DE2022024A1

DE2022024A1 - 1-Aza-9-oxafluorene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2022024A1
Application number: DE19702022024
Authority: DE
Inventors: Cocker John Derek; Gregory Gordon Ian; Chalfont St Peter
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1969-05-09
Filing date: 1970-05-05
Publication date: 1970-11-19
Also published as: GB1300928A; CH541575A; AT303717B; BE750128A; CH557375A; FR2051509A1; IE34188B1; FR2051509B1; IE34188L; ZA702941B; NL7006739A

Description

Dr. F. Zumstefn sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumste!n Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: 8AMMEL-NR. B2Ö341

TELEX 820978

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MDNOHEN 81139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

8 MDNOHEN 2,

BRAUHAUSSTRASSE 4/III

Case 89-106

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex/Großbritannien

l-Aza-9-oxafluorene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue heterocyclische Verbindungen mit antiviraler Aktivtät. (Unter "antiviraler Aktivität" soll im folgenden verstanden werden, daß die Verbindungen gegen Viren aktiv sind.)

Es wurde gefunden, daß l-Aza-9-oxafluorene,eine neue Klasse von Verbindungen, besonders bemerkenswerte antivirale Aktivität aufweisen. ■

l-Aza-9-oxafluoren selbst besitzt die Formel I

009847/1944

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein die unsubstituierte Ringstruktur wie auch Derivate davon, bei denen entweder einer oder beide der Ringe A und B Substituenten tragen. Die Kerne können beispielsweise durch aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische, heterocyclische, Carboxy-, carboxylische Ester- oder Amid-, Acylamino-, Amino-, substituierte Amino-, Nitril-, Acyloxy-, Äther-, Thioäther-, Thiocyanat-, Nitro- oder Sulfonsäuregruppen oder durch Halogenatome substiuiert sein· Die Erfindung umfaßt ebenfalls die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, die basische oder saure Substituenten enthalten. Geeignete Säureadditionssaize schließen ein das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Phosphat, das Nitrat, das Alkylsulfat, das Arylsulfonat, das Tartrat, das Citrat, das Maleat, das Fumarat, das Succinat, das Acetat und Salze, die mit Ionenaustauschharzen gebildet werden. Salze der erfindungsgemäßen sauren Verbindungen schließen Salze mit Alkalimetallen ein.

Besonders bevorzugte Derivate sind solche, die in der 2- und/ oder 4-Stellung wenigstens einen Rest eines Nucleophils enthalten, beispielsweise eine nucleophile Gruppe, die Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält (und die später definiert wird). In der 6-Stellung steht vorteilhaft einer der obigen Ringsubstituenten.

Verbindungen von besonderem Interesse sind solche, bei denen in 2- und/oder 4-Stellung eine Xthergruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht, wobei der O-Substituent oder der eine oder beide N-Substituenten gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische aliphatische Substituenten sind, die vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen, oder arylaliphatische oder Aryl-Gruppen, vorzugsweise monocyclische Gruppen. Die O- oder N-Substituenten selbst können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxy-, Amino-, substituierte Amino-, Xther-, Thioäther-

009847/1944

BAD ORfQtNAL

- 3 - ■.'■': "■■'

oder Acyloxygruppen. Die Aminogruppen können auch N-haltige heterocyclische Gruppen sein, die weitere Heteroatome enthalten, können. Die n-Butylaminogruppe ist besonders bevorzugt, andere besonders wertvolle Gruppen schließen die 5-Hydroxypentylamino- und Diäthylaminoäthylaminogrüppen ein.

Das !-Stickstoffatom kann ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe enthalten, beispielsweise eine Methoxy-, Xthoxy-, Amyloxy- oder Benzyloxygruppe. Diese N-O-Verbindungen zeigen nicht nur antivirale Eigenschaften, sondern sie können | auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Derivate verwendet werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die "1—Aza-9-oxafluorene, die in 2- und/oder 4-Stellung ein Wasserstoff- oder Halogenatom „oder eine Amino-, _Λ Alkylamino-, Dialkylaniinodlkylamino- oder Hydroxyalkylaminogruppe enthalten; ihre 1-Oxido- und · 1-Alkoxyderivate und deren Säureadditionssalze.

Tabelle I zeigt die Ergebnisse, die man bei Versuchen erhält, bei denen die antivirale Aktivität in Gewebekulturen einer Anzahl der bevorzugten Verbindungen bestimmt wurde, wobei auf die folgende Formel Bezug genommen wird: ^: - ' ' :'.■'■■■■■ 2

II

Die numerischen Werte in der Tabelle beziehen sich auf die antivirale Aktivität, wobei höhere" numerische Werte größere anti— virale Aktivität bezeichnen. A zeigt an, daß der angegebene numerische Wert in mehr als einem Versuch bestimmt wurde.

00 9:8.4 7/ 1 944

R¹=	R² =	antivirale Zellkultur-Prüfung	2	3	4	5	6	7
H	NH(CHg)₃CH₃	1	-	O	O	A4	A4	A4
Cl	H	A4	1	O	O	1	A3'	Al
NH(CHg)₃CH₃	H	O	O	O	O	CNJ	A3	A3
NH(CH₂)₅OH	H	O	O	A2	1	1	A2	A2
NH(CH₂)₂NÄth₂ HBr	H	O	O	O	O	O	2	A2
O

Die in der obigen Tabelle angegebenen Viren 1 bis 7 sind die folgenden:

1. Herpes simplex

2. Adenovirus SV17

3. Influenza A2

4. Parainfluenza

5. Coxackie A21

6. Rhinovirus 1

7. Rhinovirus 5

Die erfindungsgetnäßen neuen l-Aza-9-oxafluorene sind im allgemeinen weniger toxisch als bereits vorgeschlagene antivirale Verbindungen ähnlicher Struktur, und beispielsweise beträgt die LD₅₀ von 4-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren bei oraler Gabe in männlichen Mäusen 2,1 g/kg und in weiblichen Mäusen 4,2 g/kg, Es ist ersichtlich, daß diese Verbindung besonders aktiv ist gegen eine große Vielzahl von Viren.

