	91,2

Testlösungen: A » Lösung mit B - Lösung mit

Wasser C » Lösung mit D 3 Lösung mit E » Lösung mit F - Lb'Bung mit

Die Lösungen A bis E wurden in durchsichtigen 2 ml-Ampullen, die Lösung F in 2 ml-Carpulen bzw. -Serülen eingeachmolten bzw. eingeschlossen.

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0,5 % Uatriumcarbaeocbromsulfonat in Wasser 0,5 % Bis-(O-n-butyrylthiamin)-disulfid in

1 % Pyridoxalphosphat in Wasser 1 % Thiaminmonophosphat-disulfid in Wasser 5 % Olutation (reduziert) in Wasser 0,002 % Epirenaminbitartrat in

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zn

Die Einwirkstärke der Mikrowellen, vie eie in den betreffenden Tabellen angegeben ist, ist nicht die reine Menge der in den abgeschlossenen Behältern absorbierten üiergie» sondern die Gesamtmenge der in den Wellenleiter oder Ofen, in welchem die abgeschlossenen Behälter angeordnet sind, eingeleitete Energie. Die Einwirkstärke oder die Ausgangsleistung pro Behälter, die zur vollständigen Sterilisation einer jeden Präparation erforderlich ist, wird durch folgende Gleichung angegeben

ρ 4,186 * M « σ-Δ.3?

worin M das Gewicht der in dem Behälter eingeschlossenen Lösung (g),

O die spezifische Wärme der in den Behälter eingeschlossenen Lösung,

Δ T die Temperatursteigerung (⁰C), t die Einwirkdauer (see),

y£ ein Verlustkoeffiaient für die Semperatursteigerung und die Wärmeverteilung im Benälter ist ,der von verschiedenen Bedingungen abhängt, z.B. dem Material, dem Fassungsvereögen, der Form, usw. des Behälters und der Torrichtung zur Einleitung der Mikrowellen, der jedoch noraalerweise den Wert von annähernd 0,8 beeitat·

Die anderen Merkmal* und Vorteile der Erfindung ergeben «ich aus der folgenden Beschreibung, wobei auf die Zeichnung Befug genommen wird} in der Zeichnung sind:

fig. 1A ein« erläuternde Seitenansicht de* Behälter* mit einer Arsaeimittellösung, der mittel* der erfladungageaäßen Vorrichtung befördert wirdj

1B ebenfall* «int erläuternde Seitenan*. cat de* Behälters der fig. 11, .der jedoch mittel* einer aaderea erfiadungsgamaJen Vorrichtung getragen wird;

Pig. 2 eine Seitenansicht einer Auefülmißgsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung aur raschen Sterilisation von pharmazeutischen Präparatione»?

Fig. 3 eine vergrößerte Schnittaasicht eines feilea der Vorrichtung in Fig.2; und

Fig. 4· eine Seitenansicht der Vorrichtung von Fig.5«

Im folgenden wird mit Bezug auf die Zeichnung di@ für da® Verfahren zur raschen Sterilisation von pharmazeutischen Präparationen annehmbare Vorrichtung beseliriefetn* Vor Erläuterung der in den Fig. 2 bis 4 wiedergegebenen Vorrichtung sollen drei Systeme erläutert werden, welche den abgeschlossenen, die Arzneimittellösung enthaltenden Behält.er unter Schütteln transportieren.

Das erste System dieser drei Systeme besteht aus einem System, bei welchem Fördereinrichtungen den abgeschlossenen Behälter unter Festhaltebedingungen rollen und bewegen. Bei dem System •ist eine Arbeitsweise erforderlich_s bei welcher Fördereinrichtungen den abgeschlossenen Behälter ergreifen und ein© Arbeitsweise, wobei der abgeschlossene. Behälter-aus den Fördereinrichtungen genommen wird.

Bei dem zweiten System, welches in Fig., 1A erläutert ist® wird der äußere Umfang des abgeschlossenen Behälter® 2 durch di© Fördereinrichtungen 4 in der durch den Pfeil 3 angöseigteia Richtung gestoßen und gefördert, wobei der abgeschlossene, die Arzneimittellösung enthaltende Behälter 2 auf einer Hilfseinrichtung, z.B. einer Piihrungssehian« 5« angeordnet let» Bei diesem System wird der abgeschlossene Behälter 2 «of der rungeschiene 3 durch eine stoßende Eisstfirlcaisg im &®r durch Pfeil 5 wiedergegebenen Sichtung mittel» der gerollt und bewegt.

