DE2027325A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2027325A1 DE19702027325 DE2027325A DE2027325A1 DE 2027325 A1 DE2027325 A1 DE 2027325A1 DE 19702027325 DE19702027325 DE 19702027325 DE 2027325 A DE2027325 A DE 2027325A DE 2027325 A1 DE2027325 A1 DE 2027325A1
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Description

Irfladung betrifft eine phanaazoutieoh» alt lang anhaltender Wirkung durch Steuerung der stinalön Absorption- eines aktiven» therepeutisehen Hitt*ls ■und ein Verfahren ε\ι ihrer Herstellung»
Es let wesentlich, die Wirkung eines therapeiitlßoh Mittels sanfter zru gestalten odex% bu verlängern. Hiersu wurden vareohieden» Vorachläge gemacht, um die therapeutische Wirkung fiir eine verlängert« Zeitspanne au.frachtauerhalten* 0© ist «la Verfahren »ur Heretellung einer pharma2ieutisehen Zuaaiaifmelb lang andauernder Wirkung bekannt» bei ve leben ein ■ · ■ . »
003βί1/2081
at* ο · ·
therapeutisch aktives MIttel mit einem die ,freigäbe verzögernden Material verschmolsen oder vermischt wird, z« B« ©iner natürlichen oder synthetischens wasserwunlöslichen Verbindung* Harz oder Wachs, und Überführung der Mischung in Granulat, Tabletten oder deffgl·, siehe s..B* USA-Patentechriften: 3 065 1^3, 3 07* Ö52, 3 279 998, 3 330 729, 3 332 633, 3 336 200, 3 382 881, 3 388 041 etc* Sbenfalls ist 'eine· Methode bei welcher Granulate oder tabletten, welche ein aktives, peutischee Mittel■enthalten, mit eines» solchen di© Freigabe verzögernden Material beschichtet werden, s· %» B» USA-Patent« Schriften» 2 738 503, 2 963 402, 3 383 283 etc· Jedoch soll in jedem !falle mlttols solcher bekanntem-Arbeitsweisen eine Zusammensetzung erhalten werden, die bei Normaltemperatur fest 1st* und die dahor vorschiedene Mangel aufweist« Beispielsweise ist &lf> Durchführung kompliziert und erfordert spezielle Apparaturen, so daß die Produktionskosten hoch sind» Zusätzlich ißfe nicht nur eine gut ausg®bildatö Arbeitstechnik erforderlich«, um eine zufriedenstellende freigabegsschwindigkeit für dae Arzneiiaittel zu erhalten, sondern hinau kosat noch-, daß infolge solcher Srocheinungen, wie der Dehnungaentspaanung oder dee Polyfißorphisious dee festen« di® freigäbe TersSgariadan Materials »ich die ffreigabegeschwlndigfeeit für das Arsnelnlttel E dar Heretöllung der 3u8annaense1#suns wateschsiÄlleh alt dem f ändern wird8 DarUberhinaus ist die erhaltene aio gi?oß, daß os 0cht1.ier.ig oder ungeeignet ist?« sia kleinen 1?iar@n ssu appliaieran» um die Absorption dee aktiven kamen boa mx untersuchen»
Ss lAirdo nun gefunden, daß die gastro-inteetinale. Absorption A»ß therapoutlaoh aktiven- Mittels gtßtraert ©dar wird, wenn oine beBtimate Verbindung) walohe ©io Kohlenwassarstoffkötte im Molekül besitzt9 ausamaea mit therspoutisch aktiven Mittel gegeben wird» Wenn dahtr aia poijtbleöa aktives fliifel in einem solchen, di© Absorption dpttekefidftn Material aufgelSst oder suependiert wirdj vivä. a«d,lalr.iacho Präparation erhalten, die selbst in ©inar flüssigen
·* 2 009851/208 1 bad
* r »f
JOrm cine gesteuerte Geschwindigkeit der
Absorption aufweist, und damit eine gereegelte Dauer der
therapeutischen Wirkung.
