DE2008876A1

DE2008876A1 - Pyrimidinderivate

Info

Publication number: DE2008876A1
Application number: DE19702008876
Authority: DE
Inventors: geb. Ferro Bridget Alice; Green Maurice Berkeley; Runcorn Cheshire Colbourne (Großbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd., London/GB
Priority date: 1969-02-25
Filing date: 1970-02-25
Publication date: 1970-09-17
Also published as: NL7001709A; FR2033030A5; ZA70991B; BE746245A; CH523262A; GB1295838A; AU1107970A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Pyrimidinderivate und insbesondere auf neue 4-Hydroxypyrimidin-2-thiole und die Salze derselben.

Gemäß der Erfindung werden neue 4-Hydroxypyrimidin-2-thiole der Formel

worin R[tief]5 und R[tief]6 (welche gleich oder verschieden sein können) Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Salze derselben, vorgeschlagen.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten 4-Hydroxypyrimidin-2-thiole oder der Salze derselben vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man Thioharnstoff in Gegenwart einer Base mit einem kleines Beta-Ketoester der Formel worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet und R[tief]5 und R[tief]6 die obige Definition besitzen, umsetzt.

Bei der Reaktion kann eine große Reihe anorganischer und organischer Basen verwendet werden, wie z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, -alkoxyde, -carbonate oder -acetate, organische Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde. Die Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds oder -alkoxyds wird besonders bevorzugt. Die Reaktion kann in Gegenwart von Natrium oder Kalium in einem Alkanol, beispielsweise Methanol, in zweckmäßiger Weise unter Rückfluß ausgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Thioharnstoffüberschuß verwendet.

Das freie 4-Hydroxypyrimidin-2-thiol kann durch Ansäuern des so gebildeten Salzes in Freiheit gesetzt werden. Es kann eine große Reihe von Salzen, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, Salze von organischen

Aminen oder quaternäre Ammoniumsalze, hergestellt werden, wenn man bei der obigen Reaktion die entsprechende Base verwendet oder wenn man beispielsweise das freie 4-Hydroxypyrimidin-2-thiol durch eine doppelte Umsetzung neutralisiert.

Die genannten 4-Hydroxypyrimidin-2-thiole oder die Salze derselben können beispielsweise in die entsprechenden 2-Alkylamino-4-hydroxypyrimidine oder in die Salze oder Äther derselben umgewandelt werden. Die Verwendung von 2-Alkylamino-4-hydroxy-5,6-dialkylpyrimidinen (und der Salze und Äther derselben) als aktive Bestandteile in fungiciden Zusammensetzungen ist in der britischen Patentschrift 1 182 584 und in der südafrikanischen Patentschrift 1130/68 beschrieben.

Das hier beschriebene Verfahren ist besonders auf die Herstellung von 4-Hydroxypyrimidin-2-thiolen der Formel I anwendbar, worin R[tief]5 und R[tief]6 (welche gleich oder verschieden sein können) Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, beispielsweise 4-Hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin-2-thiol (und die Salze desselben). Diese Thiole können beispielsweise in die Alkylaminoderivate der Formel umgewandelt werden, worin R[tief]1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R[tief]5 und R[tief]6 die obige Definition besitzen (beispielsweise 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin und 2-Äthylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin).

Die Umwandlung der 4-Hydroxy-5,6-dialkylpyrimidin-2-thiole (oder der Salze derselben) in die 2-Alkylamino-4-hydroxy-5,6-dialkylpyrimidine (oder die Salze derselben) wird zweckmäßigerweise in zwei Stufen ausgeführt, beispielsweise dadurch, dass man (1) die Thiolderivate mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, um das entsprechende S-Alkylderivat herzustellen, worauf man (2) das S-Alkylderivat mit dem entsprechenden Amin umsetzt. In der ersten dieser Stufen wird es bevorzugt, als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid zu verwenden, in welchem die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome enthält. Es wird besonders bevorzugt, Methylchlorid als Alkylierungsmittel zu verwenden. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit dem rohen Reaktionsgemisch aus der ersten Stufe ohne Isolierung des Thiols ausgeführt. Alternativ kann sie dadurch ausgeführt werden, dass man das Thiol isoliert und in einer wässrigen Lösung eines Alkalis, beispielsweise in einer Natriumhydroxydlösung, auflöst und eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid folgen lässt. Eine große Reihe von Temperaturen und Drücken kann verwendet werden, aber es wird bevorzugt, eine erhöhte Temperatur und einen erhöhten Druck zu verwenden, beispielsweise 50-100°C und 1,4-10,5 atü.

