DE2000463A1 - 1,2,3-trisubstituierte Pyrrolidin-Derivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
46 906
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Go. Ltd.
1,2,3-triaubstituierte Pyrrolidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3-trisubstituierte
Pyrrolidin-Derivate, welche eine die Magensekretion verhindernde Wirkung und eine Antitremor-Wirkung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1,2,3-trisubstituier ■
te Pyrrolidin-Derivate der allgemeinen Formel
B> -O
(D
l4
worin X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können,
für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy stehen, Y Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R1
und R2 für Wasserstoff stehen oder über ithylen, Sauerstoff
oder Schwefel miteinander verbunden sind; R, ein niederes Alkyl bedeutet und R4 für niederes Alkylen
steht,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
0098S0/2153
Der Ausdruck "niedere" unter Bezugnahme auf Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylen-Gruppen bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei
der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann.
nlerten Substituenten gegeben:
butyl, usw.
propylen, 3-Methylpropylen, usw.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der
Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, d.h. Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, eine die Magensekretion inhibierende Wirkung oder eine Antitremor-Wirkung
besitzen.
Wie bereits ausgeführt, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung deshalb in erster Linie die Verbindungen der Formel
I und ihre Salze. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen
der Formel I und deren Salze enthalten, wobei diese Präparate als Mittel zur Inhibierung der Mangeneekretion oder ale Antitremor-Mittel (z.B. Antiparkinson-Mittel) geeignet sind. Weiterhin betrifft1 die- vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze. Aufgabenstellung und Lösungswege der vorliegenden Erfindung sind
im übrigen aus der nachfolgenden Beschreibung im einzelnen zu entnehmen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der
Formel II:
009850/21S3
worin X1, X2, R1, IU und R, die gleiche Bedeutung wie oben
haben,
oder ein Säuresalz davon mit einem 1,2-Epoxyalkan (III) oder
einer Verbindung der Formel
Z - R, - Y
(IV)
worin Y und R. die gleiche Bedeutung wie oben haben und Σ für einen Säurerest steht,
alG K-substituicrendem Mittel in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels umgesetzt wird, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, oder dafo die Verbindung der Formel
(V)
worin X1, X2,
R2, R, und
die selbe Bedeutung wie oben haben und Z1 ein Säurerest ist,
in einem Lösungsmittel reduziert wird, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der Y für eine Hydroxvgruppe
steht, und, falls gewünscht, die Verbindung der Formel I, in der Y für eine Hjdroxygruppe steht, durch Umsetzung mit einem
Halogenierungsmittel halogeniert, wobei eine Verbindung der
-4-
009650/2163
Formel I erhalten wird, in der Y für ein Halogen steht.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung wird nunmehr im einzelnen erläutert.
Ein grundsätzliches Herstellungsverfahren kann durch das folgene
Formelschema wiedergegeben werden:
(ID
R.
1,2-Epoxyalkan (III) oder Z-R4-Y
_ X.
(IV)
(D
worin X1, X2, R1, R2, R,, R4, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben haben.
Die Ausgangeverbindungen der Formel II können beispielsweise gemäß den folgenden Methoden hergestellt werden. Danach kann
ein 2-Niederalk;, 1-3-diphenylmeth} len-p. rrolidin hergestellt
werden, indem ein 2-Uiederalkjl-3-diphenjlmethylen-1-pyrrolin,
das gemäß dem in der Japanischen Patentgazette Nr. 19454/1964 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, mit Natriumborhydrid
reduziert wird. Die anderen Ausgangeverbindungen, d.h. 2-Kiederalkol-3-(ΐυ,11-dihydro-5H-dibenzofa,dJcyclohepten-byliden)-pyrrolidine,
2-Niederalkyl-3-(xanthen-9-yliden)-pyrrolidine
und 2-Niederalkyl-3-(thioxanthen-9-yliden)-pyrrolidine
009850/2153
können dadurch hergestellt werden, daß die entsprechenden Pyrrolin-Verbindungen
reduziert werden. Diese Pyrrolin-Yerbindungen
können im wesentlichen gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt werden, das in der oben erwähnten Patentgazette beschrieben ist,
und zwar aus 5-(3-Halo-propyliden)-10,11-dihydro-bH-dibenzofa,
djcyclohepten, 9-(3-Halo-propyliden)-xanthen bzw. 4,b-Dihydrospiroffuran-2-(3H).9f-9'H-xanthenJ.
Auch diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen der oder die Benzolringe
durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy in beliebiger Positionen substituiert ist oder sind, können im wesentlichen
nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Ausgangsverbindung der Formel II oder ein Säuresalz davon mit einem 1,2-Epoxyalkan
(III) oder einer Verbindung der Formel IV als N-substituierendem Mittel vorzugsweise in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels behandelt wird. Beispiele für Säuresalze der Ausgangsverbindungen der Formel II sind die
Salze mit Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw.) und mit organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure,
Pikrinsäure, usw.).