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BAD

In dem dritten, in Fig. 1 B wiedergegebenen System wird die Fördereinrichtung 6 in der durch den Pfeil 7 wiedergögebenen Richtung bewegt und sie trägt den abgeschlossenen Behälter, wobei der abgeschlossene, die Arzneimittellösung 1 enthaltende Behälter 2 zwischen der Führungsschiene 3 und der Fördereinrichtung 6, z.B. einen Bandförderer festgehalten wird. Im Falle dieses Systems wird der abgeschlossene Behälter 2 durch pressende und stoßende Einwirkung gerollt und vorwärts bewegt, welche durch die Fördereinrichtung 6 und die Führungsschiene 3 zusammen mit der Bewegung der Fördereinrichtung 6 bewirkt werden.

Bei den vorgenannten Systemen Nr. 2 und BTr. 3 wird der abgeschlossene Behälter gefördert, indem er lediglich auf der Führungsschiene ohne Festhalten angeordnet wird, wodurch es möglich ist, die Vorrichtung im Vergleich zu dem System Ur. 1 einfacher zu gestalten.

Die Vorrichtung zur Sterilisation von pharmazeutischen Prαρεχβΐionen nach der Erfindung wird aufgrund der in den Fig. 2 bis 4 beschriebenen Ausführungsform erläutert. Die in der Zeichnung wiedergegebene Vorrichtung umfaßt Fördereinrichtungen 10 von zylindrischer Gestalt, welche spiralförmig um ihren Umfang ausgebildete Rillen 11 besitzen und einer Schraube ähnlich sind und durch eine Erhitzungskammer 13 hindurchreichen, welch· oberhalb eines Unterbaues angeordnet ist, wobei sie an einem Ende von einen mit dem Unterbau 12 fest verbundenen Lager 14 und an dem anderen Ende von einem mit dem Unterbau 12 fest verbundenen Getriebe 15 getragen wird. Das Getriebe 15 umfaßt (nicht wiedergegebene) Zahnräder, welche durch eine Kupplung 17 und eine Welle 18 mit einer Antriebsquelle 16 für die Drehung, a.B· einen innerhalb des Unterbaues 12 vorgesehenen Elektromotor,

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in Singriff stehen und andere (nicht wiedergegebene) Zahnräder , welche mit dem auf dem Ende der Fördereinrichtung 10 festgemachten Zahnrad in Eingriff stehen. Die Erhitzungskammer 13 umfaßt eine Vielzahl von Wellenleitern 15a, 13b, 13c und 13d, wie diese teilweise im Schnitt in Fig.3 gezeigt sind, .wobei ein Ende eines jeden Wellenleiters mit Wellenleitern 19a, 19b, 19c bzw. 19d in Verbindung steht und sie an eine gemeinsame Mikrowellenquelle angeschlossen sind, und wobei ihr anderes Ende Endstücke 20a, 20b, 20c und 2Od mit Mikrowellenabsorbern, z.B. Wasserfüllungen, besitzt, um die unregelmäßigkeiten der Erhitzung zum Zeitpunkt des Beginnes und des Abschlusses der Sterilisationsdurchführung oder Unregelmäßigkeiten infolge des Fehlens des zu sterilisierenden Gegenstandes auszvftäüieBen. Die entsprechenden Wellenleiter umfassen Schlitze 21a, 21b, 21c, 21d .,., um die abgeschlossenen Behälter 24a, 24b, 24c, 24d ... am zentralen !Teil ihrer Seitenwand durchzuführen, wie dies in einer Seitenansicht der Erhitzungskammer 13 in Fig.4 gezeigt ist, Zwischenräume 22a, 22b, 22c, 22d ..., welche mit Ausnahme des in Fig. 4 gezeigten Zwischenraumes nicht eingezeichnet sind,/die Fördereinrichtung 10 in dem unteren Teil hiervon durchzuführen und Einrichtungen zur Verhinderung des Austretens von Mikrowellen aus den entsprechenden Schlitzen und Zwischenräumen, z.B. Filter 23a, 23b, 23c, 23d ..., welche eine Länge von 'λ/4 besitzen ( % ist die Wellenlänge der Mikrowellen). Die zu erhitzenden Gegenstände, z.B. Ampullen 24a, 24b, 24c, 24d ..., welche in abgeschlossener Form die Arzneimittellösung enthalten und mit den Vertiefungen 11 der Fördereinrichtung 10 im Einsatz stehen, werden durch eine Führungeschiene 25* welche parallel au der Fördereinrichtung vorgesehen ist, und duroh eint im Schnitt L-förmige Führungsschiene 26 gehalten. Die Führungsschiene 25 wird durch !Träger 27a und 2?b gehalten. Der Träger für die Führungsschiene 26 ist nicht wiedergegeben.

