DE2000280A1 - Technetium 99m enthaltende kolloidale Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Technetium 99m enthaltende kolloidale Mittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
"Technetium 99m enthaltende kolloidale Mittel und Verfahren zu
ihrer Herstellung"
Priorität: 14. Januar 1969, V.St.A., Nr. 791 173
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel und.ein
Verfahren zur Herstellung von Technetium 99m und Schwefel ent- '
haltenden Kolloiden, insbesondere solchen Kolloiden, die für den Praktiker leicht verfügbar sind.
Das kürzliche Bekanntwerden von sterilem, nicht pyrogenem Technetium
99m auf dem Markt hat völlig neue Gesichtspunkte für dieses kurzlebige Isotop eröffnet. Es hat zu zahlreichen Anwendungen geführt,
die bisher unbekannt waren. Unter diesen Anwendungsgebieten befindet sich die Formulierung von Technetium 99m in ein
Schwefelkolloid und dessen Injizierung bei einem Patienten. Man
hat gefunden, daß sich das Kolloid in verschiedenen Geweben, beispielsweise im Lebergewebe lokalisiert und daher den Arzt in
die Lage versetzt, gestörte Leberfunktionen unter Anwendung bekannter
Verfahren zu Überblicken.
In der Literatur wurden für die Herstellung eines unlöslichen
kolloidalen Technetium 99m-Schwefel-Mittels zahlreiche Verfahren beschrieben, von denen eins die Herstellung von unlöslichem
009830/1958
Technetiumheptasulfid aus einer Natriumpertechnetatlösung unter Verwendung von Schwefelwasserstoffgas umfaßt.
Eine andere Arbeitsweise, die bedeutend einfacher und wirksamer für die Bildung eines Technetium 99m-Schwefel-Kolloids ist, verwendet
Natriumthiosulfat anstelle von Schwefelwasserstoff als Mittel zur Bildung von Technetium 99m-Schwefel.
Bei beiden der vorgenannten Verfahren und insbesondere beim letzteren führt man alle Reagentien und Verfahrensschritte zur
Herstellung des Kolloids im allgemeinen unmittelbar vor der Verwendung durch den Techniker aus, um die genaue Bildung eines
Schwefel-Kolloids zu gewährleisten. Mit anderen Worten, >rlrd das
Kolloid durch Verwendung der dem Kliniker auf seinem Labortisch zur Verfügung stehenden Reagentien gebildet, da die Anwesenheit
von Kationen, insbesondere von mehrwertigen Kationen, eine Ausflockung des Kolloids während seiner Herstellung verursacht.
Deshalb werden die meisten Reagentien von ihm hergestellt oder ihm
gewünschtenfalls zur Verfügung gestellt.
ist
Ein Gegenstand vorliegender Erfindung/die gewerbliche Zurverfügungstellung
einer Technetium 99m-Schwefel-Kolloid-Ausrüstung.
Ein weiterer Gegenstand ist die Herstellung einer Technetium 99msulfid-Kolloid-Ausrüstung,
die eine Zeitlang gelagert werden kann.
Ein weiterer· Gegenstand vorliegender Erfindung besteht in einem
einfachen und wirkungsvollen Verfahren zur Herstellung von Technetium 99m-Schwefel-Kolloiden,
009830/1958
ORIGINAL INSPECTED^
Nach vorliegender Erfindung wird ein Mittel zur Verfugung gestellt,
das Natriumthiosulfat, ein Gelierungsmittel, einen Puffer und ein chelatbildendes Mittel zur Vermeidung einer
Beeinflussung mehrwertiger Kationen auf das Kolloid enthält und das zur Herstellung des Technetium 99m-Schwef.el-Kolloids
verwendet wird. Die Anwesenheit von mehrwertigen Kationen, wie Aluminium, Zink, Eisen, in Abwesenheit eines chelatbildenden
Mittels liefert einen flockigen Niederschlag während der Herstellung des Kolloids. Die gebildeten großen Teilchen können
beim Injizieren zu einer unerwünschten hohen Aufnahme in der Lunge führen.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Thiosulfatreagens-
mittel, d.h. welche ein chelatbildendes Mittel enthalten, ist
der Transport und/oder die Lagerung von Natriumthiosulfat über einen langen Zeitraum zur leichten Verwendung bei der Herstellung
eines Technetium 99m-Schwef el -Kolloids möglich geworden.. Deshalb
kann man die in der Technik für die Herstellung von Technetium 99m-Sehwefel-Kolloiden bekannten Verfahrensweisen bei der Durch- |
führung vorliegender Erfindung befolgen.' Die am meisten gewünschte Arbeitsweise - außer der hierin beschriebenen Arbeitsweise
- wurde beschrieben in dem Aufsatz "Preparation, Distribution and Utilization of Technetium 99m Sulfur Colloid" von