Die antiviralen Verbindungen können zur Verabreichung formuliert werden, gewUnschtenfalls in Verbindung mit einer oder mehreren pharmazeutischen oder tiermedizinischen Trägern oder

009847/1944

oder Verdünnungsmitteln, die beispielsweise für orale, topische, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Die pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen, die so gebildet wurden, können andere therapeutisch wirksame Verbindungen, beispielsweise antiinflammatorische Mittel, wie Steroide, beispielsweise ß-Methason-21-phösphat, oder Antibiotika, wie Tetracyclin, enthalten.

Feste Präparationen für die orale Gabe werden im allgemeinen in einer Dosiseinheitsform hergestellt und schließen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Kaugummi und medikamentierte Süßigkeiten ein* I

Jede Dosiseinheitsform enthält vorzugsweise 0,05 bis 4g des aktiven antiviralen Materials, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g. Das Material kann beispielsweise einmal bis dreimal täglich verabreicht werden, aber die gesamte Tagesdosis sollte im Bereich von 0,1 bis 7g liegen. Aus der vorhergehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen besonders wertvoll bei der Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen sind.

Übliche Träger für solche Präparationen können Zucker, Stärken, Zuckeralkohole, Gelatine, Kaugummi, Kakaobutter usw. zusammen mit anderen Verarbeitungsmitteln, die erforderlich sind, sein, ä wie Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Überzugsmittel, Geschmacksmittel und Färbemittel. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in Form von flüssigen Präparationen zur oralen Verabreichung vorliegen, wie Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Körnchen für die Rekonstitution vor der Verwendung usw., die Suspendier- und Emulgiermittel enthalten können sowie Stabilisations- und Konservierungsmittel, und die ebenfalls verträgliche Mittel enthalten können zum Süßen, Färben oder um den Präparationen Geschmack zu verleihen» Diese Verbindungen können zur lokalen Anwendung für die Schleimhaut der Nase und des Rachens hergestellt werden, und sie können in Form von flüssigen Sprays oder Insufflationspulver, Nasentropfen oder -salben, Mitteln zum Rachenauepinseln, Mundwässern

0098^7/1^44 · BADORfGINAU

oder ähnlichen Präparationen vorliegen. Topische Formulierungen für die Behandlung von Augen und Ohren und für äußere Anwendungen können in öligen, wäßrigen oder gepulverten Medien in Form üblicher ophthalmxatischer Präparationen und Augenwässern, Mitteln zum Pinseln der Haut, Lotionen, Cremes, Salben, Pudern, medikamentierten Mitteln, Augentropfen und-lotionen usw. vorliegen. Aerosolformen der Präparationen für die lokale Anwendung können ebenfalls vorteilhaft sein. Suppositorien und Pessare können einen üblichen Grundstoff, beispielsweise Öl oder Theobromin, Polyglykole, Glyko-Gelatin-Grundstoffe, gewünschtenfalls zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, enthalten. Die injizierbaren Präparationen können in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Feststoffen zur Rekonstitution vor der Verwendung vorliegen. Geeignete Trägerstoffe schließen beispielsweise ein steriles pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche Öle, ölige Ester oder andere nicht-wäßrige Medien, wie Propylenglykol, die gewünschtenfalls Suspendier-, Dispergier-, Stabilisier-, Konservier-, löslichmachende, Emülgier- oder Puffer-Mittel enthalten können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jedes der üblichen Verfahren hergestellt werden. Für die l-Aza-9-oxafluorene und besonders die 2- und 4-substituierten Serien von Verbindungen wurden jedoch besonders vorteilhafte Syntheseverfahren entwickelt, und diese'sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die l-Aza-9-oxafluorene können durch Cyclisierung eines entsprechenden 2-Phenoxypyridin~3-diazoniumsalzes hergestellt werden, das mindestens in einer ortho-Stellung der Phenoxygruppe unsubstituiert ist, durch Behandlung mit einem Katalysator oder durch Photolyse. Das obige. Diazoniumsalz kann durch Diazotierung des entsprechenden 3-Aminoderivats hergestellt werden, das selbst durch Reduktion eines 3-Nitro-2-phenoxypyridins erhalten wird, das beispielsweise durch Kondensation eines Phenols mit einem 2~Halogen-3-nitrbpyridin gebildet wird.

0 0 9 8 4 7/1044
BAD ORIGINAL

■ .-'■■■ ^:- -■'■■■ ■■'- - 7 - · ^: .'. ;

Das Phenol kann gewünschtenfalls substituiert sein, beispielsweise durch eine oder mehrere Gruppen, die während der Umsetzung inert sind, aber mindestens eine der ortho-Stellungen muß unsubstituiert bleiben. Das Pyridin kann ebenfalls weitere Substituenten enthalten, wobei es besonders vorteilhaft ist, wenn ein weiterer Halogensubstituent in der verbleibenden ortho-Stellung in Bezug auf den Ringstickstoff,steht, da das * .2-Halogenatom in dem entstehenden l-Aza-9-oxafluoren leicht durch einen nucleophilen Rest ersetzt werden kann. Der Halogensub-.stituent oder die Halogensubstituenten können beispielsweise Brom- oder Chloratome sein.

Die Kondensation wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetalls,, wie Natrium,oder eines Hydrids davon durchgeführt, das beispielsweise in ausreichender Menge'vorliegt» um das Anion des Phenols zu bilden, und die Umsetzung wird im.allgemeinen bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Ein flüssiges Reaktionsmedium kann vorhanden sein, beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder ein geeigneter Äther, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran. Es ist geeignet, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.

Die Reduktion des 2-Phenoxy-3-nitropyridine kann mittels irgend- '* eines Verfahrens durchgeführt werden, das für die-Reduktion von Nitrogruppen geeignet ist. So kann man katalytisch© Hydrierung "anwenden, vorzugsweise in Gegenwart von Raneyniekel oder eines Metalls der Platingruppe, wie Palladium (das zusammen mit einem Trägerstoff, wie Tierkohle, verwendet werden kann) oder Platin. Andere Reduktionsverfahren schließen die Reduktion mit Metall/ Säure-Reduktionsmitteln, wie Eisen in Essigsäure, ein.