Die Erfindung liefert eine pharmazeutische welche eiae gesteuerte, gastxr-o-intestinale £bsoxptian.sg9~ schvrindigkeit eine ε therapeutisch aktiven MiIi)G-Is beeit&t,. wobei die Zusammensetzung ein© therapeutisch v-rirksaiae Kenge des therapeutisob. wirksamen Mittels uaö eine «ura Gov/iclit des therapautisca aktiven Kittels äquivalent« oder größere Heng<3 von die Absorption tmterdrückeiidea Katorial aus dQ5? Gruppe der unseoättigten, aliphatischen Alkohole odc?r daran Eatern, der urtgeBättigten, aliphatischen. Äther, der -augesättigten* aliphatischen Säuren oder aeren Salzen, dsreii Sp.tern oder deren Amiden oder natürlich vorkommenden ölen, welche mehr als 35 Gew**% einer beliebigen der oben genaitnten Subetanzan enthalten, umfaßt, viobei die die Absorption unterdrückenden Katerialien 12 bis 22 Kohlenstoffatome in ihren ungeaättigten alipÄatlschön Kohlenstoffketteiyuna-tei NormaltejsTpers.tur flüssig— sind»
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung ei* ner pharuaEeutischen Zusammensetzung, »reiche eine geregelte gaetro-intGStinale Absoi^ptionsgeschv/indigiTKeit eines therapeutisch aktiven Mittelo besitzt, welchen sich dadurch ausxeich· net, daß das thsrax>euti8cii aktive Hittsl in einer zu dem therapeutisch aktiven Kittel äquivalenten oder-'größeren Gewichtsneage eines üle Abeorption herabsetzenden Materials aus dex* Gruppe der ungesättigten aliphatischen Alkohole oder dtjran. Sstern, der ungeaattig-ten aliphatischen Kther. der ungesättigi-ea all* phatischen Säuren oder deren Salzen, deren Estern, oder deren Aaiden, oder der natürlich vorkommenden, öle, welche 55 oder mehr Qav.^% einer beliebigen der oben genannten Substanzen enthalten* und lrobei dac die Absorption herabsetzende Material 12 bia
00885 l/?0«1 BADOR,GINAL
Kohlenstoffato&e in seinen ungesättigtens aliphatisclien Kohlen·* stoffketten aufweißt, und bei Normalteniperafcur flüssig ist, auf» oder suspendiert wird..
In der Erfindung wird dio pharmazevitisohe ZusaüimonsetBung her* gestellt, indem lediglich ein therapeutisch aktives Mittel zusammen mit oder ohne seinem wasserlöslichem öaiss in einer oben erläuterten Menge des die Absorption herabsetzenden Materials aufgelöst oder suspendiert wird*
Falle gewünscht, können den oben genannten« die Absorption herabsetzenden Material weiterhin die Absorption steuerndes Material zugesetzt werdens welches aus der Gruppe de* ober* flächenektiven Mittel, z. D4 der {Pwoen-hoinologe (Polyoxy·* äthylonderivate von Sorbitanhydriden, die teilweise mit Fettsäure verestert sind) der £>pan~homologe (nichtionisierande Tenside in Jform der Ester aus Fettsäuren und Sorfcitan}, Bwcharoeefett säureester und Cellulosefettsäureester und
Glykole, z» B. Polyäthylenglykol, Propylenglykol und Glycerin; ausgewählt wird.
Bei dem arfindungegeicUGen Verfahren sind die Durchführungbbedingungen» z» B. die Tea^eretur etc«, nicht besonders eingeschränkt, und die Durchführung' ißt einfacher und benötigt eine geringere Zeitepanne für den Abschluß, als boi einer Arbeitsweise zur Gewinnung einer konventionellen, lange wirkenden pharnazeutißchen Zusammensetzung-, imd es Eindlaslne speziellen mechanischen Einrichtungen und keina b ο sondere Srfahx-unR erforderlich. Datier sind bei der Erfindung die Herstellungskosten in atarfcea Maße erniedrigt«, Darüborhinaus 3:ann die Absorptions· geschwindigkeit leicht nach Wunsch gesteuert werden, indem lediglieh dae geeignete die Absorption herabsetzende Haterlal und das die Absorption steuernde Material, die die zu verwendenden Materialion verändern, ausgewählt werden. ISo kann eine lang andauernde orale Präparation oder ein Suppositorium sehr leicht erhalton werden« Darüberhiuaus besteht keine solche Instabilität' der dan Arzneimittel freisetzenden Geschwindigkeiten, vrie dios bei öin.e.r festen Zusammensetzung ein großer Htmgel
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20?7325
gewesen ist, und die von der Person abhängigen Unterschiede der Absorptionsneage ist ebenfalls gering. Darüberhinaus ist es aöglioh, die vorliegende iusavoensetzung üblichen, kleinen Tieren asutf Untersuchung der Wirksamkeit au applizieren, so daß eine lang wirkende Präparation rasch, einfach und objektIt entwickelt werden kann.
