DE2021446C

DE2021446C - Pharmazeutische Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung

Info

Publication number: DE2021446C
Authority: DE
Inventors: Giovanbattista; Crestani Bruno; Mailand Crivellaro (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
Publication date: 1972-06-15

Description

ι 2

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische vorhanden. Die anderen Bestandteile, d. h. Antioxy-

Zubereitungen, die sich zur parenteralen Verab- dantien und Puffermittel, werden in den an sich üb-

reichung eignen, insbesondere stabile wäßrige Lösun- liehen Konzentrationen verwendet,
gen von ll-Hydroxysteroid^l-phosphatestern.

Die 21-Phosphate von 21-Hydroxysteroiden werden 5 B e i s ρ i e 1 1
gewöhnlich zur Herstellung wäßriger Lösungen zur

parenteralen Verabreichung verwendet, da sie wesent- Zur Herstellung von lOCO Ampullen von 2 mil Inhalt

lieh löslicher sind als die 21-Hydroxysteroide selbst wurden folgende Komponenten verwendet:

und deren 21-Ester mit Carbonsäuren. Die 21-Phos- . , ,

phatester werden jedoch leicht durch Wasser hydroly- io Preanisolon-il-pnospnat,

siert, und aus wäßrigen Lösungen fallen im allge- Dinatnumsalz /»g

meinen die 21-Hydroxysteroide innerhalb kurzer Zeit wasserfreies Natnumatrat 20 g

aus. Die wäßrige Lösung muß daher direkt vor der Fropylenglycol JJ" g

Verabreichung zubereitet werden, oder der Lösung l-Mercapto-2,3-propandiol Lg

muß ein Stabilisierungsmittel zugegeben werden. 15 Zitronensäure zur Erzielung des pH-Wertes 7,0.

Es wurde nun gefunden, daß ein besonders geeigne- Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 21.
tes und vorteilhaftes Stabilisiermittel zur Herstellung

beständiger wäßriger Lösungen von 21-Hydroxysteroid- Zu einem Gemisch aus 11 Wasser und dem Propylen-

21-phosphaten in den Verbindungen 1-Mercapto- glycol werden Natriumeitrat und Prednisolon-21-phos-

2,3-propandiol und Mercaptoessigsäure der folgenden ao phat zugesetzt, dann erfolgt der Zusatz von 1-Mer-

Formeln capto-2,3-propandiol und Zitronensäure, bis ein

ΓΗ SH ΓΗ SH pH-Wert von 7,0 erreicht ist Dann wird mit Wasser

I ² I ^ auf 21 aufgefüllt, das Gemisch wird aseptisch filtriert

CHOH COOH ^{Und in d}'^{e Am}P^u!len eingefüllt

CH₂OH Beispiel 2

Unter Verwendung von Mercaptoessigsäure an

vorliegt. Die pharmazeutischen Zubereitungen, zu Stelle von l-Mercapto-2,3-propandiol wird unter

denen die oben genannten Stabilisiermittel unter 30 Wiederholung von Beispiel 1, bei Anwendung gleicher

Erzielung ausgezeichneter Ergebnisse zugesetzt wer- Dosen, ein entsprechendes stabilisiertes Präparat

den können, sind parenterale Lösungen, die 21-Phos- hergestellt,

phatester beliebiger pharmazeutisch brauchbarer Beispiel 3
21-Hydroxysteroide wie Cortison. Hydrocortison,

Prednison, Prednisolon, 9«-Fluorprednison, 9a-Fluor- 35 Zur Herstellung von 1000 Ampullen von 5 ml Inhalt

prednisolon, Dexamethason, Paramethason, Triam- wurden folgende Bestandteile verwendet:
cinolon, 16/?-Methylprednison u. dgl. enthalten.