Die Diazotierung der 3-Aminoverbindung kann auf irgendeinem üblichen Weg durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit salpetriger Säure (die in situ hergestellt wird, beispielsweise durch Zugabe eines Nitrits, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Alkylnitrits, wie Natrium- oder Amylnitrit, zu

009847/1944

einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure), N₂ ⁰A oder einem Nitrosylhalogenid, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von 1O°C. Wird eine Mineralsäure verwendet, so besitzt diese vorzugsweise ein nicht-nucleophiles Anion; Schwefelsäure ist so gegenüber Chlorwasserstoffsäure bevorzugt. Die Diazoniumverbindung kann dann durch Behandlung mit einem Katalysator, im allgemeinen Kupfer-(I)-oxyd oder ausgefälltem Kupferpulver, cyclisiert werden, geeigneterweise bei einer Temperatur zwischen O und 45 C, vorzugsweise in saurem Medium, beispielsweise in Phosphor-, Schwefel- oder Methansulfonsäure, die wasserfrei sein können oder bis zu 50 % Wasser enthalten können. Das Diazoniumsalz kann ebenfalls durch Photolyse, vorzugsweise in saurem Medium, cyclisiert werden, beispielsweise in verdünnter wäßriger Mineralsäure, beispielsweise verdünnter wäßriger Schwefel- oder Phosphorsäure, vorteilhaft bei einer niedrigen Konzentration des Diazoniumsalzes, beispielsweise 0,05 bis 0,5 Gewichts-%. Die Bestrahlung wird vorzugsweise bei 254 nm durchgeführt.

Als Abänderung dieses Verfahrens kann ein entsprechendes 2-(2'-Halogenphenoxy)-pyridin-oder ein 2-(2^f-Diazdniumphenoxy)-pyridinsalz, das in der 3-Stellung unsubstituiert ist, ebenfalls durch Photolyse ringgeschlossen werden.

Der Ersatz eines 2-Halogenatoms in einem l-Aza-9-oxafluoren kann beispielsweise durch Behandlung mit einem nucleophilen Reagens erreicht werden, d.h. ein Reagens, das ein Nucleophil liefert, das in der Lage ist, nucleophile Umsetzung einzugehen, beispielsweise mit einem Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatom davon. Ein solches wird hierin als Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnucleophil bezeichnet. So können sich beispielsweise Kohlenstoffnucleophile von Cyaniden oder reaktiven Methinverbindungen, wie Malonsäureester!!, Malonsäurenitrilen,Acetoacetatenoder Acylacetonen, oder ihren Derivaten davon mit Metallen, beispielsweise Alkalimetallen, ableiten. Sauerstoffnucleophile können sich von Hydroxyden, Alkoholen und Phenolen und Alkoxyden oder Phenolaten ableiten. Stickstoffnucleophile können sich von Am-

009847/1944

moniak, primären oder sekundären cyclischen oder acyclischen Aminen oder Hydrazinen ableiten. Schwefelnucleophile können sich von Thiolen und Thiophenolen und ihren Salzen, beispielsweise Alkalimetallmercaptiden, Thiophenolaten usw., ableiten.

Ist das nucleophile Reagens in der nicht-ionisierten Form relativ nicht reaktionsfähig, ist es vorzuziehen, ein Salz des Reagens zu verwenden oder zu der Reaktionsmischung eine Base zuzufügen. So ist es beispielsweise im Falle von Alkoholen, Thiolen und reaktiven Methinverbindungen möglich, ein Alkalimetallderivat davon zu verwenden, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumderivat. Wird eine Base zugefügt, kann dies beispielswei- i se ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallhydroxyd sein, geeigneterweise ein Natrium- oder Kaliummetall oder eine Verbindung.

Ais Reaktionsmedium kann man beispielsweise Wasser, einen Alkohol, ein substituiertes Amid, einen Äther oder einen flüssigen Kohlenwasserstoff verwenden. Ein Überschuß des nucleophilen Reagens kann als Reaktionsmedium verwendet werden, wenn dieses unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist.

Die Reaktion kann bei Rückflußtemperatur oder, wenn nötig, in einem Druckreaktor bei höheren Temperaturen,· beispielsweise |

bis zu 30O⁰C, durchgeführt werden.

Wird ein nucleophiles Agens, das sowohl eine Amin- als auch eine Hydroxygruppe enthält, in Abwesenheit einer zugefügten Base umgesetzt, so verläuft die Umsetzung am Stickstoffatom.

Als eine alternative Synthese von 1-Aza—9-oxafluorenen, die in 2-Stellung den Rest eines Nucleophils enthalten, kann ein in 2-Stellung unsubstituiertes 1-(OR )-<5uaternäres Salz eines 1-Aza-9-oxafluorens mit einem nucleophilen Reagens umgesetzt werden,

3
wobei R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet. Das obige quaternäre Salz kann durch Umsetzung des entsprechenden l-Aza-9-oxafluoren-2-oxyds mit einem aliphatischen oder araliphatischen Ester erhalten werden, wobei das 1-Oxyd bei-

Q09847/19U

spielsweise durch Umsetzung eines l-Aza-9-oxafluorens mit einer organischen oder anorganischen Persäure erhalten werden kann.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-unsubstituierte 1-Aza-9-oxafluoren kann auf die oben beschriebene Art hergestellt werden, wobei man ein Monohalogenpyridin als Ausgangsmaterial verwendet. Alternativ kann man ein 2,6-Dihalogenpyridin verwenden, wobei man ein 2-Halogen-l-aza-9-oxafluoren erhält, und das 2-Halogenatom' kann reduktiv entfernt werden, beispielsweise durch Raneynickel. Die Oxydation in der 1-Stellung kann durch Umsetzung mit einer Persäure erreicht werden. Die Persäure kann organischer Art sein, beispielsweise eine aliphatische Persäure, wie Peressigsäure oder Trifluor- oder Trichlorperessigsäure, oder eine aromatische Persäure, wie Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Anorganische Persäuren, wie Permonoschwefelsäure oder Caro'sche Säure, können ebenfalls verwendet werden.