Die erfindungsgesiaße pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Losung oder Suspension kann als solche einea Lebewesen appllziert werden, oder sie kann in einer Kapsel unter Zusatz eines geeigneten Solubilisierung^!tteis, färbenden Kittels, Korrektionemittels, inaktiver Zusätze oder Stabilisatoren, je nach Erfordern!«sen, verwendet werden»
Wie zuvor bsschrieben} besteht das die Absorption herabsetzende, erfindungngeaäß zu verwendende Material für die charakterl«· stitch· Herabsetzung der gastrorinteetinalen Absorption eines therapeutischen Hlttels aus athylanartig oder acetylenartig ungesättigtes, aliphatischen Alkoholen und deren Betern, äthjrltnartlg oder acetylenartig ungesättigten, aliphatlsohen Ithern, äthylenartLg oder aeetylenartig ungesättigten, aliphatischen Fettsäuren und deren Salzen, Estern und Amiden und natürlichen Ölen, welche mehr als 35 Öew.»% einer, beliebigen dieser Kate· rialien enthalten. Diese Stoffe sind bei BOnaaltan^eratur flüeaig und besitzen 12 bis 22 Kohlenstoff atome in ihrer ungesättigten Kohlanwaseeretoffkette. Beispiele von natürlichen Substanzen, die ale solche die Absorption herabsetzende Materialien verwendet werden können, «lad Linolsäure, !linolensäure, SaflorÖl, Biiinueöl, Erdnußöl etc* Unter diesen ist Rizinusöl besonder« bevorzugt. .
Beispiele der Säureeinheit des Esters des ungesättigten» aliphatischen Alkohole schließen AIk(O1-O4)ylcarboneäure, Oyclo· alkCCe-Cy)ylcarbonseure, Benzylcarbor.säure, AIk(O^-C^ylbensyl* carbonsäure, Benzoesäure und AIk(G1-C^)Yl-, Halogen·» oder Amino· substituierte Benzoesäure oin,
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Beispiele der ungeaattigten, aliphatischen Sster schließen di*ungesättigte, aliphatisch© Äther und Alkyl-ungesättigte, aliphatisch« Äther sin*
Beispiele der Alkoholeinheit dos Esters der ungesättigte», aliphatischen Säure schließen Alk(0,j-C^)ylalkoholt Cycla* allf(0e-<Jr?)7lalkoholi Phenol, Benzylalkohol, AIk(Cj-ß^ alkohol und AlkCG^Ö^yl*, Halogen« oder Amino^substituiertes Phenol «inc Beispiele der Araineinheit des Amides der ungesättigten, aliphatischen Satire schließen Älk(0,.-0^)ylsaaint Cyeio*· aHc(0e-*0r,)"-ylaaini Benaylaain, AIk(O^-C^ylbenzylarai^ Anilin und AIk(C^-C„)yl~» Halogen- oder Hydroxy»»3ubstituiej?tes Anilin ein.
Ale eynthetiache, die Absolution barabsetzende Stoffe können Methyllinolat, Bf-Oyclohexyllinolanid und H- Co -Methylbenzyllinolaaid genannt werden, von welchan N-iXt-iiothylbensylliiiol·· aaid am meisten bevorzugt ist.
Im allgemeinen ist der die Freigabe voraögernde Effekt um so größer« d« größer die Henge der die Absorption herabsetzenden Substanz ist. Dae die Absorption herabsntuende Material kann in einer Menge von etwa dem 65** bis 200~fach»i derjenigen des anzuwendenden therapeutischen Kitte la angewandt werden.
Wie auvor erläutert, sind die die Absorption steuernden M&te· rialion, welche aum Zwecke der Steuerung der Wirkung dee die Absorption heraba*tsenden Materials verwendet werden, oberfl ächenakti ve Mittel, s. B. dia Sween-homologö (Polyoxy derivate von ßorbitanhydridon, die teilweise alt Fettaäure verestert sind), die Span-homologö (nichtioniaierende Tenaida in yom der Sster aus Pott säuren und Sorbitan}, 3accharos«* fotteaureester und Celluiosefettsaureester und Glykole, s« B Polyäthylenglykole, Propylenglykole und Glycerin·
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Ein Bolcb.ee die Absorption regelndes Material kann An einer ■beliebigen Menge in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Steuerung gegenüber dem die Absorption herabsetzenden Mate r^g-J angewandt werden. Xm allgemeinen wird jedoch vorgezogen, daß/i einer Menge von 10 bis 50 Gew»~#s bezogen auf das die Absorption herabßetzands Material, angewandt werden«
Kin wichtiger Vorteil der Erfindung besteht darin, daß durch Veränderung des Anteiles des die Absorption regelnden Materials zu demjenigen dee die Absorption herabsetzenden Materials die Geschwindigkeit der Absorption dea therapeutischen Mittels leicht über einem sehr walten Bereich eingestellt werden kann»
Die Krfixdung kann auf ein beliebiges therapeutisches Mittel angewandt werden, tfie z. B* Barbiturate wie Phenobarbital; Salicylsäure oder dergl., wie Acetylsalieylsäure; SuIfonaeide wie Bulfieoxae-al (SuIfisoxazole); Steroide wie Estradiol; / Alkaloide wie Ergotamin, Indolyl-aliphetische Säure-derivate» Vitamine wie Eiboflavin; Antibiotika wie Chloramphenicol und deren Ester mad Amide, 3enzodia«epin»derivate wie Diaaepa» und
Die Men© solcher therapeutischen Mittel sollte vorzugsweise weniger als 50 Gew«-# des die Absorption hsre.böeti&enden Hate* rials betragen. ■
In der Erfindung wird die gastro-intestinale Absorption \m eo stärker verlängert, ^Je mehr das therapeutische Mittel oleophil ist.