In der Endstufe der Umwandlung des Alkylthioderivats in das Aminoderivat kann entweder das freie Amin oder ein Salz desselben (beispielsweise das Acetat) verwendet werden.

Bei der Aminierung wird zweckmäßigerweise entweder Wasser oder ein niedriges Alkanol oder eine Mischung aus diesen beiden als Lösungsmittel verwendet; vorzugsweise arbeitet man dabei bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 100-180°C, in einem geschlossenen Behälter unter dem autogenen Druck der Reaktion. Alternativ kann die Aminierung durch ein geschmolzenes Salz des Amins ausgeführt werden, beispielsweise mit einer Schmelze des wasserfreien Äthylaminacetats.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 1860 g Äthyl-n-butylacetoacetat und 1140 g Thioharnstoff wurden zu einer Lösung von 230 g Natrium in 5 l Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde in 3 l Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1872 g 4-Hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin-2-thiol (90% Ausbeute) erhalten wurden.

Das in der obigen Stufe erhaltene Thiol wurde in einer Lösung aufgelöst, die 360 g Natriumhydroxyd in 7 l Wasser enthielt, und 500 g Methylchlorid wurden der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Behälter 3 Stunden lang unter autogenem Druck auf 50-70°C erhitzt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1812 g S-Methyl-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin-2-thiol (95% Ausbeute) erhalten wurden.

Das in der obigen Stufe erhaltene S-Methylderivat wurde mit 1500 g einer wässrigen Lösung von Monoäthylamin (enthaltend 70 Gew.-% Monoäthylamin) und 8 l Methanol gemischt. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Behälter 5 Stunden unter autogenem Druck auf 140-160°C erhitzt. Das Methanol und das überschüssige Äthylamin wurden abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 8 l Wasser gemischt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert
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gewaschen und getrocknet, wobei 1609 g 2-Äthylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin erhalten wurden (Schmelzpunkt 156-158°C, 90% Ausbeute).

Beispiel 2 Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass die Methylierung wie folgt ausgeführt wurde:

Das S-Methylderivat wurde mit 3000 g einer wässrigen Lösung von Monoäthylamin (enthaltend 70 Gew.-% Monoäthylamin) und 2800 g Eisessig gemischt. Das Gemisch wurde erhitzt, und das Wasser wurde abdestilliert, bis die Temperatur des Gemischs 140°C erreicht hatte. Die Temperatur wurde dann 2 Stunden auf 140-160°C gehalten, und 3 l Wasser wurden dann zugesetzt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1641 g 2-Äthylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin (93% Ausbeute) erhalten wurden.

Beispiel 3 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 1380 g einer wässrigen Lösung von Dimethylamin (enthaltend 70 Gew.-% Dimethylamin) anstelle des Monoäthylamins verwendet wurden.

1612 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin wurden erhalten (90% Ausbeute).

Beispiel 4 Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 3000 g einer wässrigen Lösung von Dimethylamin (enthaltend 70 Gew.-% Dimethylamin) anstelle von Monoäthylamin verwendet wurden.

1645 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin wurden erhalten (93% Ausbeute).

Beispiel 5 Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass Äthylmethylacetoacetat anstelle von Äthyl-n-butylacetoacetat verwendet wurde.

1440 g Äthylmethylacetoacetat wurden aufeinanderfolgend in 1404 g 4-Hydroxy-5,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (90% Ausbeute) und 1454 g S-Methyl-4-hydroxy-5,6-dimethylpyrimidin (95% Ausbeute) umgewandelt.

Das S-Methylderivat wurde mit Dimethylamin umgesetzt, wobei 1311 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5,6-dimethylpyrimidin (93% Ausbeute) erhalten wurden.

Claims

1. 4-Hydroxypyrimidin-2-thiole worin R[tief]5 und R[tief]6 (welche gleich oder verschieden sein können) Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen sind, sowie die Salze derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]5 und R[tief]6 (welche gleich oder verschieden sein können) Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind.

3. 4-Hydroxy-5-n-butyl-6-methylpyrimidin-2-thiol oder die Salze desselben.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Thioharnstoff in Gegenwart einer
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mit einem beta-Ketoester der Formel worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch
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dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 eine Äthylgruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
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Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd ist.