Selbstverständlich liegen die 21-Phosphatester in den Hydrocortison-21-phosphat,

parenteralen Lösungen in Form löslicher Salze, bei- Dinatriurnsalz 1490 g

spielsweise der Alkalimetallsalze oder Salze mit ali- 40 Natriumeitrat 50 g

phatischen oder araliphatischen Aminen, vor. Propylenglycol 83Og

Die wäßrigen parenteralen Lösungen werden im l-Mercapto-2,3-propandiol 5 g

allgemeinen hergestellt, indem man das 21-Phosphat- Zitronensäure zum Einstellen eines pH-Werts von 7,0.

estersalz in Wasser löst oder den 21-Phosphatester in _{θ68ΐηιίεΛβ8} Wasser zum Auffüllen auf 51.

Wasser suspendiert und anschließend ein Alkalimetall- 45

hydroxyd oder -carbonat oder ein Amin zusetzt unter Beispiel 4

Erzielung einer Lösung mit einem pH-Wert von etwa

6 bis 8, vorzugsweise von 6,5 bis 7,5, dann wird das Zur Herstellung von 1000 Ampullen von 2 ml Inhalt

Stabilisierungsmittel zugegeben. Die parenterale Lö- wurden folgende Komponenten verwendet:

sung enthält weiterhin die Üblichen Antioxydations· 5° _, ... -nut..

mittel wie Alkalimetallsulfite und -citrate, Natrium- Dexamethaeon-ll-phoipliat,

formaldehyd-sulfoxylat u. dgl. Gegebenenfalls können Dinatnumsalz 137 g

Übliche Konservierungsmittel wie Methyl- und Propyl- Natriumcitrat zu g

4.hydroxyben*>at_e, Benzylalkohol, Chelatbildner wie fißSffiSLi^iiüfli OSe

f. B. Athylendlaminotetraessigsfiure und deren Deri- 55 !'Mereapto^propandiol 0,5 g

vale u. dgl., Puffer wie Mono· und Dinatrlumphosphat, Zitronensäure zum Einstellen eines pH-Werts von 7,0.

Natriumacetat, Nairiumciirat u. dgl. zugesetzt werden. Destilliertes Wasser zum Auffallen auf 21, Ferner können gegebenenfalls andere therapeutisch

wirksame Zusätze gemacht werden, vorausgesetzt, Analoge Formulierungen werden hergestellt unter

daß die entsprechenden Verbindungen mit dem so Verwendung von 1,2, S bzw. 10 g l-Mercapio-2,3-pro·

Steroidphosphat und den anderen Bestandteilen der pandiol. Formulierung vertraglich sind, B e 1 s ο i e 1 S Cemlß einer bevorzugten Ausführungsform der ^v Erfindung liegt da» 21-Hydroxyst«rofd*21«phosphat in Unter Verwendung von 16/J-Methylprednison·

finer Konzentration von etwa 1 bis etwa 500 mg pro «j 21 «phosphat an Stelle von Dexamethason-21-phos·

ml Lfisung vor, je nach der physiologischen Wirkung phat werden den Präparaten von Beispiel 4 analog·

des betreffenden Steroids. Das Stabilisierungsmittel Formulierungen hergestellt,

ist in Mensen von etwa 0,10 bis 10 mg pro ml Lösung Sämtliche nach den Beispielen 1 bis 5 erhaltenen

Präparate zeigten keinen sichtbaren Niederschlag oder Trübung nach mehrmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur, oder nach 30 bis 45 Tagen bei 50° C.

Zum Vergleich wurden analoge Präparate hergestellt, die an Stelle des erfindungsgemäßen Stabilisators 20 mg Cystein pro Ampulle enthielten. Nach 6 Tagen bei Raumtemperatur oder nach 3 Tagen bei 50⁰C wurde bereits ein beträchtlicher kristalliner Niederschlag beobachtet.

In Abwesenheit von Stabilisierungsmitteln wurdea die gleichen Lösungen bereits nach wenigen Stunden trüb.