Der Vorteil der Erfindung wird am wirksamsten erreicht, falls das therapeutische Kittel ei^e basische oder saure Substanz ist, laden eine Mischung des therapeutischen Mittels und aeinee wae-DexlöGlichen Salz.es verwendet wird, da die Wirkung des die Absorption liearabaetaMinaen Materiala fü2% basische oder aaure öub» stanz und desoen waeserlöslichco SaIκ verschieden ist- Bei Λβτ
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herabgesetzten Absorption wird die basische oder : saure Subetane allmählich absorbiert, während der Toll ihres wasserlöslichen Salsee rasch absorbiert wird, so daß der therapeutische Effekt nach der Applikation rasch hergestellt und für eine lange Zeitspanne aufrechterhalten werden kann«
Die basische oder saure Substanz und das wasserlösliche Salz können in Jedem beliebigen Verhältnis angewandt werden. Jedoch wird »β vorgezogen, daß die Menge des wasserlöslichen Salzes weniger als 70 Gev.»%, bezogen auf das gesamte therapeutische Mittel, beträgt.
Beispiele für Salt.θ schließen AlkalimetallsaXise, Erdalkalimetallsalze einer organischen Base, z. B. einer basischen Aminosäure» Hy&rochlorid, Sulfat oder Salze einer Hono-, DiS o&er 3ri~carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen ein·
Sie Srfin&ung wird im folgenden anhand von Beispielen er** läutert, ohne sie zu beschränken«
BelBPfol 1
150 mg Chloramphenicolpalmitat wurden in £ g RizinußÖl bei 50 ble 60 °0 aufgelöst, um eine die !Freisetzung verzögernde Prä·- paration von Chloramphenicolpalmitat zu erhalten» Die kumulative Ausseheidungsmenge der Urinaueschoidung; mit ablaufender Seit bei oraler Applikation der ZusaEaaeneet»ung dieses Beispieles an einem Menschen ist in Tabelle X gezeigt, wobei 150 mg eines Pulvers von Chloramphenicolpalmitat als Eontrolle verwendet wurden. .
ag CMloramphenioülpalmitat wurden in 300 mg Rizlnußöl bei 30 ° bis 60 0C aufgelöst, und die Lösung wurde in eine Gelatin·· kapiel eineefüllt, um «Ine die Freigabe verzögernde Präparation von Ohloramphenicolpalmitat zu erhalten. Die kumulative Aue-
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J » ν » * * · η rf»
eoheidungsmenge der UrinauoBchei&ung mit ablaufender Zeit bei oraler Applikation der Zusammensetzung dieses Beispieles an einem Menschen let in Tabelle X gezeigt, wobei 150 mg eines Pul« vor β von Ohloramphenicolpalaitat als Kontrolle verwendet wurden·
Beispiel 3
150 mg Ohloraaphenicolpalraitat wurden in 5 g N* Oi «Methyl· bonzyllinolaaid bei $0 ° bis 60 0C aufgelöst, um eine die freigäbe versögernde Präparation von Ohloravphenicolpalaitat zu erhalten* Die kuaulativo Ausscneidungsmenge der Urinaüsscheidung sit ablaufender Zeit bei oraler Applikation der Zueaaaenaetzung dieses Beispieles bei einem Menschen ist in der Tabelle I wiedergegeben, wobei 150 mg eines Pulvore von Chloraophenicolpalmitat als Kontrollo verwendet wurden«
Beis-piel ft
150 Mg Ohlorsjophenioolpalmitat wurden in 300 mg N-oi -Methyl· benejllinolaaid bei 50 ° bis 60 0C aufgelöst ,und die XSeung wurde in ein» Gelatinekapsel eingefüllt» um eint Dauerfrei·· eabe^Präparmtion ron OhloraephenicolpalaitÄt su erhalten. Sie kueulatir· Aaeich«idunge»enge der Urtnauaecheidung sit ablaufender Zeit bei der oralen Applikation der Z^- aasseneetsung diese« Beispieles bei einem Menschen let in der Tabelle 1 wiedergegeben» worin I50 ag eines Pulvere von OMor asphenloolpalBiitat als Kontrolle verwendet wurden·
Beispiel ^
150 *£ ChlorftÄphenicolpalmitat wxtrden In 5 g einer üischuog ran Erdnußöl und N-:v-Methylbenzyllinolamid in «inen Verhältnii Ton 1 ι 2 bei 50 ° bis 60 0O aufgelöst, us eint die frti· Tiriöfprndt Präparation von OhloreBphenioolpalmltmt la «intr fiaieiefceit su erhalten- Si« kueulatlv· A»e-
der Vrloau*»cheidung mit ablaufender Zeit bsi der oralen Applikation der Zuaaanenaetzung dieies Boiepitl·*
RAD ORIGINAL
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bei eines Menschen ist in der Tabelle X gezeigt, wobei 150 mg eines Pulvere von Chloramphenicolpalaitat als Kontrolle verwendet wurden·
Beispiel 6
86,3 mg Chloramphenicol wurden in f> g Riainußöl suspendiert, um eine die Freigabe verzögernde Präparation von Ohloramphenicolpalmitat in fona einer Suspension au erhalten· PIe kumulative AUBScheidungsmenge der Urinausscheidung alt ablaufender Zeit boi dor oralen Applik&tion der Zusammensetzung dieses Beispiele bei einem Menschen ist in Tabelle I gezeigt, wobei 86,3 Mg eines Pulvers von Qliloraaiphenicolpalmitat als Kontrolle verwendet wurden.