Die Oxydation kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, beispielsweise zwischen -20 und 120⁰C. Wo m-Chlorperbenzoesäure leicht bei Zimmertemperatur oxydiert, oxydiert Peressigsäure am besten bei ungefähr 60°C. Die Peressigsäure kann getrennt hergestellt werden, oder sie kann in situ gebildet werden, indem man die entsprechende Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, zusammen mit Wasserstoffperoxyd zufügt. Im letzteren Falle ist es oft nötig, während der Umsetzung weiteres Wasserstoffperoxyd zuzufügen.

Wird eine flüssige Säure und Wasserstoffperoxyd als Quelle für die Persäure verwendet, kann die Säure als Reaktionslösungsmittel dienen. Ein inertes Lösungsmittel kann jedoch ebenfalls vorhanden sein, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff oder ein chloriertes Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Dichlorethylen, Benzol oder Toluol.

00 9847/194

Das 1-Oxyd wird dann In das 1-(OR )-Derivat, geeigneterweise
durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder araliphatischen
reaktiven Ester, umgewandelt. Der reaktive Ester kann beispielsweise sein ein Halogenid, z.B. ein Chlorid, Bromid oder
Jodid, ein Sulfatester, beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat, ein SuIfonylester, wie ein Alkyltoluol-p-sulfonat, oder ein Trialkyloxoniumtetrafluorborat. Die Gruppe R ist geeigneterweise eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Hexylgruppe,
oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0° und ISO⁰C ausgeführt, günstigerweise in Gegenwart eines inerten·Lösungsmittels, z.B. eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform oder Methylendxchlorid, oder eines
Äthers, wie Diäthyläther. Gewünschtenfalls kann, falls der reaktive Ester eine Flüssigkeit ist, dieser als Lösungsmittel
dienen.

Umwandlung In das 2-substituierte l-Aza-9-oxafluoren wird dann durch Umsetzung mit einem nucleophilen Agens erreicht, wobei
man die Umsetzung in der Weise durchführt, wie es oben für den Ersatz eines 2-Halogenatoms durch einen nucleophilen Rest beschrieben wurde. Im allgemeinen jedoch verläuft in diesem Fall die Umsetzung gleichmaßiger und wird vorzugsweise bei Temperaturen von 2OO°C oder niedriger durchgeführt. Einige Verbindungen, wie die höheren Amine, ergeben Nebenreaktionen, und das
Verfahren, bei dem das 2-Halogenatom ersetzt wird, ist dann
vorzuziehen. »

Für die Herstellung 4-substituIerter erfindungsgemäßer Verbindungen kann ein 4-unsubstituiertes l-Oxydo-l-aza-9-oxafluoren, dessen Herstellung oben beschrieben wurde, durch Umsetzung mit einem Phosphoroxyhalogenid in das entsprechende 4-Halogen-laza-9-oxafluoren überführt werden, beispielsweise mit dem Oxybromid oderbevorzugter mit dem Oxychloride Die Umsetzung wird

00 9847/194

vorzugsweise entweder in einem substituierten Amid-, Imid- oder Hydantoinlosungsmxttel durchgeführt, beispielsweise einem Dialkylformamid oder -acetamid, insbesondere Dimethylformamid, oder in einem Überschuß des Oxyhalogenids als Lösungsmittel mit Zugabe von Wasser, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 Volumen-%, und einem Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhalogenid, beispielsweise dem Chlorid, vorzugsweise Lithiumchlorid.

Durch Umsetzung mit einem nucleophilen Agens wird die 4-Halogenverbindung dann in das gewünschte 4-substituierte Derivat überführt. Als nucleophile Mittel können die Mittel verwendet werden, die oben für den Ersatz eines 2-Halogenatoms durch einen nucleophilen Rest angegeben wurden, und ähnliche Reaktionsbedingungen sind geeignet. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise erhöht, beispielsweise die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung oder sogar noch höher. Werden sekundäre Amine als nucleophile Mittel verwendet, liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise im Bereich von 250 C (Autoklav). Die 4-Hydroxyverbindung wird geeigneterweise durch Umsetzung der 4-Halogenverbindung mit einer geschmolzenen Mischung aus einem Alkalimetallhydroxyd und einem wasserfreien Salz, beispielsweise Kaliumhydroxyd und Natriumacetat, hergestellt.

Ein alternatives, aber weniger bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen 4-substituierten l-Aza-9-oxafluorene ist eine Modifizierung der zuerst beschriebenen Methode für die Herstellung der 2-substituierten Verbindungen. Anstelle eines 2,6-Dihalogen-3-nitropyridins wird als Ausgangsmaterial ein 2,4-Dihalogen-3-nitropyridin verwendet mit dem Ergebnis, daß das 4-Halogenisomere schließlich erhalten wird. Dieses kann dann - wie oben beschrieben - in die 4-nucleophilsubstituierte Verbindung überführt werden.

l-Aza-9-oxyf luoirene mit einem Subs ti tu ent en in 6-Stellung können durch Cyclisierung eines 2-(4'-substituierten Phenoxy)-pyridins in der oben beschriebenen Reaktionsreihenfolge hergestellt werden. Alternativ kann eine direkte elektrophile Substitution

0098A7/ 1 9U

2D22024

■'..■'. .■/■ ^: - 13 -

des l-Aza-9-oxafluorens bewirkt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Nitrierungs- oder Halogenierungsmittels; eine so eingeführte Nitrogruppe kann dann zu NH_ reduziert werden und danach beispielsweise durch Diazotierung oder Substitution in eine Vielzahl von Gruppen überführt werden·

Wenn es gewünscht wird, daß Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden, die saure oder basische Gruppen enthalten, kann man dies durch jedes geeignete Verfahren erreichen, beispielsweise durch Umsetzung mit einer⁴organischen oder anorganischen Säure oder Base. Ein gewünschtes Salz kann aus einem unerwünschten Salz durch Ionenaustausch erhalten werden, beispielsweise indem man Metathese anwendet» z.B. mit Silbersalzen, oder durch Anwendung von lonenaustauschharzen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1 2-Chlor-l-aza-9-oxafluoren

Die Verbindung wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:

a) S-Chlor-S-nitro-^-phenoxypyridin

2,6-Dichlor-3-nitropyridin (0,5 g) und eine Suspension von Natriumphenolat, hergestellt aus Phenol (0,235 g) und Natriumhydrid (0,062 g) wurden am Rückfluß 2 Stunden in Toluol (15 ml) erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels und Behandlung des Rückstands mit Wasser lieferte 6-Chlor-3-nitro-2-phenoxypyridin (0,23 g), F= 92 bis 93° (aus Isopropylalkohol), ^_max (Äthanol)= 252, 306 nm (E= 6800, 5750).