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Beim Betrieb der so aufgebauten Vorrichtung wird die Fördereinrichtung 10 durch die Antriebsquelle 16 für die Drehung in Rotation versetzt, wobei die Gegenstände 24a, 24b, 24c, 24d ... in den Rillen 11 der Fördereinrichtung 10 geführt werden, so daß sie ihrerseits auf der Führungsschiene 25 in axialer Richtung der Fördereinrichtung 10 bewegt werden, um durch die Wellenleiter 13a, 13b, 13c und 13d durchzutreten. Bei einer solchen Vorrichtung absorbieren die entsprechenden Gegenstände daher die Mikrowellenenergie beim Durchtreten durch die entsprechenden Wellenleiter, so daß die Gegenstände, falls sie durch alle Wellenleiter durchtreten, bis zu einem vorbestimmten Zustand oder einer vorbestimmten Temperatur mit dem Ergebnis erhitzt werden, daß sie alle vollständig durch die Sterilisationswirkung der Mikrowellen eteriIieiert sind. Da die entsprechenden Gegenstände mittels der stoßenden Einwirkung der Seitenwand 11a der in der Fördereinrichtung 10 ausgebildeten Vertiefung 11 in axialer Richtung bewegt werden, werden sie innerhalb der Vertiefung 11 wie zuvor mit Bezug auf Fig. 1 A beschrieben, in Rotation versetzt, mit dem Ergebnis, daß die eingeschlossene AraneimittellÖsung bewegt werden kann· Falls die Führungsschienen 25 und 26 in einer gekrümmten Biegung, as.B. horizontal in entgegengesetzten Richtungen und senkrecht in entgegengesetzten Richtungen ausgebildet werden, kann der Gegenstand in Richtung der Fördereinrichtung seitlich geneigt und in Längsrichtung gedreht werden, so daß die Gegenstände zusätzlich wirksamerweise bewegt werden. Falls darüberhinaus die Fördereinrichtung la der Richtung senkrecht zur Längsrichtung der entsprechenden Wellenleiter, wie dies aus Pig.3 ersichtlich ist, vorgesehen let, werden die Gegenstände hinsichtlich der Längsrichtung der Wellenleiter oder der Richtung der Durchleitung der Mikrowellen geneigt, sit des

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Ergebnis, daß die eingeschlossene Arzneimittellösung In wirksamer Weise die in die Wellenleiter emjitierte Mikrowellenenergie absorbieren kann« Falls andererseits wie bei dieser Ausführungsform die Fördereinrichtung von zylindrischer Form mit spiralförmig rings um ihren äußeren Umfang angeordneten Vertiefungen und Projektionen angewandt wird, rotiert die Fördereinrichtung lediglich hinsichtlich der Erhitzungskammer, jedoch bewegt sie sich nicht. Falls der Teil 10a, der innerhalb des Wellenleiters oder der Erhitzungskammer angeordnet ist, in welche die Mikrowellen in der Fördereinrichtung 10 gerichtet werden, von einem Material gebildet wird, welches Mikrowellen nur wenig absorbiert, z.B. Tetrafluoräthylen (z.B. Teflon)} Handelsmarke), während der andere Teil 10b iron einem weniger kostspieligen Materials als Tetrafluoräthylen, z.B. Eisen, wie dies in Fig.3 gezeigt wird, gebildet wird, wird die in den entsprechenden Wellenleiter gerichtet® Mikrowellenenergie aus diesem Grunde in der Fördereinrichtung nicht absorbiert, und dennoch kann, die Torrichtung weniger kostspielig hergestellt werden, so daB der Mikrowellenverlust aus den Zwischenräumen 22a, 22b, 22c ... von dem Teil 10b der Fördereinrichtung, welcher won einem Material wie Eisen gebildet wird, reflektiertwird,, wodurch das Austreten von ttikrowelles. aus den Zwischenraum verhindert werden kann und die Fördereinrichtung leicht getragen werden kann.