H. S. Stern, J. G. Macafee und G. Subramanian in "Journal of Nuclear Medicine", 7, Seiten 665 - 675 (1966).
Im wesentlichen gestattet die Erfindung, daß die Reagentien an
einem Ort hergestellt, transportiert und bei Bedarf an einem anderen Ort verwendet werden, ohne daß sich ein
009830/1958
: "4 " 20002Ö0
ausflockender Niederschlag bildet/ der durch mehrwertige Kationen verursacht wird, die aus Wänden, Verschlüssen oder dergleichen des Versandbehälters herausgelaugt werden können. Die
erfindungsgemäßen Reagentien ermöglichen daher die Reduktion von
Pertechnetat mit Säure und Natriumthiosulfat In Gegenwart entweder von Gelatine oder von Ca'rboxymethylcellulose«unter Bildung
des gewünsohten Kolloids. Das Thiosulfat wird in Polythiosäure
überführt, die den stabilisierenden Elektrolyt des Kolloide darstellt.
Die Reagentien vorliegender Erfindung stellt man In getrennten
Gefäßen oder Behältnissen folgendermaßen her: (1) Reagenelösung; (2) Pufferlösung; und (J) Säurelösung.' In jedem Falle . ι-'
werden die Anteile der verwendeten Reagentien zur Bildung einer .;
isotonischen Lösung hergestellt, die in den menschlichen Blutkreislauf injizierbar ist. Die Reagenelösung enthält
ein Gelierungsmittel, beispielsweise Gelatine, Carboxymethylcellulose oder ein anderes Gelierungsmittel, Natriumthiosulfat
und ein chelatblldendes Mittel in gewünschten Anteilen.
Die Pufferlösung kann eine Lösung von Natriumbiphosphat und
Natriumhydroxyd in bekannten Anteilen sein. Man kann jedoch eine beliebige, in der Technik bekannte und
In diesem System verwendbare Lösung anstelle des obengenannten Systems ebenfalls verwenden. Die Säurelösung soll die Freisetzung von Schwefel aus Natriumthiosulfat veranlassen und in
der Lage sein, mit Technetium zu reagieren. Unter diesen Säuren /'
sind 'die gebräuchlichsten Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure
und dergleichen. .
009830/1958 original inspected'
Beispiele für chelatbildende Mittel, die in der Reagenslösung
vorhanden sein können und einen Teil des neuen Mittels nach der Erfindung bilden,sind: */~(1,2-Cyclohexylen)oxyäthylen/dinitrilo*
tetraessigsäure; /~"Oxybis(äthylen-nitrilo_)7tetraessigsäure;
(l,2-Cyclohexylen-dinitrilo)tetraessigsäure; N-<(543-/""(5-Aminopentyl)hydroxycarbamoyl7propionamido
^-pentyI^ 3- ?/5-(N-hydroxyacetamidojpentyl/carbamoylipropionhydroxaminsäure;
das Natriumsalz der Diäthyldithiocarbaminsäure; (Diäthylen-trinitrilo)pentaessigsäure]
(Diäthylen-trinitrilo)pentaessigsäure-pentaäthylester; (Äthylen-dinitrilo)tetraessigsäure; j/2-(3-Oxomorpholino)äthyl7imino<diessigsäure-diäthylester;
/~(2-Mercaptoäthyl)imino7diessigsäure.
· .
Beispiele weiterer chelat bildender Mittel kann man finden in "Scientific American", Mai I966, Seiten 40 - 50. Die Vorstehend
aufgeführten chelatbildenden Mittel werden in vorliegender Erfindung als am meisten bevorzugt beträchtet.
Vorzugsweise liegt das chelatbildende Mittel" zu ungefähr 0,09 bis ungefähr 1,0$ in der Gesamtlösung vor, wobei man die günstig- "
sten Ergebnisse erhalten kann, wenn das chelatbildende Mittel in der Gesamtlösung zu ungefähr 0,09 bis ungefähr.1,0$ vorhanden
ist. Diese chelatbildenden Mittel stellen nur eine Auswahl dar, und es ist daher verständlich, daß physiologisch verträgliche
chelatbildende Mittel im Umfang der vorliegenden Erfindung
liegen. Es ist weiter verständlich, daß man andere in der Medizin verwendbare .chelatbildende Mittel bei den erfindungsgemäßeh
Zubereitungen ebenfalls verwenden kann. Obwohl das ch2iat"
bildende Mittel bevorz.ugt in der Reagenslösung vorhanden ist,
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kann es außerdem in jeder anderen der Lösungen vorhanden sein.