Beispiel 7
20 mg Biboflavinbutyrat wurden in 3 g Bizinußöl bei 40 ° bis 50 aufgalöet, um eine die Freigabe verzögernde Präparation von Ribuflavlnbutyrat in Pora einer, yiüseigkeit su erhalten«. Si® kumulativ« Aueeehaidungamange der tJriiiaueeelisidUBg alt verstrat^ ohender Äeit bei oraler Applikation der Zusammensetzung dieses Beispiels bei einem Menschen ist in Tabelle t wiedergegeben, wobtl 20 mg eines Pulvere von Ribof lavinbutyrat als Kontrolle ver« wendet wurden*
BeJBPiel β
20 mg Hiboflavinbutyrat wurden in 3 g ^- {!«Het&jlbanssrllinoi· amid bei 40 ° bis 50 0O aufgelöst, um ©in® dia Freigab· v®r*
Präparation von Hlboflavinbutp?at in ?om θΙσμγ f lü® aigkeit BU erhalten· Die teaulatiT© Au8sch®iiuingis&@ne® d@r *ueacheidung mit varetrei@aoaaer Seit bei .oralep A^plUntio 2uMmm«nji«teung diese© Beispielen Ibal tines Wamehm.iMt $m tuball· I wi*d*rgegebe5i3 Kotml 20 mg «!nee >
butyjf»t all Kontrolle verwendet
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Beispiel 9
100 Kg Sulfisoxazol wurden in 3 g N-Λ «Methylberxzyllinolamid aufgelöst, um eine die Freigabe verzögernd© Präparation von Sulfisoxazol in 3?orm einer !flüssigkeit zu erhalten» Die kumula·· tive Ausecheidungsmenge bei der Urinaussoheidung mit verstreichender Zeit bei der oralen Applikation der Zusammensetzung diesea Beispieles bei einem Menschen ist in !Tabelle I wiedergegeben, wobei 100 ag eines Pulvera von Sulfisoxazol als Kontrolle verwendet wurden.
Beispiel 10
100 mg Salicylsäure wurden in 400 mg H-LÄ-Mstbylbenayllinolamid ,_ bei 50 ° bis 60 0C au%elb'st, und die Lösung wurde in eine GeIatinekapael eingefüllt, vm eine die !freigäbe verzögernde Präpara· tion von Salicylsäure su erhalten· Die kumulative Ausscheidungsnenge bei der Urinausscheidung nit verstreichender Seit bei oraler Applikation dor Zusaraaenaetzung dieses Beispieles bei ei» nem Menschen ist in labeile I wiedergegeben, wobei 100 mg eines Pulvere von Salicylsäure als Eontrolle verwendet wurden»
Beispiel 11
200 mg Indomethacin wurden in 2 e RizinuBöl bei 40 ° bis 50 0C aufgelöst, um eine die Freigabe verzögernde Präparation von Indomethacin zu erhalten. Die Blutkonzentratlon mit ablaufender Zeit wurde für die orale Applikation der Stosammen&etzung dieses Beispieles an einem Menschen in Tabelle II wiedergegeben* wobei 200 mg eines Pulvers von Indomethacin als Kontrolle ver* wendet wurden.