Aue der vorangegangenen Beschreibung ist ersichtlich_s die abgedichtet innerhalb de« Benältere enthalt·»· Araaei« mittellöeung, da die Vorrichtung zur Sterilisation dsr pharmazeutischen Präparation gemäß der £rfladung dem abgeschlossenen, die Arzneimittellösung enthaltenden

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ter durch die durch Mikrowellen durchitrabJbe Erhitzungakammer, während der Behälter gegebenenfalls gedreht wird, durchfuhrt, die Mikrowellenenergie beim Durchtritt durch die Erhitzungskammer absorbiert, so daß ihre Temperatur zur gleichen Zeit gesteigert wird und sie infolge der Drehung des abgeschlossenen Behälters innerhalb der erfindungsgemäßen Vorrichtung bewegt wird, mit dem Ergebnis, daß die ArzneimitteHösung in den Behälter gleichmäßig die Mikrowellenenergie absorbieren kann, so daß die Temperatur gleichmäßig gesteigert und die auf diese Temperatur gebrachte Arzneimittellösung die gesamte innenliegende Wand des abgeschlossenen Behälters ringsrum erwärmt, so daß das gesamte Innere des abgeschlossenen Behälters gleichmäßig und vollständig sterilisiert wird, wobei dennoch die Sterilisationsstufen kontinuierlich durchgeführt werden können, so daß die Verarbeitungskosten herabgesetzt werden.

Die Ausftihrungsformen der Erfindung zur Sterilisation von verschiedenen injizierbaren Präparationen werden anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Die Strahlungeetärke der Mikrowellen in jedem der Beispiele entsprechen den Werten für jeweils einen Behälter·

Beispiel 1

20 ml destilliertes Wasser wurden in eine Ampulle eingefüllt, und die Ampulle wurde durch Abschmelzen verschlossen. Dann wurden Mikrowellen mit einer Frequenz von 2450 HHs bei einer Stärke von 450 W auf die Aapulle unter Drehung während 20 see gerichtet, wobei eine sterile, injizierbar« Präparation erhalten wurde.

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ar

Beispiel 2

0,5 g Hatrixuacart^zochromsulfonat wurden in sur Injektion geeigneten, destilliertem Wasser aufgelöst, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 2 ml der Lösung wurden in eine Ampulle von 2 ml eingefüllt, und die Ampulle wurde durch Abschmelzen verschlossen. Dann wurden Mikrowellen mit einer Frequenz von 2450 MBz und einer Stärke von 150 V für 8 see auf die Ampulle gerichtet, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 5

1 g Pyridoxalphosphat wurde in sur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 2 ml der Lösung wurden in eine gefärbte Ampulle von 2 ml eingefüllt« Bann wurde die Ampulle in gleicher Welse wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 4-

5 g Glutation (reduzierte Tor») wurden in annähernd' 80 ml zur Injektion geeignete«, destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,8 *> 6,2 mittels Bariumhydroxid eingestellt/Sie wurde mit zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser verdünnt, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 2 ml der Lösung wurden in eine Ampulle von 2 ml eingefüllt. Dann wurde die Ampulle in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

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Beispiel 5

0,5 g Bi8-(0-n-butyrylthiamin)-disulfid wurden in annähernd 80 ml zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde" auf einen pH-Wert von 3»0 bis 3,5 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt« Sie wurde mit zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser verdünnt, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 10 ml dieser Lösung wurden in eine gefärbte Ampulle von.10 ml eingefüllt, und die Ampulle wurde durch Abschmelzen verschlossen. Bann wurden Mikrowellen mit einer Frequenz von 2450 HHz und einer Stärke von 250 W auf die Ampulle während 20 see gerichtet, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 6

Ig Thiaminmonophosphat-dieulfid wurde in 80 ml zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 3,0 bis 3,5 mittels Chlorwaeserstoffeäure eingestellt. Sie wurde mit zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser verdünnt, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 5 alder Lösung wurden in eine gefärbte Ampulle von 5 ml eingefüllt, und die Ampulle wurde durch Abschmelzen verschlossen· Dann wurden Mikrowellen ait einer Frequenz von 2450 HHz bei einer Stärke von 250 V auf die Ampulle während 10 see gerichtet, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete !Präparation erhalten wurde.

