DE2002415C - Optisch aktive Isomere von Epoxyäthylphosphonsäuren und ihre Salze und solche Verbindungen enthaltende antibiotische Mittel - Google Patents
Optisch aktive Isomere von Epoxyäthylphosphonsäuren und ihre Salze und solche Verbindungen enthaltende antibiotische MittelInfo
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Description
OH
worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ihre Salze, wobei die Drehrichtung ( —) ist, wenn R6 Wasserstoff
bedeutet, und ( + ) ist, wenn R6 Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Natrium- und Calciumsalze der Säuren des Anspruches 1.
3. Antibiotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch
1 oder 2 und einem inerten Stoff.
Es sind zwar bereits viele Antibiotika bekannt, die jedoch im allgemeinen nicht gegen alle Krankheitserreger
wirksam sind.
Aus der deutschen Auslegeschrift 1046 047 sind
Epoxyäthylphosphonsäurealkylester bekannt, die als Schädlingsbekämpfungsmittel, Schmierölzusätze,
Weichmacher und Flammschutzmittel empfohlen werden.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Isomere von Epoxyäthyl-phosphonsäuren der allgemeinen
Formel
R6 O OH
I T/
-c — p
worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ihre Salze, wobei die Drehrichtung ( —) ist, wenn R6 Wasserstoff bedeutet, und
( + ) ist, wenn R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung betrifft außerdem antibiotische Mittel, die solche Verbindungen neben inerten Stoffen
enthalten.
Der Rest R6 kann beispielsweise Methyl, Äthyl,
Isopropyl, n-Propyl oder Butyl bedeuten. Beispiele sind ( + )-(! - Äthylepoxyäthyl) - phosphonsäure,
( + ) - (1 - Methylepoxyäthyl) - phosphonsäure und (— )-Epoxyäthylphosphonsäure.
Die Salze der erfindungsgemäßen Säuren sind bevorzugt, da sie besonders gut in antibiotischen Mitteln
brauchbar sind. Die Salze sind stabiler als die freien Phosphonsäuren. Beispiele derartiger Salze sind anorganische
Metallsalze, "-vie die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Ammonium-, Kalzium-, Magnesium-, Silberund
Eisensalze. Zu organischen Salzen, die als repräsentativ erwähnt werden können, gehören die Salze
mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Monoalkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylatninen
und stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Repräsentative Beispiele sind Salze mit Aminen,
wie a-Phenäthylamin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin,Äthylendiamin,
Chinin, Brucin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin,
Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin. Piperazin. Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-me-
thyl-1-propanöl, Theophyllin, Ester von Aminosäuren
und N-Methylglucamin. Die Salze können sowohl mono- als auch dibasisch sein. Salze, die pharmazeutisch
nicht verwendet werden, sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und
zur Herstellung von anderen Salzen brauchbar.
Die Angabe der Drehung der erfindungsgemäßen (1 - R6 - Epoxyäthyl) - phosphonsäureverbindungen bezieht
sich auf die Drehung von linear polarisiertem Licht, die durch eine 5%ige Konzentration des Dicyclohexylaminsalzes
der Stammsäure in Methanol hervorgerufen wird, gemessen bei 405 πΐμ. Die Angabe
(-) besagt also, ebenso wie der Buchstabe 1. daß das Dicyclohexylamin-fl-Rs-epoxyäthylJ-phosphonatsalz
der bezeichneten Verbindung linear pola-
risiertes Licht im Gegenuhrzeigersinn (nach links, vom Betrachter aus gesehen) dreht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt erfolgen.
Man geht von Vinylphosphonsäure aus, die unter
Verwendung von in Journal Org. Chem., 1963, S. 2975 bis 2978, beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt
werden kann. (l-Methylvinyl)-phosphonsäure kann in der in Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim Nauk.,
1963, S. 675 bis 683 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die 1-Rfc-Vinylphosphonsäuren oder deren Salze
können dann zu (l-R^EpoxyathyO-phosphonsauren
oder deren Salzen epoxydiert werden, die dann mit einem optisch aktiven Amin umgesetzt werden. Aus
den gebildeten diastereomeren Salzen gewinnt man in an sich bekannter Weise das gewünschte Enantiomere.