■ - ■ -■■..--*■
200 ag Indomethacin wurden dLa 2 g einer Hischung bestehend aus RUlSl und Tween (Polyoaoyathylenderivate von Sorbitanhydridein, die teilweise mit Fettsäure verestert sind) in einem Verhältnis
- 11 -
BAD
009861/2081 m
von 2 j 1 bei 40 ° bis 50 0O ougselöst, uia eine· die Freisetzung verzögernde Präparation von indomethacin in Form einer Flüssigkeit zu erhalten. Die Blutkonaentration mit ablaufender Zeit bei oraler Applikation der Zusammensetzung dieses Beispieles an einem Menschen ist in Tabelle II wiedergegeben, wobsi 200 mg eines Pulvere von Indomethacin als Kontrolle verwendet wurden»
1J50 mg Chloraarphenicolpalmitat wurden in 3 g Erdnußöl bei 50 ° biß 60 0O aufgelöst, um eine die. Freigabe verzögernde Präparation von Clilorsiaphenicolpalmitat in Form einer Flüssigkeit zu erhaltene Die kumulative Aussclieidungsmenge der Urinauescheidung mit ablaufender Zeit bei oraler Applikation der Zusammen* Setzung dieses Baiopieles an einem Menschen ist in Tabelle I wiedergegeben» wobei 150 mg eines Fulvers von Chloramphenicolpalmitat als Kontrolle verwendet wurden*
'Beispiel 14-
150 ng Chloramphenicolpalmitat wurden in 3 g SaflorBl bei 50 ° bis 60 0O aufgelöst, um eine die Freigabe verzögernd© Präparation von Chloramphenicolalmitat in Form einer Flüssig· keit zu erhalten» Die kumulative Ausscheidungsmenge der Urin·* ausecheidung mit ablaufender Zeit bei oraler Applikation der Zusammensetzung dieses Beispieles an sinea Menschen ist in Ta belle I wiedergegeben, wobei I50 mg eines Pulvers von Ohlor*· anphenicolpalmitat als Kontrollo verwendet wvxden.
150 mg Chloramphenicolpalmitat wurden in 3 g Leinsaat öl bei 50 ° bis 60 0O aufgelöst, um eine die Freigabe versögernde Präparation von Ohloramphenioolpalmitat in Foxw einer Flüssigkeit IU erhalten* Die kumulative Ausecheidungsmenge der Urin* aujisoheidung alt ablaufender Zeit bei der oralen Appliaktion der 2uaamaensotzung dieeee Beispieles an einen Menschen ist in Tabelle I wiedergegeben, wobei 150 ag einee Pulvere von Ohlor*»
amphienioolpalmitat als Kontrolle verwendet wurden·
~ 12 009851/20 81
Beispiel 16
150 mg Chloramphenicolpalmitat wurden in 3 geiner aus !Propylen» glykol und N~C**Metbylbenzyllinolamid in einer Verhältnis von 1 t 1 bestehenden Mischung bei 50 ° biß 60 0O aufgelöst, um ein· die Freigabe verzögernde Präparation von Chloramphenicol· palmitat in Form einer Flüssigkeit su erhalten« Die kumulative Aueechei4.ungsffieng;a dar TJrinausBcheidung Bit ablautender Seit bei der oralen Applikation der Zusammensetzung diesee Beispiele« an einem Menschen ist in !Tabelle I gezeigt* wobei 150 mg Chlor*· aaphenicolpalmitat als Kontrolle 1 uud das Beisx>iel 3 als Kontrolle 2 verwendet wurde»«,
Beitel 17
150 ag Ohloraa^phenicolpalaitat vrurden in 3 g einer aus Propylenglykol und &· O «41ethylbensyllinolemid in einen Verhältnis von 1 1 5 bestehenden Hiechung bei 30 ° bis 60 0C aufgelöst, um eine dl« Freigabe ver&Bgarnde Präparation von Ohlorsa^henioolpalaitat i& VuXK einer flüssigkeit zu erhalten. Hie kumulative Aussoheidungsmenge der Urinauascheidung nit ablaufender Zeit bei der oralen Applikation der 2usaamens«tsung dieses Beispieles an einem Menschen ist in Tabelle X wiedergegeben, wobei 150 mg ein·· Pulvers von Chloraiaphenicolpalmitat bei der Kontrolle 1 und da« Beispiel 3 als Kontrolle 2 verwendet wurden*
Beispiel 18
50 mg Salicylsäure wurden in 400.mg ft-Q^Methylbeneyllinolamld bei* 40 ° bis 50 0O aufgelöst, und es wurden 5Θ mg lCatriumaaH-oylat (entsprechend 50 mg Salicylsäure) in der L3eung euspeu· diert. Das Gemisch wurde in eine Öelatinekapeel gefüllt« um . tiat di· freigab· rertögerad· Präparation von öalioyl säure bu «xtMlt«n· INI· kumulativ· Aussch«idungem»nfe der Urinauseohsimit ju)lanf«nd«r Xtit dtr der oraltn Applikation ύ»τ Xussa* ■ &i*s«r Verbindung aa einem Meaechiw. ist in fabeil· I wobti 100 m« eines Pulver von 9alioyliäur· als Kontroll· 1 wbA Beispiel 10 als Xontroll· 2 verwendet wurden.