Beispiele für die Reaktionskomponente 1,2-Epoxyalkan (III) sind
Epoxyäthan, 1,2-Epoxypropan, 1,2-Epoxybutan usw. In den N-substituierenden
Mitteln der Formel IV kann das Symbol Z, das für einen Säurerest steht, beispielsweise die folgende Bedeutung
haben: Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod, usw.); Schwefelsäurerest; und Sulfonsäurereste (z.B. Methansulfonyloxy,
Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, usw.) sowie ähnliche Rest«
wobei dann, wenn Z der Säurerest einer Halogenwasserstoffsäure
ist, d.h. Halogen bedeutet, dieses Halogen eine höhere Reaktivität haben sollte als dasjenige, das durch das Symbol Y dargestellt
wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Es ist jedoch nicht immer nötig
ein Losungsmittel anzuwenden, wenn das N-substituierende Mitten aelbat eine. Flüssigkeit ist und so als Lösungamittel_g_
00985U/2153
verwendet werden kann. Als Lösungsmittel können zweckmäßig verwendet
werden Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan, η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Ν,Ν-DimethylfornaHrid, usw., sowie
andere inerte Lösungsmittel.
Vie bereits ausgeführt, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium, Lithium) und einem Erdalkalimetall
(z.B. Calcium) oder einem Hydroxid davon (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), einem Amid (z.B. Natriumamid),
einem Alkoxid (z.B. Natriumäthoxid), einem Carbonat (z.B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat), einem Bicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat,
Kaliumblcarbonat) oder einem organischen tertiären Amin (z.B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin, H-MethylaorphoXin)
durchgeführt werden. Diese Kondensationsmittel können in gewünschter Weise unter Anpassung an die Ausgangsverbindung
der Formel II und das N-substituierende Mittel verwendet werden.
Die angewandte Reaktionatemperatur schwankt in Abhängigkeit von
der Art der Ausgangsverbindung der Formel II, dem N-substituierenden Mittel, dem Kondensationsmittel und aem Lösungsmittel,
die verwendet werden. Die Temperatur ist nicht besonders kritisch. In der Regel wird jedoch die Reaktion unter
Erwärmen oder Erhitzen etwa auf den Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt.
Ein anderes grundsätzliches Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
(ν)
009950/2153
20G0463
worin X1, X2, R1, R2, R5 und R4 die gleiche Bedeutung wie
oben haben und Zf ein Säurerest ist.
In dem vorstehenden Formelschema hat der Säurerest die gleiche Bedeutung, die bereits oben erläutert wurde.
Die Pyrrolinium-Verbindung der Formel V, die bei diesem Verfahren
als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine entsprechende Pyrrolin-Verbindung,
welche gemäß der oben beschriebenen Methode hergestellt werden kann, mit einem N-substituierenden Mittel
der Formel Z1 - R4 - OH
worin Z1 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben,
umgesetzt wird. Die Reaktion wird durch Reduktion der Pyrrolinium-Verbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zur Reduktion
gemäß diesem Verfahren kann irgendeine der bekannten Methoden angewandt werden, die üblicherweise zur Reduktion
eines Immoniumsalzee angewandt werden, beispielsweise die Reduktionsmethode
unter Verwendung von Alkaliborhydrid (z.B. Lithium^ Natrium- oder Kaliumborhydrid), einem Alkalimetallhjdrid
(z.B. Lithiumaluminiumhydrid) usw., die Reduktionsmethode unter Verwendung eines Metalles (z.B. Eisen, Zink,
Zinn usw.) und einer Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, usw.); die katalytische Reduktionsmethode unter
Verwendung eines metallischen Katalysators (z.B. Platinoxid, Palladium-Kohle, Raney-Nickel, usw.); usw. Hinsichtlich der
Reaktionstenpcratur und des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, sie
können in üblicher Weise in Abhängigkeit der verwendeten Reduktionsmethode in gewünschter Weise gewählt werden.
Wenn die Reduktion beispielsweise unter Verwendung von Alkalimetallborhydrid
durchgeführt wird, kann diese in üblicher Weise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan,
Tetrahydrofuran usw. bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Wenn zur Reduktion Alkalimetallaluminium-
009850/2153
hydrid verwendet wird, kann diese unter im wesentlichen wasserfreien
Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.) bei Zimmertemperatur oder unter
Erwärmen durchgeführt werden. Im Falle der katalytic eheη
Reduktion kann als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Dioxan, Äther, Wasser, Benzol, Essigsäure usw. verwendet werden, wobei
erwärmt oder erhitzt wird. Falls zur Reduktion eine Säure und ein Hetall verwendet wird, kann die Reduktion bei Zimmertemperatur
durchgeführt werden, und die Säure kann dabei auch alt? Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn nacii einem der vorstehend beschriebenen grundsätzlichen
Verfahren eine Verbindung der Formel I erhalten wurde, in der Y eine Hydroxigruppe bedeutet, kann diese Verbindung falls gewünscht
mit einem Halogenierungsmittel halogeniert v/erden, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der Y ein
Halogenatom bedeutet. Diese Umsetzung wird durch das folgende Forme leehemc dargestellt:
— OH
R9R1 ^
» JO
— Halogen 4
009850/2153
worin X., Xp, R.., Rp, R, und R, die gleiche Bedeutung
wie oben haben.
Die Reaktion wird dadurch durchgeführt, daß die Verbindung der Formel I1 mit einem Halogeriierungsmittel umgesetzt wird.