Analyse: (C₁₁H₇ClN^O₃

Berechnet: C 52,7 H 2,8 Cl 14,1 N 11,2 % Gefunden: 52,7.2,8 14,1 11,3

00 9847/1944

b) 3-Amino-6--chlor~2-phenoxypyridin

6-Chlor-3-nitro-2-phenoxypyridin (1 g) und 10%-iges Palladium auf Tierkohle (0,25 g) in Äthylacetat (50 ml) wurden in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden war. Entfernung des Katalystors durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 3-Amino-6-chlor-2-phenoxypyridin (0,4 g), F = 166 bis 168° (aus Isopropylalkohol), K_m _χ (Äthanol) = 248, 308 nm ( 6 = 12 700, 5850).

Analyse: (C₁₁H₉ClN₂O)

Berechnet: C 59,9 H 4,1 Cl 16,1 N 12,7 % Gefunden: 60,0 4,1 15,9 12,8

c) 2-Chlor-l-aza-9-oxafluoren

Eine Lösung von 3-Amino-i: chlor-2-phenoxypyridin (1 g) in Schwefelsäure (32 ml) und Wasser (350 ml) wurde bei 5° mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,335 g) in Wasser (8 ml) behandelt. Kupferpulver (4g) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung auf 40 bis 45° erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte. Extraktion mit Chloroform lieferte 2-Chlor-laza-9-oxafluoren (0,2 g), P = 155 bis 157° (aus Äthanol), \nax ^(Atnanol) = ²³⁴> ²⁵¹> ^3O2 nm ( £ = 12 200, 8300, 18 800).

Analyse: (C..H_CC1NO)

Berechnet: C 64,9 H 3,0 Cl 17,4 N 6,9 % Gefunden: 65,0 3,2 17,0 6,5

Beispiel 2 2-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren

l-Aza-2-chlor-9-oxafluoren (0,1 g) und n-Butylamin (1,5 ml) wurden 16 Stunden auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser und Filtration lieferte 2-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren (0,06 g), F «= 106 bis 107° (aus Äthanol), \_max (Äthanol) = 268, 290, 298, 336 nm ( £= 13 700, 7100, 7800, 22 100).

Analyse: (C₁₅H₁₅N₂O)

Berechnet: C 75,0 H 6,7 N 11,7 %
Gefunden: 74,4 6,7 11,5

009847/19AA

Beispiel 3 2-(5'-Hydroxypentylamino)-l-aza-9-oxafluoren

2-Chlor~l-aza-9-oxafluQren (0,25 g) und 5-Aminopentanol wurden 16 Stunden auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser und Filtration lieferte ^-(S'-Hydroxypentylamino^-l-aza-g-oxafluoren (0,15 g), F = 97 bis 99° (aus Äthanol), k-_maX (Äthanol) =268, 290, 298, 335 nm, (£ =12100, 6200, 7000, 19 400).

Analyse; (^c ₁e^Hie^N2°2 *

Berechnet: C 71,1 H 6,7 N 10,4 %

Gefunden: 71,1 7,0 10,2

Beispiel 4 2-(2 '-Diäthylaniinoäthylamino)-l-aza-9-oxaf luoren

2-Chlor-l-äza-9-oxafluoren (0,21 g) und 2-Diäthylaminoäthylamin (2,5 ml) wurden 16 Stunden auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser und. Extraktion mit Äthylacetat lieferte einen halbfesten SLoff (0,28 g). Der obige Feststoff wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Bromwasserstoff angesäuert. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 2-(2'-Diäthylaminoäthylamio)~1-aza-9-oxafluoren-hvdrobromid {0.-15 q), F = 154 bis 156° (aus Isöpropylalkohol), ^_max (Äthanol) 265, 288, 296, 330 mti, (£ = 11 650, 5570, 6150, 15 300).

Beispiel 5 l-Aza^g-oxafluoren

Diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:

a) 3-Amino-2-phenoxypyridin

3-Nitro-2-phenoxypyridin (T. Takahashi und J. Shibasaki, J. Pharm.Soc. Japan, 1949., 69., 408) (1,5 g) und 10%-iges Palladium auf Tierkohle (0,5 g) in Äthylacetat (75 ml) wurden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Druck geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels lieferte 3-Amino-2-phenoxvpvridin (0.53 q)-. F = 104 bis 105° (aus Isopropylalkohol). X_m=v (Äthanol) =241, 300 nm (^;-e. = ' 10 980, 6070).

009 847/19

Analyse:

Berechnet: C 70,9 H 5,4 N 15,0%
Gefunden: 70,0 5,3 15,0

b) l-Aza-9-oxafluoren .

Eine gerührte Lösung aus 3-Amino-2-phenoxypyridin (1 g) in Schwefelsäure (2 ml) und Wasser {45 ml) wurde bei 5° mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,37 g) in Wasser {8 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 40 erwärmt,und Kupferpulver (4 g) wurde zugefügt. Nach einem Zeitraum von 15 Minuten wurde das Produkt mit Chloroform isoliert. Entfernung des Chloroforms und Extraktion des Rückstands mit 40 bis 60 Petroläther lieferte l-Aza-9-oxafluoren (0,3 g), F =* 63 bis 64° (nach der Sublimation), K_m „ (Äthanol) = 286 nm (β * 18 800).