009861
Beispiel 19
150 mg Indomethacin wsrdes is 2 g BisiaiaBöl bei 40 "bis 50 0 aufgelöst:, um eins di® freigab® verzögera&Q Präparation you Xndoaethaoi» in Form einer flüssigkeit zu erhalten· Sie. Blut· konzentration mit; ablaufender Äeit bei der oralen Applikation der Verbin&tjng dieses Beispieles an einea Kaninchen ist in 2fal?<3lle XI gezeigts wobei 150 ag eines Pulvers von Indoaettmacin als Kontrolle verwendet wurden*
75 »8 Indoaethacin wurden ia 2 g Bieinufiöl "bei'40 ° bis 50 °0 aufgelöst, und ©o wurden 80 mg Hatriuminaomethacinat (ent» sprechend 75 &£ Indomethacin) in- des? lösung suspendiert, ms eine die Fxtsigabe verzögernde präparatioB. von Indomethacin in #orm einer Flüseigikeit ssu erhalten«. Me Bimt&onzeatration adt ablaufender Zeit bei d®? oralen Applikation der eetaung dieseβ Beispieles as eine» Kaninehen ist in fabelie Qesoi^b, wobei .15O ag ®±aea Fnl¥@r@ τοα Xsdoiastiaacisi als Eon trolle 1 uad Beispiel 19 als Kontrolle S. angewandt wurden* -■
Beispiel 21
150 «β IndoaethaÄin wurden ia 1,875 B $** 0^ -Wethylbtneyllinal· amid bei ^O ° bis 50 0O aufgelöst, und die LSsung wurd® in eint für die rektale Applikation geeignete Qmlatinask^umX füllt > um ein die Freiaetauiig verisögemdes SuppositoJriUM ron Indosethaoin zu erhalten« Di® Blutkongentration mit ablaufen der Zeit bei der roktalen Applikation des obm genannt9& eitoriums ait DauerfeüiG^tstmg an eines Kaniiichen iat in 1· XI gegeigt, wobei als Kontroll® 150 «g IxideAotl&aeia^ 18 et in 1,875 g Polyathyla/i^lykoXi, die ia ύβτ gleichen enthalten warea,
• 14 *
000η u um
Tabelle I
Bei- therapeutisches kumulative AussCiieidungsraaiage der spiel Kittel Urinaus scheidung (%)
19 51 62
3 25 42
5 32 45
11 21 27
5 12 17
37 49 52
17 31 37
29 37 42
6 h 9 ϊι 12
(Kon- Ghloraajphönicol-
trol- palaitat 8 57 75 85 Ie)
1 " 2 20 32 40
2 " 5 35 53 62
3 !l θ" 8 13 17
4 " 1 8 28 , ■ 35
5 " 1 13 25 4-3
13 " 2 47 6S 76
14 » 3 37 56 65
15 " 3 25 36 43
16 · " 3 38 55 65
17 " . 2 15 27 37 (Kon- Chloramphenicol 10 20 28 34
1Ie)"
6 " 7 I? 21-25
CKon- Eifeoflavin-
trolle) bixtyrat 19 51 62 68
8 " 5 32 45 49
(Kon- Sulfisoxazol 11 21 27 32
trolle)
9 " 5 12 17 22
(Kon- Salicylsäure 37 49 52 54 trolle)
10 " 17 31 37 40
18 Salicylsäure und oq xn t& im
Katriumsalicylat ^ 5/ «w ■ ■ «w-
009851/2081
* therapeuti
sches Mittel		 Tabelle II 1 h BlutJEonzentrat i on 3 h (y«g/lBl) 6 h 8 h
• Beispiel Indomethacin Versuchs-
lebewesen 		5,1 2 h 6?0 4 h 1,2
(Kontrolle) ι» HenBch 0,7 7,3 0,7 3,2 0,8
11 H 2,7 1,0 3,0 0,7 2,3 -
12 Indomethacin Il *»7 3,4 25,3 2,5 9,1 -
(Kontrolle) Eaninchen 23 45,7 5,9 2O5O 14,9 10,5
19' Indomethacia
"and Satrium-
indoaethacin		 n 1,8 •2,1 14,1 18,3 8,4 .14,5
σ 20 !indomethacin ■■ 34,6 18,8 15,6 20,3 4,6 1,8
ο
CO
CO		 (Kontrolle) tf 10,5 21,4 7,3 5, S 6,9 8?6
~^, 21 K 9,1 11,2
Κϊ
O
CO

Claims (1)

  1. Paten ta nsprüche
    1. Pharmazeutische Zusammensetzung alt gesteuerter gastrointest inaler Absorptlonsgsschwindigkeit eines therapeutisch aktiven Mittels, dadurch gelee η η ζ e lohnet , daß die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge des therapeutisch aktiven Kittels und eine zu des therapeutisch aktiven Mittel äquivalente oder größere Gewichts» aenge eineβ die Absorption unterdrückenden Materials aus der Gruppe der ungesättigten, aliphatischen Alkohole oder deren Setern, der ungesättigten aliphatischen Ither, der ungesättigten aliphatischen Säuren oder deren Salzen, deren Betern oder deren Amiden und dar natürlich vorkommenden öle. wel che mehr ale 35 Öew*-# einer beliebigen der oben genannten Substanzen enthalten, umfaßt, wobei die die Absorption herab* setzenden Materialien '12 bis 22 Kohlenstoffatome in ihren ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff ketten besitzen und bei Horaalteaperatur flüssig sind»
    2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch g e k β η uze lehnet, daß das therapeutisch aktive Mittel ein· oleoPhile Substanz ist.