Als Halogenierungsmittel seien beispielsweise genannt Wasserstoff
halogenide (z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff,
usw.), Alkalimetallhalogenide(z.B. Natriumbromid, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Natriumiodid, usw.), Thionylhalogenide
(z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, usw.), ein Phosphorhulogenid
(z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid,
usw.), ein Phosphoroxyhalogenid (z.B. PhosphoroxyChlorid, Phosphoroxybromid,
usw.), ein Alkansulfony!halogenid (z.B. Methansulf onylchlorid, Äthansulfonylbromid, Methansulfonylbromid,
usw.), Phosgen usw.
Falls die Haiogenierurigsreaktion unter Verwendung eines Wasserstoffhalogenides
oder eines Metallhalogenides durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure, einem
Zinkhalogenid oder einer ähnlichen Verbindung ausgeführt werden.
Es ist nicht unbedingt erforderlich bei dieser Reaktion ein Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktion kann jedoch auch in
einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, falls es sich als erforderlich erweisen sollte. Beispiele für ein derartiges
Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrahydrofuran, usw.
Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere
Beschränkung. Diese wird im allgemeinen in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der Formel I1 und dem angewandten
Halogenierungsmittel gewählt.
Fall: gewünscht, können die so hergestellten Verbindungen der
Formel I in ihre 3äuresalze übergeführt werden, indem die *q_
009850/2153
- ίο -
Pyrrolidinbase mit einer Säure wie Salzsäure, Bromv/asserstoi ί-säure,
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Milchsäure umgesetzt wird.
Die quaternären Ammoniumsalze können dadurch hergestellt werden,
daß die gemäß dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einem aliphatischen oder aromatischen Reaktionsmittel
wie Methylchlorid, Methylbromid, Msthvljodid, Dimethylsulfat,
Methylbenzolsulfonat, Methyl-p.toluolsulfonat, Äthylbromid, Propylbromid und Benzylchlorid umgesetzt werden.
Nachfolgend werden einige Ergebnisse von pharmakologisehen Untersuchungen
wiedergegeben, die unter Verwendung von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten wurden·
1. Akute Toxizität:
Untersuchungen hinsichtlich der akuten Toxizität wurden mit 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-(1ü,11-dihydro-bH-dibenzofa,dJcyclo
hepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhjdrochlorid (nachfolgend als Verbindung
A bezeichnet) an männlichen Mäusen (d-d Stamm) durchgeführt. Die LDt-Q-Werte wurden nach der Methode /on Litchfield-Wilcoxon
berechnet. Die Ergebnisse 3ind in der r^..chfolgenden
Tabelle zusammengestellt.
| Tabelle | 24 | (mg/kg) | |
| Beobachtungszeit | (Stunden) | 1530 320 605 |
72 |
| Art der Verabreichung | 880 285 590 |
||
| Subkutan Intraperit oneal Oral |
|||
2. Mit der Verbindung A und 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidinhydrochlorid
(nachfolgerd als Verbindung B bezeichnet), welche als Test-Verbindung vervenaet
009850/2153
wurde, wurde die Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Hagensekretion, aie Anti-Acetylcholin-Wirkung, die Wirkung hin-Gicutlich
der Inhibierung der Speichelsekretion und die anticpaiuioui3Cüa
Wirkung untersu dit. Alle Verbindungen wurden auf
ihr Dosis-Real'.tions-Verhältnis mindestens dreimal untersucht.
Die EU;Q-Werte wurden aus ihren Zeichnungen abgelesen und
miteinander verglichen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengestellt.
-12-
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Pharmakologieehe Die Magensekretion
Wirkungen
Verbindungen
verhindernde Wirkung (Shay's Ratten)
^5O (mg/kg)
-12-Tabelle
Anti-acetylcholin Wirkung
Die Speichel- Anti-spas-Sekretion ver- modische hindernde Wirkung
Magnusmethode Antagonismus unter Ver- gegen Acetylcholin
wendung von ent- auf den Blutdruck EDc0 (ing/kg) EDc0
ferntem Ileum ED^o '~"~/ι'"Λ -)U ^
von Meers chxan-
ED50 (g/ml)
Verbindung A
0.59
-7
0.36
0.48
O.32
Verbindung B
Atropin
2.3 1.6x10"
2.1x10
-8
0.0023
0.0072
0.005
-13-
CT) CO
- 13 Die experimentellen Methoden waren wie folgt:
Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Magensekretion (Shay-Ratten):
Männliche Wister-Ratten (jeweils mit einem Gewicht von 100 150
g) wurden 24 Std. lang hungern gelassen, wobei sie jedoch genügend Wasser hatten. Nach der Methode von Shay wurde der
Pylorus abgebunden. 4 Std. später wurde die Sekretion gesammelt und das Volumen gemessen. Die Drogen wurden bald nach
dem Abbinden des Pylorus subkutan injiziert.
Magnus-Methode unter Verwendung von extrahiertem Ileum von
Meerschweinchen:
Das Ileum von Meerschweinchen wurde in ein organisches Bad gefüllt
mit Tyrodefs-Lösung gelegt. Die Drogen wurden auf ihren
Antagonismus gegen Acetylcholin (0.2 ]ig/ml) untersucht.