Das Pertechnetat ist aus einem beliebigen sterilen Generator der Art erhältlich, der in der U.S.-Patentschrift 3 369 121 beschrieben
ist. In der Praxis, die sterilen und antiseptischen Bedingungen folgt, wird ein Eluat von Technetium 99m# wie es
von einem sterilen Technetium-Generator - wie oben angegeben erhalten
wird, in ein die Reagenslösung enthaltendes Gefäß eingebracht. Danach bringt man Chlorwasserstoffsäure von vorbestimmter
Menge in den sterilen Inhalt dieses*Gefäßes und rührt
gut durch. Diese Mischung erhitzt man dann eine ausreichende Zeitlang bis auf eine Temperatur von ungefähr 85 bis 105°C zur geeigneten
kolloidalen Bildung und kühlt danach dieses Kolloid. Wenn das Kolloid gekühlt 1st, bringt man die Pufferlösung In
den sterilen Inhalt des Reaktionsgefäßes· . ■ .
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-■7" 2000-2 aO-
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Es werden Gefäße hergestellt, die folgende Reagentien zum Inhalt haben:
Gefäß ^A - Reagenslösung:
3 ml steriles Wasser mit einem Gehalt von 4 mg Natriumthiosulfat
/ml, 3 mg Gelatine/ml, 8,5 mg Kaliumphosphat/ml und 0,9 mg Dinatriumedetat/ml.
Gefäß B - Pufferlösung:
2 ml steriles Wasser mit einem Gehalt von 35 mg Natriumbiphosphat/
ml und 10 mg Natriumhydroxyd/ml. .
Gefäß C! ~ Säurelösungt
2 ml einer 0,25-n Chlorwasserstoffsäure,die 9· mg/ml HCl enthält.
Man bringt 0,1 bis5 ml Technetium 99m aseptisch in das Gefäß A.
Der Inhalt von Gefäß C wird danach in ähnlicher Weise in das Gefäß A eingebracht, dann der Inhalt gerührt und 10 Minuten
lang auf eine Temperatur von ungefähr 90tds 1000C erhitzt, um
die Bildung des Kolloids zu gestatten. Nach dem Erhitzen von ungefähr 10 Minuten läßt man das Gefäß A abkühlen und fügt den
Inhalt des Gefäßes B hinzu.
Ähnliche Resultate erhält man, wenn man die Reagentien in den
Gefäßen A, B und C eine Zeitdauer von einer bis mehrerer Wochen stehen läßt.
009830/1958
Claims (1)
- Patentansprüche1. Mittel zur Herstellung eines Technetium 99m-Schwefel-Kolloids, gekennzeichnet durch(a) eine Reagenslösung, die ein Gelierungsmittel und eine geeignete Schwefelquelle enthält;(b) eine Pufferlösung;(c) eine Säurelösung und(d) ein chelatbildendes Mittel.2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatfcildende Mittel )/~(l,2-Cyelohexylen)oxyäthylen7di-nitriloj tetraessigsäure; /ÖxybisCäthylen-nitriloJ/tetraessigsäure; (1,2-Cyclohexylen-dinitrilo)tetraessigsäure; N-^j-i^- /~(5-Aminopentyl)hydroxycarbamoyl_7propionamidoipentyl^3-i/5-(N-hydroxyacetamido )penty]J7carbamoyl4propionhydroxaminsäure; das Natriumsalz der Diäthyldithiocarbaminsäure; (Diäthylen- trinitrilo)-pentaessigsäure; (Diäthylen-trinitrilo)-pentaessigsäure-pentaäthylester; (Äthylen-dinitrilo)tetraessigsäure; |^-(3-Oxomorpholino)äthyl7iminojdiessigsäure-diäthylester oder /~(2-Mercaptoäthyl)lmino7diessigsäure ist.J. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man daseiner Menge von
chelatbildende Mittel in/ungefähr 0,09 bis ungefähr 1,0Gew.-#, bezogen auf die Gesamtlösung, verwendet.4. Verfahren zur Herstellung eines Technetium 99m-Schwefel-Kolloids nach den Ansprüchen 1 bis J)1 wobei man eine saure, Pertechnetationen enthaltende Lösung mit einer geeigneten009830/1958Schwefelquelle in Gegenwart eines Gelierungsmittels in Berührung bringt, puffert und die erhaltene Lösung wiedergewinnt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein chelatbildendes Mittel mitverwendet.5. Verfahren nach Anspruch 4,· dadurch gekennzeichnet, daß man als chelatbildende Mittel die in Anspruch 2 genannten Verbindungen verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5* dadurch gekennzeichnet,daß man das chelatbildende Mittel in einer Menge von ungefähr I 0,09 bis 1,0 Gew.-%s bezogen auf die Gesamtlösung, verwendet.009830/1958
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