Beier>iel 7	0,2	β
Calciumchlorid	0,3	β
Kaliumchlorid	6,0	β
ITatriuBchlorid	5,1	S
latriualactat

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wurden in zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst, um 11 der Lösung zu erhalten· 500 ml der lösung wurden in einen Polyäthylenbeutel von 500 ml eingefüllt, und der Beutel wurde verschlossen. Dann wurden Mikrowellen mit einer Frequent von 915 MEz bei einer Stärke von 1,5 kW auf den Beutel während 150 see unter Vibration gerichtet, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 8 Hatriumhydrogenphoaphat 4,0 g

Glucose . 50,0 g

Natriumchlorid 3,0 g Hatriumhydrogenphoephat 0,045 g Zitronensäure 0,015 g

wurden in zur Injektion geeignetes, destilliertem Wasser aufgelöst, um Il der Lösung zu erhalten. 500 ml der Lösung wurden in einen Polyvinylchlorid-Beutel von 500 ml eingeschlossen. Dann wurde der Beutel in gleichartiger Weis® wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 9

10 g einer Ii-Asdnosäuren-Vielfachernährungsmischung wurden in zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst, bis die Gesamtmenge der lösung 100 ml betrug. Die Lösung wurde in eine Ampulle von 100 ml eingefüllt, und die Atmosphäre der Ampulle wurde durch Stickstoff ersetzt» Die Ampulle wurde durch Abschmelzen verschlossen. Dana winden Mikrowellen mit einer frequenz von 24-50 MHz bei «las? Stärke von 600 V auf die Ampulle während 80 see gerichtet« wobei eine sterile, zur Injektion geeignet· Präparation halten wurde.

202973?

1.

Baispiel 10

Mehrmischung von L-Aminosäuren 15 S Sorbit 25 g

wurden in zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasaer aufgelöst, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. Die Lösung wurde in eine.Glasphiole von 500 ml »ingefüllt, und die Atmosphäre der Phiole wurde durch Stickstoff ersetzt. Die Phiole wurde verschlossen. Dann wurde sie in gleicher Weise wie der in Beispiel 7 beschriebene Beutel behandelt, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 11

2,5 g Pentobarbitalnatrium wurden in zur Injdfcion geeigne-, tem,-destilliertem Wasser aufgelöst, bis die Gesamtmenge der Lösung 100 ml betrug. 50 Rl der Lösung wurden in eine Phiole von 50 ml eingefüllt, und die Atmosphäre in"der Phiole wurde durch Stickstoff ersetzt. Die Phiole wurde verschlossen. Dann wurden Mikrowellen mit einer Frequenz von 2450 MHz bei einer Stärke von 300 W auf die Phiole während 90 see unter Drehung gerichtet, wobei eine sterile, zur· Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 12

Qüatacainhydrochlorid 2,0 g

Natriumchlorid 0,7 g

Na₂SO₃ 0,003 g

Epirenamin-bitartrat 0,002 g

wurden in annähernd 80 ml zur Injektion geeignetem, destilliertem Wasser aufgelöst. 2 ml der Lösung wurden in ein· Carpule

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OBIGSNAL

bzw. Serule von 2 ml eingefüllt, und die Carpule bzw. Serüle wurde verschlossen. Dann wurden Mikrowellen mit einer Frequenz von 24-50 MHz bei einer Stärke von 150 W auf die Carpule bzw. Serüle während S see gerichtet, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

Beispiel 1?

600 mg Lincomycin-hydrochlorid wurden in zur Injektion geeignetem,' destilliertem Wasser aufgelöst, bis die Gesamtmenge der Lorning 100 ml betrug. Die Lösung wurde in eine Einwegspritze eingefüllt, und die Einwegspritze wurde verschlossen. Da)IU wurde die Einwegspritze in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, wobei eine sterile, zur Injektion geeignete Präparation erhalten wurde.