Antagonismus gegen Acetylcholin auf den Blutdruck: Die Drogen wurden an Hunden, die mit Pentobarbital betäubt worden
waren, auf ihre Fähigkeit untersucht, die Depressorwirkung
von Acetylcholin antagonistisch zu beeinflussen.
Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Speichelsekretion: Bei Hunden, die mit Pentobarbital betäubt worden waren, wurde
chorda tympani elektrisch stimuliert. Es wurden die Speichel tropfen von Wharton's Ductus gezählt. Die Drogen wurden auf
ihre diese Speichelsekretion inhibierende Wirkung untersucht.
Anti-spasmodische Wirkung:
Hunde wurden mit Morphin-urethan betäubt, und die spontane
Motilität des jejunalen Teiles wurde registriert, wobei das "Balloon-transducer-System" angewandt wurde. Die Amplituden
der einzelnen Wellen wurden dazu verwendet, um das Dosis-Reaktions-Verhältnis festzustellen.
3. Χ '~ 1-(2-Hydroxyätht)l)-2-methyl-5-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
-14-
009850/2153
-H-
Ca,djcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidinhjdrochlorid als Versuchsverbindung
wurden die anti-Tremor-Wirkung, anti-Acetylcholin-Wirkung
und anti-Histamin-Wirkung untersucht. Die Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
| Tabelle 3 | Equipotentes Verhältnis be zogen auf Atropin |
Anti-Histamin-Wirkung | |
| Anti-Tremor- Wirkung |
Anti-Acetylcholin-Wirkung | 0.21 | Equipotentes EDcQ Verhältnis be- (g/ml) zogen auf D i phe nh;,d ram i η |
| ED^0 (mg/kg) | ED50 (g/ml) |
1.5x1O~7 0.14 | |
| 0.44 | 1.2x10-7 | ||
Die experimentellen Methoden waren wie folgt: Anti-Tremor-Wirkung:
10 männlichen Mäusen vom ICR-Stamm im Alter von 4-6 Wochen und
mit einem Gewicht zwischen 23 und 32 g wurde die Versuchsverbindung
in schwankenden Dosen subkutan verabreicht. 30 Min. danach wurden Jedem Tier 10 mg Tremorindihydrochlorid pro kg
Körpergewicht intraperitioneal verabreicht. Ein innerhalb 30
Min. beobachteter Tremor wurde registriert. Nach der Methode von Lichfield-Wilcoxon wurden die EDcQ-Werte zur Inhibierung
des Tremors bestimmt.
Anti-Acetylcholin-Wirkung:
Die anti-Acetylcholin-Wirkung wurde nach der Methode von Magnus
gemessen, wobei isolierte Därme von Meerschweinchen verwendet wurden. Die ED,-Q-Werte zur Inhibierung der Acetylcholin-Kontraktion
wurden dadurch bestimmt, daß gegen die durch Acetylcholin induzierte Kontraktion die mittleren Werte aufgezeichnet
wurden, die bei jeder Dosishöhe mit der Versuehsverbindung
als inhibierende Wirkung erzielt wurden. Der gleiche Test wurde an Atropin durchgeführt, um das equipotente Verhältnis der
Versuchsverbindung bezüglich Atropin festzustellen. _ir_
009850/2153
Anti-Histamin-Wirkung:
Die anti-Hiatarain-Wirkung wurde nach der Methode von Magnus
unter Verwendung von isoliertem Dünndarm von Meerschweinchen be
stimmt. Die EDiQ-Werte, bei denen die Histamin-Kontraktion inhibiert
wurden, wurden dadurch ermittelt, daß die mittleren Werte der inhibierenden Wirkung der Versuchsverbindung bei
jeder Dosishöhe gegen die durch Histamin induzierte Kontraktion grafisch aufgetragen wurden. Der gleiche Test wurde an Diphenhydramin
durchgeführt, um das equipotente Verhältnis der Versuchsverbindung bezüglich Dj.phenhydramin festzustellen.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren verabreicht werden. Sie können mit den üblichen Arten von Einheitsdoeen
oder zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen
verabreicht werden, um bei Mensch oder Tier eine Inhibierung der Magenaekretion oder eine Anti-Tremor-Wirkung hervorzurufen.
Sie können also auch in Fora sogenannter pharmazeutische
Zubereitungen verwendet werden, welche die Verbindungen der For mel I in Mischung mit einem organischen oder anorganischen
pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das für eine innere, parenterale oder lokale Anwendung geeignet ist. Besonders vorteilhaft
iBt eine orale Verabreichung unter Benutzung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie in Suspension,
Lösung oder Emulsion. Wenn Tabletten hergestellt werden, können übliche Binde- und Desintegrator-Mittel verwendet werden, die
für therapeutische Einheit sdos en bekannt erweise benutzt werden.
Beispiele für Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gum acacia, Gelatine, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele
für Desintegrator-Mit%tl sind Maisstärke, Keratin, kolloidale
Kieselsäure und Kartoffelstärke. Bei Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können die üblichen flüssigen Träger verwendet
werden.