Man kann auch durch Umsetzen von phosphoriger Säure, ihren Salzen oder Estern mit Halogenacetaldehyd
oder einem Halogenmethylketon die entsprechende 1 - Hydroxy -1 - R6 - 2 - halogenäthylphosphonsäure-Verbindung
herstellen. Ein so erhaltener Ester kann sauer gespalten werden. Man kann andererseits durch Umsetzen von (1-R6-VnIyI)-phosphonsäure
mit einem N-Halogenacetamid eine 1 - Halogen -1 - R6 - 2 - hydroxyäthyl - phosphonsäure
bilden. Die so erhaltenen 1,2-disubstituierten Äthylphosphonsäuren
werden in ihre Enantiomeren aufgetrennt, die dann mit einer Base epoxidiert werden.
Die Spaltung des Racemats kann aber auch erst nach der Epoxidierung erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäuren und ihre Salze hemmen das Wachstum von grampositiven und
gramnegativen pathogenen Bakterien, beispielsweise von Salmonella schottmuelleri und Bacillus subtilis.
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäuren können daher als antiseptische Mittel Tür pharmazeutische und
medizinische Ausrüstungen und in industriellen Anstrichmitteln verwendet werden. Ebenso können sie
f>5 verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen
aus Mischungen von Mikroorganismen abzutrennen. Sie sind außerdem brauchbar zur Behandlung bakterieller
Infektionen beim Menschen und bei Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antibiotika oral, beispielsweise als Kapseln, Tabletten,
Lösung oder Suspension verabreicht werden. Diese Formulierungen können unter Verwendung von pharmazeutisch
verträglichen Trägern, wie Lactose, Zuk kerwasser oder Zellulose, Granulierungsmitteln, Konservierungsmitteln,
Bindemitteln, Geschmacksstoffen oder Uberzugsstoflen hergestellt werden. Alternativ
können sie parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht werden, hierfür wird normalerweise
ein Salz verwendet, das in dem flüssigen Träger löslich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Antibiotika intravenös am Menschen z. B. in Mengen
von etwa 1 bis 8 g/Tag gegeben, je nach der speziell verwendeten Verbindung, örtlich werden 1 bis 16 mg/
ml einer Salbe angewendet.
Die nachfolgenden Versuche zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die antibakterielle Wirksamkeit von (±)-Epoxyäthylphosphonsäure
und (±)-l-Methylepoxyäthylphosphonsäure, beide Verbindungen in Form ihres Mono-(dicyclohexylamin)-Salzes wurde bestimmt nach
dem Verfahren, das in Science, Bd. 166 (1969), S. 122,
beschrieben ist. Als Testorganismus wurde Salmonella schottmuelleri 3010 verwendet. Als Prüftiere verwendete
man Mäuse. Von den erhaltenen Werten wurde die Einzeldosis (Mikrogramm, oral) ermittelt, die notwendig
ist, um 50% der infizierten Tiere zu schützen (EDj0).
Die Verbindungen wurden zwar als Mono-(dicyclohexylamin)-Salz gegeben. Bei der therapeutischen
Verwendung würde man aber das Dinatriumsalz oder Dikalziumsalz verwenden. Daher wurde diejenige
Menge des Dinatriumsalzes berechnet, welche der ED50-DoSiS des Mono-idicyclohexylamint-Salzes
entspricht. Die so erhaltenen Gewichtsmengen wurden durch 2 dividiert, da sich gezeigt hat, daß in vitro
die gesamte Wirksamkeit der Epoxyäthylphosphonsäure bei dem (-)-Enantiomeren und alle Wirksamkeit
der 1-Methylepoxyäthylphosphonsäure bei dem
(+ )-Enantiomeren liegt.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Verbindungen, verglichen mit Chloramphenicol
und Tetracyclin.
Verbindung
(— )-Epoxyäthylphosphonsäure
als Dinatriumsalz
als Dinatriumsalz
(+)-1 -Methylepoxyäthyl-phosphonsäure als Dinatriumsalz
Chloramphenicol
Tetracyclin
ED50
275
135
275
690
275
690
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung 1 wirksamer als Tetracyclin und die Verbindung 2 wirksamer als
Tetracyclin und Chloramphenicol ist.
0,0085 Mol racemische (l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure in 50 ml Methanol werden mit 1 Äquivalent
Chinin in 20 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird auf 10 ml konzentriert und bei Raumtemperatur
stehengelassen, wobei das Chininsalz auskristallisiert. Die Masse wird durch Filtrieren gewonnen
und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,793 g eines Chininsalzes mit einem F. = 149 bis 1530C ergeben.