    » ■
    3· Pharmaceutische Zueaaaensetxung nach Anspruch 1, dadurch gekenniteiohnet , daß ein Toil dee therapeutisch aktiven Mittels in lore eines wasserlöslichen Salzes s vorliegt·
    4. Pharmazeutisch« Zueaameneetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Salz ein Hydrochloride Sulfat, Carboxylat von Mono-, Di- oder Tricarboneäure alt 2 bis 6 Kohlenetoffatoaen, Alkaliaetail«» •als, Erdalkalimetall salz oder Salz von basischen Amino»
    009851/2081 ' . BAD-ORIGINAL
    5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekeunzeichnst, daß das therapeutisch aktiv© Mittel Chloramphenicol» Ghloraiaphenioolpaliaitat, Hibo~ flavin, Riboflavinbutyrat, Sulfi8oxazol? !Salicylsäure oder /5*p-Chlorb&naoyl-2~methyl*5*BiQthO3!:y*-3^indolylessigsäur© ist.
    6. Pharmazeutische Susaiaaensetzttng nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet t daß die Menge des di© Absorption herabsetzenden Materials dia 1,5 bis 200-fache Gewichtsaenge des therapeutisch aktiven Mittels ist.
    7« Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet 9 daß das die Absorption herabsetzende Material Linolsäure, Linoleneäure, gaflor-. öl, Hiainußöls fedattBÖl^ Iieinsaatöl, Hethyllinolat, N»Cyclohexyllinolaiaia? I-Oi-Methylbenayllinolamid oder eine Mischung hiervon let»
    8. Pharaaseutisehe Zmaaet^asetstmg nach Anspruch 1r dadurch gekenaseiohnet 9 daß die Zuaaimenset^ung ztieätzlich als ein die Absorption steuerndes Material 10 bis 50 dew.«$, "bezogen auf das die Absorption herab·· setzende Haterlal, ©ines oberflächenaktiven Mittels ent«» · hält, insbesondere ühifsen«analoge (Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden, die teilweise mit fettsäur® verestert sind), Span-analoge (nichtionisiarende Tenside la form der Sßter aus Fettsäuren und Sorbitan), Saccharosofe'tt«· säureester und Celluloeefettsaureesster, oder ein GIyMoI1 insbesondere Polyäthyleaglykol, Propylenglykol oder 61yü®rlnt
    9. Pharmazeutische SueaMsensetaiing naeh tospCTieli 1t dadaroh
    form einer Löguag, einer Suspension, ein@a? Kapsel oa.es1 einer Suppositorium vorliegt«,
    009851 /208.1 ■ BAD original
    10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zueemmn» Setzung mit geregelter gastro*-iatestinaler Absorptionsge-» schwindigkeit eines therapeutisch aktiven Mittels, dadurch gekennzeichnet , daß das therapeutisch aktive Mittel in einer au dem therapeutisch aktiven Mittel äquivalenten oder größeren Gewichtamenge an die Absorption herabsetzendem Material aufgelöst wird, waches aus der Gruppe der ungo sättigt en, aliphatischen Alkohole oder deren Estern, der ungesättigten, aliphatischen Ither, der ungesättigten, aliphatischen Säuren oder deren Salzen, deren Estern oder deren Amiden oder der natürlich vorkbamenden öle, welche 35 Gew»-# oder mehr einer beliebigen der oben genannten Substanzen enthalten, aufgelöst oder suspendiert wird, wobei die die Absorption herabsetzenden Materialien 12 bis 22 Kohlenstoffatome in ihren ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffketten besitzon und bei Kormaltemperatur flüssig sind«
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 10 bis 50 Gew.-#, bezogen auf das die Absorption herabsetzende Material, an oberflächenaktiven Mitteln, insbesondere Tween-analoge (Polyascyäthylenderivate von Sorbitanhydriden, die teilweis· alt Fettsäure verestert sind), 3pan-analoge (uichtionisierte Tenside in Form der Ester aus Fettsäuren und Sorbitan), Sacoharosefettsäureester und Oellulosefettaäureeeter oder ein Glykol, insbesondere Polyäthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin
    " zusätzlich alt dem therapeutisch aktiven Mittel und dem die Abeorption herab se taende» Material vermischt werden«
    12» Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η zeichnet , daß .ein feil des therapeutisch aktiven Mittels in form eines wasserlöslichen Salzes angewandt wird.
    BAD
    009851/2081
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