-16-
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Die Einheitsdosis oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I bei therapeutischer Anwendung am
Menschen kann in weiten Grenzen schwanken, beispielsweise zwischen 5 mg und 1.000 mg. Die obere Grenze wird lediglich
durch das Ausmaß des gewünschten Effektes und durch wirtschaftliche Überlegungen gesetzt. Bei oraler Verabreichung ist es bevorzugt
etwa 25 mg bis etwa 1.000 mg des therapeutisch wirksamen Mittels pro Dosiseinheit anzuwenden. Aus Tierversuchen
hat sich ergeben, daß etwa 12.5 mg bis etwa 250 mg pro Dosis, die viermal täglich oral verabreicht wird, benötigt werden, um
eine bevorzugte tägliche Doais zu erzielen. Selbstverständlich kann die jeweils verabreichte Dosis des angewandten therapeutischen
Wirkstoffes beträchtlich schwanken in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und dem Ausmaß des gewünschten therapeutischen
Effekts. Jede Dosiseinheitsform der neuen therapeutisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung kann etwa
5 °/'o bis etwa 95 °/o der neuen therapeutischen Wirkstoffe, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Präparate, enthalten, wobei der restliche Anteil aus üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen besteht.
Unter dem Ausdruck pharmazeutische Trägerstoffe werden
im Sinne der vorliegenden Erfindung auch nicht therapeutisch wirksame Stoffe verstanden, die üblicherweise in Einheitsdosen
verwendet werden, und zu denen beispielsweise Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegratormittel
und Lösungsmittel gehören. E3 ist natürlich auch möglich die
neuen Verbindungen in Form der reinen Stoffe ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägerstoffes zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen.
(1) 1t2-Epoxypropan (0.6 g) wurde zu einer Lösung von 2-Methy 1-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzofa,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin
in Methanol (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 8 Std. lang
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1,2-Epoxypropan (0.3 g) im -17-
009850/2153
Verlaufe der Reaktion zweimal zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand
wurde in absolutem Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde filtriert, um Verunreinigungen zu entfernen, und das Filtrat wurde
mit einer Lösung von Maleinsäureanhydrid in absolutem Äthano! versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration
gesammelt und aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei 2#1 g 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidinmaleat
in Form von farblosen Prismen mit dem Schmelzpunkt 170 -
erhalten wurden.
In ähnlicher V/eise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Pyrrolidin-Verbindungen
und 1,2-Epoxyalkanen hergestellt.
(2) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
fa,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidinmaleat als farblose
Prismen, F. 206 - 2080C.
(3) 1-(2-Hidroxyäthyl)-2-äthyl-3-(10,11-dihydro-3H-dibenzo
fa,djcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin als Kristalle,
F. 99 - 1020C.
(4) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
fa,djcyclohepten-b-yliden)-pyrrolidin als gelbes Öl, Kp. 24O0C
(Ölbad-Temperatur) /0.7 mmHg.
(b) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(xanthen-9-yliden)-pyrrolidinoxalat,als
gelbes Granulat, F. 1820C.
(6) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(3-chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo£a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidinhydrochlorid,
als Kristalle, F. 201 - 203°C.
(7) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(3-me-fchyl-10,11-dihydro-5H-cfa,dJcyclohepten-5-yliaen)"pyrrolidlnhydrochlorid,
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- 18 Kristalle, P. 194 - 1960C.
(θ) 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-diphen;,lmeth;ylenpyrrolidin,
als öl.
(9) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-diphen;/lmethylenpyrrolidin,
als Prismen, P. 130 - 13O.5°C.
(10) 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
£a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin als öl.
(11) 1-(2-Hydroxyäthy])-2-methyl-3-£«-(p-fluorphenyl)-«i-phen7lJ
methylenpyrrolidinhydrochlorid, als Kristalle, P. 241-243°C.
(12) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-i3is(p-chlorphenyl)-Bethylenpyrrolidinhydrochlorid,
als Prismen, P. 243 - 2450C.
(1) 2-Methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin
(200 mg), 1-Brom-2-propanol (100 mg) und wasserfreies Natriumcarbonat (150 mg) wurden zu absolutem
Äthanol (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Std. lang am
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaictionsgemisch
filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Äther gelöst. Die
Ätherlösung wurde filtriert, und das Piltrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Dazu wurde eine Lösungvon Maleinsäureanhydrid
in absolutem Äthanol gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus absolutem
Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei 120 ng 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
[&,djcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidinmaleat,
als farblose Prismen, P. 170 - 1710C, erhalten wurden.
(2) 2-Methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo{atdjcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin
(4.7 g) wurden in Dimethylformat'd (25 ml)
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gelöst. Dann wurden dazu 2-Bromäthanol (1.9 g) und pulverisiertes
wasserfreies Kaliumcarbonat (3.1 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3·ί>
Std. lang auf 6O0C, 3«b Std. lang auf 700C und 16 Std.
lang auf 800C unter Rühren erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
nach Abkühlung in Eiswasser (ii?0 ml) gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden mit Äther extrahiert. Die
Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde abdesti liiert. Der Rückstand wurde über einer Kolonne von Aluminiumoxid
chromatografiert, wobei Äthylacetat als Entwickler verwendet wurde. Die eluierte Fraktion wurde mit lOjiiger Salzsäure
extrai iert, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert, wobei 3·0 g rohes 1-(2-H;>droxyäthyl)-2--methyl-3--(10,11-dihydro-5H-dibenzo
fa,d]c;, clohepten-5-yliden)-pyrrolidin als öl erhalten-wurden.