Analyse: (C₁₁H₇NO)

Berechnet: C 78,1 H 4,2 N 8,3 %
Gefunden: 77,9 4,3 8,1

Beispiel 6 l-Aza-9-oxafluoren-1-oxyd

l-Aza-9-oxafluoren (3,8 g) und m-Chlorperoxybenzoesäure (6 g) in Chloroform (20 ml) wurden 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser suspendiert (100 ml) und mit Natriumcarbonatlosung auf einen p_H-Wert von 7 eingestellt. Filtration lieferte 1-Aza-9-oxafluoren-l-oxvd (3,06 g), F *= 178 bis 179° (aus Äthylacetat), ^λ™=_ν (Äthanol) = 249, 272, 289, 313 und 324 nm <£ · 26 000, 10 800, 11 500, 5500 und 6100).

Analyse: (C₁₁H₇NO₂)

Berechnet: C 71,4 H 3,8 N 7,6 %
Gefunden: 71,4 3,9 7,3

009847/1944

Beispiel 7 4-Chlor-l-aza-9-oxafluoren

l-Aza-9-oxafluoren-l-oxyd (1,1.g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Phosphoroxychlorid (1,1 ml) behandelt. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung in überschüssige 2n-Natriumcarbonatlösung gegossen, und der ausgefallene Festsoff wurde abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus wäßrigem Äthanol lieferte 4-Chlor-l-asa-9-oxafluoren (0,5 g), F = 84 bis 85°, k_max (Äthanol) = 253, 285 nm, ( £ = 6720, 18 800).

Analyse: (C₁ _ΛΗ

Berechnet: C 64,9 H 3,0 Cl 17,4. N 6,9 % Gefunden: 64,8 3,1 17,0 6,8

Beispiel 8 4-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren

4-Chlor-l-aza-9-oxafluoren (0,4 g) und n-Butylamin (4 ml) wurden 16 Stunden auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser lieferte 4-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren (0,21 g), F= 134,5 bis 135,5° (aus Isopropylalkohol), λ .„ (Äthanol) = 239, 272, 282, 308, 318 nm, ( £ = 45500, 14 100, 18 400, 13 900, 18 300).

AjTaJLy_-Se^(C₁₅H₁₆N₂O)

Berechnet: C 75,0 H 6,7 N 11,7 %
Gefunden: 74,7 6,6 11,7

Beispiel 9 ^-Rhenoxy-S-diazoniumpyridinhydroqensulfat

Eine Lösung von 3-Amino-"2-phenoxypyridiq (0,93 g) in Aceton (100 ml) und Schwefelsäure (0,53 ml) wurde bei 5° mit Amylnitrit (1,17 g) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde das ausgefallene 2-Phenoxy->3-.diazoniurnpyridinhydroqensulfat (0-, 94 g) abfiltriert, mit Aceton gewaschen und anjder Luft getrocknet, F:.» 95° (Zers.)_{f λ} ^Η ₂° =235, 332 nm, C £ = 795O^ 5540).

. -. . .".- ,■' max : ; ;■·■- ■"■■■-

Analyse: -(C₁₁HgN^O₅S)

Berechnet: C 44,7 H 3,1 N 14,2 S 10,9 % Gefunden: 44;1 3,3 14,9 11,0

009847/1944

Beispiel 10 l-Aza-9-oxafluoren

Eine gerührte Lösung von 2-Phenoxy-3-diazoniumpyridinhydrogensulfat (8,5 g) in Phosphorsäure (250 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit ausgefallenem Kupferpulver (6,3 g) behandelt. Nach einem Zeitraum von 2 Minuten hörte die Stickstoffentwicklung auf, und Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Benzol lieferte einen gelben Gummi (5,3 g). Extraktion des Gummis mit Petroläther von 40 bis 60° lieferte eine petrollösliche Fraktion, die beim Destillieren l-Aza-9-oxafluoren (2,2 g) ergab, Kp. = 120°/0,l mm Hg, F = 65 bis 65,5°.

Beispiel 11 Photolyse von 2-Phenoxy-3-diazoniumpyridinhydroqensulfat

3-Amino-2-phehoxypyridin (1,0 g) wurde in Wasser (20 ml) und Schwefelsäure (5 ml) gelöst und bei 2° mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,41 g) in Wasser (5 ml) behandelt. Die entstehende Lösung des Diazoniumsalzes wurde mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml gebracht und bei 254 nm 1,5 Stunden bestrahlt. Extraktion mit Chloroform lieferte einen Gummi (0,65 g) Dampfphasenchromatographie an einer Siliconöl (OV 17)-Gas-Chrom-Q-Säule zeigte, daß die Mischung l-Aza-9-oxafluoren (22 %) enthielt.

Beispiel 12 Photolyse von 2-(o-Chlorphenoxy)-pyridin

2-(o-Chlorphenoxy)-pyridin (0,19 g) wurde in Cyclohexan (300 ml) gelöst und bei 254 nm 1 Stunde 10 Minuten bestrahlt. Der ausgefallene Gummi wurde in Chloroform gelöst, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriurncarbonatl^ösung gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi (87 mg). Dampfphasenchormatographie an einer Siliconöl (OV 17)-Gas-Chrom-Q-Säule zeigte eine komplexe Mischung an, die l-Aza-9-oxafluoren (etwa 4 %) enthielt.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

0098A7/19A4

2-(o-Chlorphenoxy)-pyridin Λ

o-Chlorphenol (18 ml), 2-Chlorpyridin (4,7 ml) und Kaliuinhydroxyd (3,G g) wurden in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf 200° erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Benzol und 2n-NatriumhydroxydlÖsung verteilt. Entfernung des Benzols lieferte 2-(p-Chlorphenoxy)-pyridin (6,8 g), F = 82,5 bis 83,5° (aus Isopropylalkohol, gefolgt von Methanol),

^{= 267}'^{5 nm (} ^b ^{= 435O)}·

Analyse: (C^H₀

———^-—:—— IjL ο

Berechnet: C. 64,2 ' H 3,9 N 6,8 %
Gefunden: 64,6 4,0 6,7

Beispiel 13 ' -

6-Nitro-l-aza--9-oxafluoren

l-Aza-9-oxafluoren (0,1 g) wurde in Salpetersäure (1 ml, S.G. 1,5) gelöst und 20 Minuten bei 20 aufbewahrt. Verdünnung mit Wasser lieferte 6-Nitro-l-aza~9-oxafluoren (-65 mg), F = 276 bis 278° (aus 2-Methoxyäthanol), ν,, ,

• ^J- ' ,Äthanol _οί.-. „_o„ '„-,-■■

\ax V²⁶³' 287 nm,

(£=18 700, 22 400).