Vergleichsversuche

Zur Veranschaulichung der Überlegenheit der in den erfindungsgemälien Zubereitungen verwendeten Stabilisatoren bei der Stabilisierung wäßriger Lösungen von 21-Phosphatestern von Steroiden wurden diese Stabilisatoren mit Natriumsaccharin verglichen, das gemäß der USA.-Patentschrift 3 138 528 zur Stabilisierung von 21-Phosphatestern von 21-Hydroxysteroiden verwendet wurde. Nachfolgend werden die Versuche erläutert:

Es wurden 2 Gruppen von Zubereitungen hergestellt.

1. Gruppe

Hydrocortison-21-phosphat, Dinatriumsalz

Natriumeitrat

l-Mercapto^^-propandiol

Mercaptoessigsäure ...

Natriumsaccharin

Propylenglycol

Zitronensäure zum Einstellen des pH-Wertes
auf pH 7 bis 7,2

Destilliertes Wasser zum
Auffüllen auf 2 ml

Zubereitung

I B I

0,268 g
0,070 g

0,002 g
0,300 ml

0,268 g
0,020 g

0,002 g
0,300 ml

0,268 g 0,020 g

0,002 g 0,300 ml nach dem 18. Tag Veränderungen zeigt. Bei Temperaturen von 60 und 70°C werden folgende Ergebnisse erhalten:

5 Zubereitung	Leichte Opaleszenz nach dem ... Tag
60° C A	lOten
B	9ten 5ten
¹⁰ C .	4ten 5ten
70° C A	2ten
B
« ^C

2. Gruppe

Zubereitung I B I

Prednisolon-21-phosphat, Dinatriumsalz 0,135 g 0,135 g 0,135 g

Natriumeitrat 0,020 g 0,020 g 0,020 g

l-Mercapto^^-propan-

^a5 diol 0,005 g

Mercaptoessigsäure ... — 0,005 g

Natriumsaccharin — — 0,005 g

Propylenglycol 0,300 ml 0,300 ml 0,300 ml

Zitronensäure zum Einstellen des pH-Wertes

auf pH 7 bis 7,2
Destilliertes Wasser zum
Auffüllen auf 2 ml

Die Zubereitungen A und B dieser 2. Gruppe sind bei Raumtemperatur und bei 40° C über eine lange Zeitdauer sehr stabil, während die Zubereitung C (Vergleich) bei Raumtemperatur nach dem 21. Tag und bei 40° C nach dem 6. Tag eine leichte Opaleszenz zeigt. Bei Temperaturen von 50, 60 und 7O⁰C zeigen die Zubereitungen A und B folgendes Verhalten, während die Zubereitung C bei diesen Temperaturen völlig instabil ist.

Proben dieser Zubereitungen wurden mehrere Tage bei Raumtemperatur, bei 40, 50, 60 bzw. 70° C aufbewahrt (gelagert). Eine leichte Opaleszenz wurde als Anzeichen für verminderte Stabilität betrachtet. Eine bleibende Transparenz ist ein Anzeichen für gute Stabilität. Nachfolgend wird das Ergebnis der Unter- so luchung der Stabilität der Zubereitungen der 1. Gruppe erläutert:

Alle drei Zubereitungen sind bei Raumtemperatur •ehr stabil; nach einem Monat wurde keine Veränderung der Stabilität beobachtet. Auch bei 40° C sind si die Zubereitungen sehr stabil. Sei; 50" C zeigte die Zubereitung A eiae Änderung der Transparenz nach dem 21. Tag, Zubereitung B ist nach einem Monat un· verändert, während die Zubereitung C (Vergleich)

Zubereitung	VerminderteT 50⁰C	ransparenz nac 60° C	idem... Tag 70° C
A	loten	8 ten	2ten
B	>30sten	13ten	6ten

Claims

Patentanspruch:

21-Hydroxysteroid-21-phosphat und einen Stabilisator enthaltende pharmazeutische Zubereitung zurpafMiteralenVerabreichung, dadurch ge· kennzeichnet, daß sie von etwa 0,10 bis 10 mg l*Mercapto*2,3*propandiol oder Mercapto· essigsaure als Stabilisator pro ml Lösung enthalt.