Dieses wurde mit Salzsäure in das Ilydrochlorid übergeführt, das dann aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei farblose Prismen
mit dem Schmelzpunkt 206 - 208 C erhalten wurden.
(3) 2-Äthjl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,dJcyclohepten-5-yliden
-pyrrolidin (3·3 g), Triäthylamin (5>.8 g), Dimethylformamid
(b ml) und 2-Bromäthanol (2.9 g) wurden gemischt, und das Gemisci,
wurde 3 Std. lang unter Rühren auf 700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde durch ausgefällte Kristalle rötlich-orange gefärbt. Dann wurde dazu Wasser und anschließend Äther gegeben,
und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser 'gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert,
wobei rohes 1-(2-Hydroxjäthyl)-2-äthyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
£a,d]cyclohepten-5-., liden)-pyrrolidin als Öl
erhalten wurde. Dieses wurde mit Maleinsäure in das Kaleat übergeführt,
welches aus einem Gemisch aus Aceton und Äth-r umkristallisiert
wurde, wobei 2.4 g farblose Kristalle, P. 12O0C
erhalten wurden. Diesem Maleat wurde in 20£iger wässriger Hatriumhydroxidlösung
gelöst und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde
der Äther abdestilliert, wobei 1.9 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthyl-3-(10,11-dih:
dro-SH-dibenzofa^Jcyclohepten-S-ylidenJ-pyrroli-
-20-
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- 20 din ale Kristalle, P. 99 - 1020C erhalten wurden.
(4) 2-Isopropyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin
(4.0 g), Triäthylamin (6.7 g), Dimethylformamid (8 ml) und 2-Bromäthanol (3· 3 g) wurden gemiücht, und
das Gemisch wurde 16 Std. lang unter Rühren auf 6|?-700C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde aufgrund ausgefällter Kristalle rötlich-orange gefärbt. Dazu wurde Wasser und dann Äthtr gegeben,
und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert,
wobei 3.0 g eines Öles erhalten wurden. Die ölige Substanz wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt,
wobei 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzofa,dJcjclohepten-5-iliden)-pyrrolidin
als gelbes Öl, Kp. 2400C (Ölbadtemperatur) /0.7 mmHg erhalten wurde.
Analyse
berechnet für C^HgqON;
C 82.95, H 8.41, N 4.03· gefunden C 82.63, H 8.46, N 4.21.
(5) 2-Methyl-3-(xanthen-9-yliden)-pirrolidin (1.0 g), Triäthylamin
(2.03 g)» Dimethylformamid (2.0 ml) und 2-Bromäthanol (1.01 g) wurden gemischt, und das Gemisch v/urde 6 Std. lang unter
Rühren auf 65-7O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch aus·
gefällte Kristalle rötlich-orange gefärbt. Dazu wurde Wasser und dann Äther gegeben, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert.
Die Ätht-rschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der
Äther wurde abdestilliert, wobei 0.4 g 1-(2-Hydroxyäthyl )-2-methyl-3-(xanthen-9-yliden)-pyrrolidin
als rötlich-braunes Öl erhalten wurden. Dieses wurde mit Oxalsäure in das Oxalat übergeführt,
welches zweimal aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristalliaiert wurde, wobei 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(xanthen-9-yliden)-p</rrolidinoxalat
in Form von gelbem Granulat, P. 182°C (Zersetzung) erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 -(5) beschrieben, wurden
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die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Pyrrolidin-Verbindungen
und Halogenalkoholen hergestellt.
(6) 1-(2-Hydrox^äthyl)-2-methyl-3-(3-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzofajdjcyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhydrochlorid,
als Kristalle, F. 201 - 203°C.
(7) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(3-meth;,l-10,11-dihydro-5H-dibenzo
[a,d]cyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidin-hydrochlorid, als
Kristalle, F. 194 - 1960C.
(8) 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-diphenylmethylen~pyrrolidin,
als Öl.
(9) i-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin,
als Prismen, F. 130 - 130.50C.
(10) 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-511-dibenzo
£a,dJcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin als Öl.
(11) 1 -(2-Hj droxyäthyl)-2-methyl-3-fet--(p-fluorphenyl)-d-pheny3j
methylenpyrrolidinhydrochlorid, als Kristalle, F. 241 - 2430C.
(12) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-bis(p-chlorphenyl)-methylenpyrrolidinhydrochlorid,
als Prismen, F. 243 - 24!?0C.
(13) 2-Methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin (250 mg) wurden in
Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (140 mg) und 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonat
(250 mg) wurden zugefügt. Dann wurde das GemiBch 5 Std. lang "bei
3O0C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Eiswasser (30 ml) gegeben,
und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Äther
abdestilliert. Der Rückstand wurde über Aluminiumoxid chromatografiert, wobei Äthylacetat als Entwickler verwendet wurde. Die
elui' vte Fraktion wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 200 mg 1-(2-Chloräthyl)-2~methyl-3~diphenylmethylenpyrroli-
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din ale Ul erhalten wurden. Diese Substanz wurde mit Sulzsäure
in ihr Hydrochlorid übergeführt, welches aus Äthanol umkristalli
siert wurde, wobei farblose Kristalle, P. 250 - 250.5°C (Zersetzung)
erhalten wurden.