Analyse: (^.HcN-O-)

Berechnet: C 61,7 H 2,8 N 13,1%
Gefunden: 61,2 2,9 13,1

Beispiel 14

4-<2 '~Diäthylaminoäthylamino)-l-aza-9-oxafluoren

4-Chlor-l-aza-9-oxafluoren (0,'4Ig) und ß-Diäthylaniirioäthylamin (2 ml) wurden 16 Stunden auf 210° in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Benzol lieferte 4-(2'-Piathylaminoäthylamino)-l-aza--9-oxafluoren (O,33 g), F= 88,5 bis 90,5° (aus Isopropyläther), (Äthanol) = 238,5, 271,5, 281,5, 307 und 317 nm ( t■».

38 300, 12 300 15 700, 11 400 und 15 400).

Ob 9 8 A 7/194 4

Analyse: (C₁₇H₂₁N₃O)

Berechnet: C 72,0 H 7,5 N 14,8 % Gefunden: 71,9 7,9 14,3

Beispiel 15

l-Athoxy-l-aza-9-oxafluorentetrafluorborat

l-Aza-9-oxafluoren-l~oxyd (0,69 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei Zimrnertemperstur 6 Stunden mit Triäthyloxoniumtetrafluorborat (1,6 g) behandelt. Entfernung des Lösungsmittels und Behandlung des Rückstands mit Äthanol (10 ml) lieferte l-Xthoxy-l-aza-9-oxafluorentetrafluorborat als Nadeln (0,64 g), F --= 165 bis 166,5° (aus Äthanol), λ „ (Äthanol) =

ITIgL X

232,5, 303 nm ( E = 10 560, 12 150).

Beispiel 16 Hartqelatinekapseln

4-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren 250 mg Lactose 47 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Der aktive Bestandteil und die Lactose wurden homogen vermischt. Das Magnesiumstearat wurde ebenfalls beigemischt, um gute Fließeigenschaften zu ergeben. Das entstehende Pulver wurde in Hartgelatinekapseln so verteilt, daß jede Kapsel 250 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

009847/-19U

Claims

Pat e nt an s ρ r ü c h e

.""!■·) l-Aza-9-oxaf luorene.

2.μ l-Aza~9-oxafluorene, in denen der Kern unsubstituiert iv S oder substituiert ist mit einer oder mehreren aliphatischen, cyclaaliphatischen, araliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, Carboxy--, carboxyl!schen Ester- oder Amid-, Acyl amido·*,, substituierten Amino-, Nitril-, Acyloxy--, Äther-, Thioäther-, Thiocyanat-, Nitro-, Sulfonsäure-, 1-Oxy- oder 1-Alkoxy- oder Aralkoxy-Gruppen oder Halogenatomen, und deren Salze.

3*) Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, die in 2- und/oder 4-Stellung mindestens einen Rest eines Nucleophils tragen.

4.) Verbindungen gemäß Anspruch 3, bei denen der nucleophüe Rest ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnucleophil ist.

5.) Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, die in 2- und/oder 4~Stellung eine Athergruppe öder eine substituierte Aminogruppe tragen, wobei der O- oder einer oder beide der N-. ,Substituenten gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische aliphatische Substituenten oder ■-^:-/-.araliphatische oder Aryl-Substituehten sind.

6.) Verbindungen gemäß Anspruch 5, in denen die aliphatischen Substituenten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkyl-■.'.'.'". gruppen sind.

7.) Verbindungen gemäßAnspruch 5 oder 6, in denen die Substituenten selbst mit Hydroxy-, Amino-, substituiertem Amino-, Xther-, ThioMther- oder Acyloxy-Gruppen s stituiert sind.

0098A7/19AA

8.) Verbindungen gemäß Anspruch 5, bei denen die Aminogruppe Teil eines N-heterocyclischen Rings ist.

9.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, bei denen der Kern mit einer n-Butylamino-, 5-Hydroxypentylamino- oder Diäthylarninoäthylamino-Gruppe substituiert ist.

10.) l-Aza-9-oxafluorene, die in 2- und/oder 4-Stellung ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Alkylamino-, DialJcylaminoalkylamino- oder Hydroxyalkylamino-Gruppe enthalten, deren 1-Oxydo- und 1-Alkoxyderivate und deren Säureadditionssalze,

11.) Verbindungen gemäß Anspruch 10, die in 2- und 4-Stellung eine n-Butylamino-, 5-Hydroxypentylamino- oder Diäthylaminoäthylamino-Gruppe oder ein Chloratom enthalten.

12.) 2-Chlor~l-aza-9-oxafluoren.

.13.) 2-n-Butylamino-l-aza»9-oxafluoren und dessen Säureadditionssalze.

14.) 2-(5'-Hydroxypentylamino)-l-aza-9-oxafluoren und dessen Säureadditionssalze.

15.) 2-(2'-DiäthylaminoäthylaminoJ-l-aza-^-oxafluoren und dessen Säureadditionssalze.

16.) l-Aza-9-oxafluoren.

17.) l-Aza-9-oxafluoren-l-oxyd und -1-äthoxyd.

18.) 4-Chlor-l-aza-9-oxafluoren.

19.) 4-n-Butylamino-l-aza-9-oxafluoren und dessen Säureadditionssalze.

• 009847/19A4

- 23 20.) 6-Nitro-l-aza-9-oxafluoren.