Die ursprüngliche Mutterlauge wird konzentriert und mit Äthylacetat versetzt, wobei sich ein zweites
kristallisiertes Salz (0,45 g) mit einem F. = 191 bis 195° C ergibt.
0,40 g des kristallisierten Salzes mit einem F. = 191
bis 195° C werden in 20 ml Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd
behandelt und mit Methylenchlorid kontaktiert. Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der
Phosphonsäure, abgekühlt auf 0°C, wird mit einem Kationenaustauscher aus kernsulfoniertem Polystyrol
in der Säureform bis zu einem pH von 1 behandelt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird mit
Dicyclohexylamin behandelt, bis der pH etwa 6 beträgt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem
Druck entfernt, und es werden aus Methanol 0,076 g des Monodicyclohexylaminsalzes der (-t-)-(l-MethylepoxyäthyD-phosphonsäure
mit einem F. = 189 bis 199'C. Μ&.πΐμ = +6,59° (c = 3,8% Methanol)
kristallisiert.
Zu einer auf -50C abgekühlten Lösung von
0,11 Mol racemischer Epoxyäthylphosphonsäure in 300 ml wäßrigem Methanol werden 13,3 g (0,11 Mol)
D-( + )-a-Phenäthylamin gegeben. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird in 300 ml Methanol aufgenommen, zum Sieden erhitzt und filtriert, um etwas unlösliches Material
zu entfernen. Es werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, und dadurch wird ein klebriger Feststoff ausgefällt,
der abfiltriert wird.
Zu dem Filtrat werden weitere 100 ml Äthylacetat gegeben, und die Mischung wird zum Sieden erhitzt
und abkühlen und kristallisieren gelassen. Das kristallisierte Material wird abfiltriert; und aus der
Mutterlauge wird nach der Konzentration eine zweite Kristallfraktion erhalten. Die beiden Kristallfraktionen
werden vereinigt und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich drei Kristallfraktionen mit
einem F. = 156 bis 161° C (0,700 g), F. = 156 bis 168 C (1,55 g) und F. = 157 bis 162°C (1,2 g)
ergeben.
Die zweite und die dritte Fraktion werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich Kristalle
mit einem F. = 166 bis 169°C (1,00 g) ergeben. Diese Kristalle werden mit Aceton gewaschen, wobei
sich Kristalle mit einem F. = 168 bis 1700C ergeben.
0,300 g der gewaschenen Kristalle werden in 10 ml MeOH, abgekühlt auf 0°C, gelöst und mit einem
Kationenaustauscher aus kernsulfoniertem Polystyrol in der Säureform bis zu einem pH von 1 behandelt.
Das Harz wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit 0,223 g Dicyclohexylamin behandelt.
Das Filtratlösungsmittel wird bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 2 ml konzentriert, es werden
4 ml Aceton zugegeben, und die Mischung wird zum Sieden erhitzt und abkühlen gelassen. Beim Abkühlen
tritt Kristallisation ein, und es werden 0,175 g des Dicyclohexylaminsalzes mit einem F = 183 bis
1910C, [«]& ιημ = -15,4° (c =; 5% MeOH) gewonnen.
Die ursprüngliche Mutterlauge aus der Kristallisation des D-( + )-a-Phenyläthylaminsalzes wird konzentriert,
wobei sich eine harzartige Masse ergibt, die in Methanol gelöst, auf —5° C abgekühlt und mit
einem Kationenaustauscher aus kernsulfoniertem
V.
Polystyrol in der Säureform bis zu einem pH von 1 kleines Volumen entfernt, es wird Äthylacetat zugebehandelt
wird. Das Harz wird durch Filtrieren ent- geben, und die Lösung wird bei 00C kristallisieren
fernt, und das Filtrat wird mit l-( —)-a-Phenyläthyl- gelassen, wobei sich Kristalle ergeben, die nach zwei
amin bis zu einem pH von 6 behandelt. Das Me- weiteren Kristallisationen .ius Methanol/Äthylacetat
thanol wird bei vermindertem Druck bis auf ein 5 0,32 g mit einem F. = 168 bis 170°C ergeben.
Claims (1)
1. Optisch aktive Isomere von Epo.xyäthylphosphonsäuren der allgemeinen Formel
H,C-
R6 O OH
I T/
-c — p
Family
ID=
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