(1) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-meth;yl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,dJ
cyclohepten-5-yliden)-1-pyrroliniumbromid (18 g) wurde in
99#igem Äthanol (350 ml) gelöst, und unter Rühren wurde dazu
allmählich Natriumborhydrid gegebeji. Das Gemisch wurde über Nach
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde daa Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser
und Äther gegeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert, wobei 13g
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-SH-dibenzo (a,dj
cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin als öl erhalten wurden.
Diese Lösung wurde mit Salzsäure in ihr Hydrochlorid übergeführt das aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei Kristalle, P. 205-207°C
erhalten wurden.
(2) Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-äth^l-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,dJcyclohepten-5-yliden)-1-pyrroliniuBbromid
(5.5 g) in Äthanol (30 ml) wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur Natriumborhydrid (1.7 g) gegeben. Das Gemisch wurde in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 3-(1) beschrieben behandelt, wobei 4.0 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthyl-3-(10,11-dihydro-5H-ditoenio
fa,djcyclohepten~5-yliden)-pyrrolidin in Form von farblosen
Kristallen, P. 103°C erhalten wurden.
Diese Substanz wurde mit Salzsäure in ihr Hydroohlorid übergeführt, das aus einer Lösung aus Aceton, Methanol und Äther umkristallisiert wurde, wobei Kristalle, P. 2000C erhalten wurden.
(3) Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-mfthyl-3-(3-chlor-10,11-dihydro- 5H-dibenzofa,dJcyclohepten-5-yliden)»1-pyrroli-
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niucibromld (2.7 g) in Methanol (30 ml) wurde unter Kühlen und
Rühren Natriumborhydrid (1.0 g) gegeben. Daa Gemisch v/urde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3-(1) beschrieben behandelt,
wobei 2.1 g 1-(2-Hydroxyäthjl)-2-methyl-3-(3-chlor-10,11-dihydro
-pH-dibenzo{a,dJcyclohepten-5-jliden)-pyrrolidin als Öl erhalten
wurden. Diese Substanz wurde mit Salzsäure in ihr Hydrochlorid übergeführt, das aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol
und absolutem Äther zweimal umkriatallisiert wurde. Dabei wurden Kristalle mit dem Schmelzpunkt 201 - 2030C erhalten.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 3-(1) beschrieben wurden die
folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 1-Pyrrolinium-Verbindungen
hergestellt.
(<*) 1-(2-H;drox; äthyl)-2-isopropyl-3-( 10,11-dihydro-Mi-dibenzo
fa,d]cyclohepten-!?-;,liden)-pyrrolidin als gelbes Öl, Kp. 24O0C
(Ölbad-Temperatur) /0.7 mmHg.
(b) 1-(2-Hydroxvath;l)-2-methyl-3-(xanthen-9-yliden)-pyrrolidinoxalat,
als gelbes Granulat, P. 1620C.
(6) 1-(2-Iiydroxvprop;l)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
[tijdJcyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidinmaleat, als farblose Prismen,
F. 170 - 171°C.
(7) 1-(2-Hydroxyäthil)-2-methyl-3-(3-methy1-10,11-dihydro-bH-dibenzojajdjcy^clohepten-b-ylidenj-pyrrolidinhydrochlorid,
als Kristalle, P. 1-4 - 1960C.
(b) 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin
als Öl.
(9) 1-(2-Hi'droxi-äthyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin,
als Prismen, P. I30 - 130.i>°C.
(10) 1-(3-Hydroxjpropyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo
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- 24 [pitdJcyclohepten-5-jliden)-pyrrolidin
als öl.
(11) 1-(2-Hydroxyäth;,l)-2-methyl-3-r^(p-fluorphenyl)-el-phenylJ
methylenpyrrolidinhydrochlorid, als Kristalle, P. 241 - 2430C.
(12) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-bis(p-chlorphenyl)-methylenpyrrolidinhydrochlorid,
als Prismen, F." 243 - 2450C.
(1) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzota,d]
cyclohepten-b-ylidenj-pyrrolidin (1.3 g) wurden in Chloroform
(5 ml) gelöst. Dazu wurde unter Rühren Thionylchlorid (1.5 g) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Erwärmen an
leichtem Rückfluß behalten. Daa Chloroform und das überschüssig« Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus heißem Äthanol umkristallisiert,
wobei 0.9 g 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-O0,11-dihydro-5H-dibenzoJs^dJcyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhydrochlorid
als farblose Prismen, P. 235 - 2360C erhalten wurden.
(2) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin
(1.2 g) wurden in Chlororform (5 ml) gelöst. Dazu wurde Thionylchlorid
(1.2 g) unter Kühlen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
45 Min. am Rückfluß erhitzt. Das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus heißem Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Kristalle von 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-diphenylmethjlenpyrrolidinhydrochlorid
als farblose Prismen, P. 258 - 250.50C erhalten wurde.