21.) 4-(2'-Diäthylaminoäthylamino)-l-aza-9~oxafluoren und dessen Saureaddxtionssalze.

22.) Verfahren zur Herstellung von l-Aza-9-oxafluorenen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Phenoxypyridin-3-diazoni~ umsalz (das in ortho-Stellung zu der Phenoxygruppe nicht substituiert ist) durch Behandlung mit einem Katalysator oder durch Photolyse cyclisiert wird.

23.) Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ausgefallenes Kupfer oder Kupfer-II-oxyd ist.

24.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Diazoniumsalz durch Diazotierung des entsprechenden 2-Phenoxy-3-amlnopyridins hergestellt wird.

25.) Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Diazotierung durch Behandlung mit salpetriger Säure, N₂O^ oder einem Nitrosylhalogenid durchgeführt wird.

26.) Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Phenoxy-3-aminopyridin durch Reduktion des entsprechenden 2-Phenoxy-3-nitropyridins hergestellt wird.

27.) Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Hydrierung oder Behandlung mit einem Metall/Säure-Reduktionsmittel durchgeführt wird.

28.) Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Phenoxy-3-nitropyridin durch Kondensation eines Phenols mit einer freien ortho-Stellung mit einem 2-Halogen-3-nitropyridin erhalten wird.

Q09847/19U

29.) Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

30.) Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

31.) Modifikation des Verfahrens gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(2'-Halogenphenoxy)-pyridin-oder 2-(2'-Diazoniumphenoxy)-pyridinsalz, das in der 3-Stellung nicht substituiert ist, durch Photolyse ringgeschlossen wird.

32.) Verfahren zur Herstellung von l-Aza-9-oxafluorenen, die in 2-Stellung und/oder 4-Stellung Reste von Nucleophilen tragen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2- und/oder 4-halogensubstiuiertes l-Aza-9-oxafluoren mit einem nucleophilen Agens umgesetzt wird.

33.) Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Mittel ein Cyanid, ein Malonsäureester, ein Malonnitril, ein Acetoacetat oder Acylaceton oder ein Derivat davon mit einem Metall; ein Hydroxyd, Alkohol, Phenol, Alkoholat oder Phenolat; Ammoniak, ein primäres oder sekundäres, cyclisches oder acyclisches Amin oder Hydrazin, oder ein Thiol oder Thiophenol oder deren Salze umfaßt.

34.) Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallderivat,Alkoholat, Phenolat oder Thio- oder Thiophenolsalz ein Alkalimetallderivat oder -salz ist.

35.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Gegenwart einer Base ausgeführt werden.

36.) Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallhydroxyd oder -hydrid ist.

009847/19U

37.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur bis zu 3OO°C durchgeführt wird.

38.) Verfahren zur Herstellung von l-Aza-9-oxafluorenen, die

den Rest eines Nucleophils in 2-Stellung aufweisen, da's durch gekennzeichnet, daß ein 2-unsubstituiertes 1-(OR )-quaternäres Salz eines l-Aza-9-oxafluorens (worin R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe ist) mit einem nucleophilen Reagens umgesetzt wird.

39.) Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Mittel eines solches ist, wie es in Anspruch 33 oder 34 definiert wurde,

40.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 bis 39, dadurch

gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet .

41.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 200 C oder niedriger durchgeführt wird.

42.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß das l-(0R )-quaternäre Salz durch Umsetzung des entsprechenden l-Aza-9-oxafluoren-l-oxyds mit einem aliphatischen oder araliphatischen reaktiven Ester hergestellt wird.

43.) Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Ester ein Halogenid, ein Sulfatester, ein Sulfonylester oder ein Trialkyloxoniumtetrafluorborat ist.

009847/1944

44.) Verfahren gemäß Anspruch 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0° bis 150⁰C durchgeführt wird.

45.) Verfahren zur Herstellung von l-Oxydo-l-aza-9-oxafluoren, dadurch gekennzeichnet, daß ein l-Aza-9-oxafluoren mit einer organischen oder anorganischen Persäure umgesetzt wird.

46.) Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Persäure eine aliphatische oder aromatische carboxylische Persäure, Permonoschwefelsäure oder Caro'sche Säure ist.

47.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das .gewünschte 4-Halogen-l-aza-9-oxafluoren durch Urnsetzung des entsprechenden 4-unsubstituierten l-Aza-9-oxafluoren-l-oxyds mit einem, Phosphoroxyhalogenid hergestellt wird.

48.) Verfahren gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxyhalogenid das Oxychlorid oder Oxybromid ist.

49.) Verfahren gemäß Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung entweder in einem substituierten Amid, Imid oder Hydantoinlösungsmittel oder in überschüssigem Oxyhalogenid als Lösungsmittelmedium mit Zugabe von Wasser und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid durchgeführt wird.

50.) Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis 5 Volume.n-% Wasser zugeführt werden.

51.) Verfahren gemäß Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid Lithiumchlorid ist.

009847/1944

52.) Verfahren zur Herstellung eines -6'-substituier ten 1-Aza-

9-oxafluorens, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verfahren ■ gemäß einem der Ansprüche 22 bis 51 verwendetwird, wobei der entsprechende Substituent in dem verwendeten Ausgangsmaterial vorhanden ist.

53.) Verfahren zur Herstellung eines 6-substituierten 1-Aza-9~oxa-fluorens, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende 6-unsubstituierte Verbindung direkt elekrophil substituiert wird.

54.) Verfahren gemäß Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß die.-6--Steilung nitriert oder halogeniert wird durch Umsetzung mit einem Nitrierungs- oder Halogenierungsmittel.

55.) Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere an ti viral e Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren phar- ■ mazeutischen oder veterinärmedizinischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

56.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß sie ebenfalls eine weitere therapeutisch aktive Verbindung enthalten.

57.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosiseinheiten vorliegen.

58.) Zusammensetzungen "gemäß Anspruch 57, dadurch gekennzeich-■- ;■ net, daß jedes Dosiseinheit 0,05 bis 4 g des aktiven antiviralen Materials enthält.

59.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit 0,1 bis 1 g der aktiven antiviralen Verbindung enthält.

0Q9847/19U