- Patentansprüche --· 32 -

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BAD' ORiGSMAL

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Sterilisation einer pharmazeutischen Präparation, dadurch gekennzeichnet, daß Mikrowellen auf einen das flüssige Arzneimittel enthaltenden, verschlossenen Behälter während einer ausreichend kurzen Zeitspanne zur Sterilisation des flüssigen Arzneimittels und/oder zur gleichzeitigen Herstellung der Pyrogenfreiheit des flüssigen Arznei mittels gerichtet werden. -

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnt zeichnet, daß die Einwirkdauer a%r Mikrowellen mehrere Sekunden bis mehrere Minuten beträgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche Λ und 2, dadurch gekennz eichnet, daß die Mikrowellen auf eine Vielzahl der verschlossenen Behälter gerich tet werden, welche kontinuierlich durch eine Erhitiungskammer, in welche die Mikrowellen gerichtet werden, durchgeführt werden können.

4. Verfahren nach eines der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennz eichnet, daß die verschlossenen Behälter ,während sie von den Mikrowellen getroffen werden, gedreht und/oder geschüttelt werden·

5· Verfahren nach eines der Ansprüche 1 bis 4_f dadurch gekennzei ohnat, daS die verschlossenen Behälter durch eine Srhitzungskasser sit einer Viel* zahl von WeIltnleitern durchgeführt werden, wovon je der an eines Aid« sit einer Quelle für Mikrowellen bzw. an des anderen lode sit «ines Mikrowellenabsorber verbunden ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrowellen, auf den. verschlossenen Behälter abwechselnd aus entgegengesetzten Richtungen in jedes Wellenleiter gerichtet werden.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzei chnet, daß verschlossene Behälter verwendet werden, welche aus Glas oder Kunststoff bestehen.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß Behälter in Form einer Ampulle, einer Phiole* einer Flasche, einer Carpule bzw. einer Serüle, einer Einwegspritze oder eines Beutels verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geleTBi «leh net, daß die Einwirkdauer bis zu 10 min beträgt.

10. Vorrichtung zur Sterilisation einer pharmazeutischen Präparation, gekennzeichnet durch eine Erhitzungekammer, eine mit άβτ Kammer verbundenen Quelle für Mikrowellen, Einrichtungen zum Fördern des verschlossenen, das flüssige Arzneimittel enthaltenden Behälters durch die Kammer und Einrichtungen zum Antrieb ^bt Fordereinrichtung.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine Hilfseinrichtung' fur die fördereinrichtung.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 und 11, gekennzeichnet durch Fördereinrichtungen und/ oder Hilfeeinrichtungen für die Fördereinrichtungen zum gleichzeitigen Drehen und/oder Schütteln des verschlossenen Behälters.

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13· Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bia 12, g e -kennzeichnet durch FördeMnrichtungen und/ oder Hilfseinrichtungen für die Fördereinrichtungen zu» gleichzeitigen Drehen und/oder Vibrieren des verschlossenen Behälters während des Durchtretena des Behälters durch die Erhitzungskammer·

14. Vorrichtung nach eines der Ansprüche 10 bis 13, g e -kennz eichnet durch eine Fördereinrichtung nit epiralfomigen Vertiefungen oder Vorsprüngen rings um ihren äußeren Umfang.

15· Vorrichtung nach Anspruch 14-, gekennzeichnet durch eine Fördereinrichtung, bei welcher der in der Erhitzungskammer angeordnete Teil aus einem Material besteht, welches den Durchtritt von Mikrowellen gestattet, und der andere Teil aus einen Material besteht, welches Mikrowellen reflektiert.

- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, g β -kennz eich η e t durch eine Erhitzungskammer, welche aus einer Vielzahl von Wellenleitern besteht, wovon jeder mit einer Quelle für Mikrowellen an einem Ende bzw. mit einem Mikrowellenabsorber an dem ande-■ ren Ende verbunden ist.

17· Vorrichtung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch eine Quelle für Mikrowellen, wobei der jeweilige Wellenleiter so angeordnet ist, daß die Mikrowellen alternierend von entgegengesetzten Richtungen in jeden Wellenleiter geleitet werden.

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