(3) 1-(2-HydroxJäthyl)-2-methyl-3-bis(p-chlorphenyl)-methylenpyrrolidinhydrochlorid
(700 mg) wurde in absolutem Chloroform (14 ml) geiöst. Dazu wurde Thionylchlorid (1 ml) gegeben, und
das äeaJct ions gemisch wurde 4 Std. lang auf 700C am Rückfluß
erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid
wurden durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde aus £ Äthanol umkristallisiert. wobei, in,farblosen -2'J-
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Kristallen 600 mg 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-'bi3(p-chlorphenyl
-methylenpyrrolidinhydrochlorid, P. 250 - 2b2°C erhalten wurden. In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus
den entsprechenden Hydroxyverbindungen hergestellt.
(4) 1-(3-Chlorpropy1)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-bH-dibenzo(^,dj
cyelophepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhydrochlorid, P. 201 - 2030C
(Zersetzung).
(5) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-(3-chlor-10,11-dihydro-bH-dibenzo£a,d}cycIohepten-5-yliden)-pyrrolidinhydrochlorid,
P. 250-2510C (Zersetzung).
(6) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-(xanthen-10-yliden)-pyrrolidinhydrochlorid,
P. 204 - 2060C (Zersetzung).
(7) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-fiKp-fluorphenyl)-di-phenylJ methylenpyrrolidinhydrochlorid,
P. 2b5 - 257°C.
(8) 1-(2-Chlorpropyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidinhydroChlorid,
P. 228 - 229°C.
(9) 1-(Chloräthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo Ta,d]
cyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhydrochlorid, P. 194 - 1960C.
(10) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-(3-methyl-10,11-dibenzo^,dJcyclohepten-S-ylidenJ-pyrrolidinhydrochlorid,
P. 220 - 2240C.
-26-
009850/2153
Claims (1)
- Patentansprüche:λ\ 1,2,3-Trisubstituierte Pjrrolidin-Derivate der Formel(D■^worin X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy stehen; Y Wasserstoff oder Halogen bedeutet} R1 und R2 für Wasserstoff stehen oder über Äthylen, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden sind; R, ein niederes Alkyl bedeutet und R. für niederes Alkylen steht,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.2. 1-Halo(nieder)alkyl-2-niederalkyl-3-(10,11-dihydro-^H-dibenzo fa,d]cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidine.3. 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzofa,dJ cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin.4. 1-Halo(nieder)alkyl-2-niederalkyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin··5. 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidln.6. 1-Hydroxy(nieder)alkyl-2-niederalkyl-3-(10,11-dihydro-bH-dibenzo£a,djcyclohepten-5-yliden)-pyrrolidine.7· 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-3-(10,10»dib.ydro-5H-dibenzo£a,dJ-27-009850/2153- 27 ct clohepten-5-yliden)-pyrrolidin.b. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Trisubstituierten P^rrolidin-Derivaten der Formel(Dworin X1 und X2, die gleich oder verschieden Bein können, für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkox;, stehen; Y Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R1 und Rp für Wasserstoff stehen oder über Äthylen, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden sind; R, ein niederes Alkyl bedeutet und R4 für niederes Alk;.len steht,und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formelworin X1, X2, R1, R2 und R, die gleiche Bedeutung wieoben haben,oder ein Säuresalz davon mit einem 1,2-Epoxyalkan oder einer Verbindung der FormelZ-R11-Y -28-009850/21 53worin Y und R. die gleiche Bedeutung wie oben haben und Z für einen Säurerest steht,als N-substituierendem Mittel vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, oder daß eine Verbindung der Formelr- OHworinR1,die gleiche Be1, R2, R5 und
deutung wie oben haben und Z1 ein Säurerest ist,in einem Lösungsmittel reduziert wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der Y für eine Hydroxygruppe steht, und, falls gewünscht, die Verbindung der Formel I, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem HaIogenierungsmittel halogeniert wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der Y ein Halogen bedeutet, und die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel-29-Γ ij 9 8 5 0 / / 1 :5 3worin X1, X2, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wieoben haben,oder ein Säuresalz davon mit einem 1,2-Epoxyalkan oder einer Verbindung der FormelZ-R4-Yworin Z, R, und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben,als N-substituierendem Mittel, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umgesetzt wird, wobei einer Verbindung der Formelworin X1, Xg, R1, R2, R,, R, und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben,
erhalten wird.10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Pyrrolinium-Verbindung der Formel-Toworin X1 , X2, R1, R2, Rj, R4 und Z'die gleiche Be--30-009850/2153deutung wie oben haben,in einem Lösungsmittel reduziert wird, wobei ein 1-Hydrox, (nieder)alk;/l-2,3-disubstituiertes P„ rrolidin-Derivat der FormelR5-OR4-OHworin X1, X2, R., Rp, R, und R. die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten wird.11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formelworin I1, X2, R1, R2, R, und R4 die gleiche Bedeutungwie oben haben,mit einem Halogenierungsmittel halogeniert wird, wobei ein 1-Halo(nieder)-alkyl-2,3-disubstituiertes Pyrrolidin-Derivat der Formel- 31 -009850/2153RnK'Halogenworin X1, X2, R1I IU und R^ die gleiche Bedeutung Vfie oben haben,
erhalten wird·12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze als Wirkstoff.009850/215 3
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