DE19950114A1 - Knochenersatzmaterial und Vorstufen hierfür - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Knochenersatzmaterial sowie ein Knochenzement-Pulver als Bestandteil desselben. Das Knochenzement-Pulver wiederum enthält ein neuartiges Tetracalciumphosphat, welches erhältlich ist durch Umsetzen von Calciumhydrogensulfat und Calciumcarbonat bei einer Temperatur von über 1400 DEG C und anschließendes Abkühlen unter wasserfreien Bedingungen, wobei als Caliumcarbonat-Ausgangsmaterial granuliertes und von organischen Bestandteilen befreites Algen-Hartgewebe verwendet wird. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieses Tetracalciumphosphats sowei ein Verfahren zur Herstellung des Knochenersatzmaterials.

Description

Die Erfindung betrifft ein Knochenersatzmaterial, welches außerordentlich gut verträglich und gut verarbeitbar ist, welches ausgezeichnet im Körper resorbiert wird und zu einer beschleunigten Knochenneubildung führt. Die Erfindung be­ trifft weiterhin einen Knochenzement als Bestandteil des Knochenersatzmaterials sowie ein neuartiges Tetracalciumphosphat, welches Bestandteil des Knochenze­ ments ist.

Unter der Bezeichnung "Bone Source®" ist ein Knochenzement bekannt, welcher aus Tetracalciumphosphat (Ca₄ (PO₄)₂; TTCP) und Calciumhydrogenphosphat (CaHPO₄; DCP) besteht. "Bone Source®" ist von der Firma Pfizer erhältlich. Das im Knochenzement enthaltene TTCP wird hergestellt durch Umsetzung von Cal­ ciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat in Pulverform und in einem Mol­ verhältnis von 2 : 1,8 bei ca. 1400°C. Die Pulvermischung wird etwa sechs Stun­ den lang erhitzt, dann sofort unter wasserfreien Bedingungen abgekühlt und an­ schließend wasserfrei gelagert. Das Knochenzementpulver wird erhalten, indem pulverisiertes TTCP in einem Molverhältnis von 1 : 1 mit DCP-Pulver gemischt wird. Unmittelbar vor der Anwendung wird das Knochenzementpulver mit ca. 0,25 ml Flüssigkeit pro g Pulver angerührt, wodurch eine Paste erhalten wird, die auf den Knochen aufgetragen werden kann. Der Knochenzement soll etwa 30 bis 45 Minuten nach dem Mischen abbinden. Er setzt sich im Körper unter Feuchtig­ keitseinfluß allmählich zu Hydroxylapatit (HA) um. Hydroxylapatit kommt in seiner chemischen Zusammensetzung dem Chemismus von Knochen besonders nah.

Ein Nachteil des bekannten Knochenzements besteht jedoch darin, daß dessen Mikrostruktur und Porosität nicht denjenigen natürlicher Knochen entsprechen. Insbesondere fehlt dem bekannten Knochenzement die hohe interkonnektive Porosität, welche natürlicher Knochen aufweist. Wegen dieser Unterschiede des Knochenzements zum natürlichen Knochenmaterial sind das Anwachsen und die Knochenneubildung nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Knochenersatzmaterial und Bestand­ teile desselben, insbesondere einen Knochenzement, anzugeben, welche bezüglich ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich ihrer Porenstruktur, natürlichem Knochengewebe möglichst ähnlich sind. Die Materialien sollten zudem möglichst gut verarbeitbar sein, sich gut in das Kno­ chenskelett einfügen und zu einer beschleunigten Knochenneubildung führen.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt mit dem Knochenersatzmaterial gemäß An­ spruch 16, welches ein Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 9 als Bestandteil enthält. Das Knochenzement-Pulver wiederum enthält ein neuartiges Tetracalci­ umphosphat gemäß Anspruch 1. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieses Tetracalciumphosphats gemäß Anspruch 6 sowie ein Ver­ fahren zur Herstellung des Knochenersatzmaterials gemäß Anspruch 19. Bevor­ zugte Ausführungsformen und Verfahrensvarianten sind in den Unteransprüchen beschrieben.

Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial und die genannten Vorstufen zeichnen sich gegenüber den bekannten Knochenzementhaltigen Knochenersatz­ materialien durch eine erhöhte biologische Aktivität aus, die insbesondere durch die verbesserte Porenstruktur der erfindungsgemäßen Materialien bedingt ist. Die verbesserte Porosität führt dazu, daß die erfindungsgemäßen Materialien dem na­ türlichen Knochengewebe ähnlicher sind und daher leichter in das Knochenskelett integriert und durch natürliches Knochengewebe ersetzt werden. Aufgrund der verbesserten Porenstruktur sind die erfindungsgemäßen Materialien zudem als Träger für Wirkstoffe, wie beispielsweise knochenmorphogene Proteine, besser geeignet als die herkömmlichen Materialien.

Hauptursache für die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mate­ rialien ist das neuartige Tetracalciumphosphat (Ca₄(PO₄)₂; TTCP), bei dessen Herstellung statt Calciumcarbonat in Pulverform granuliertes und von organischen Bestandteilen befreites Algen-Hartgewebe als Calciumcarbonat-Ausgangsmaterial verwendet wird. Dieses aus Algen gewonnene Calciumcarbonat - im folgenden Algen-CaCO₃ genannt - behält auch bei der Umsetzung mit Calciumhydrogen­ phosphat (CaHPO₄, DCP) bei über 1400°C die im Algenskelett vorhandene Po­ renstruktur mit einer Vielzahl interkonnektierender Mikroporen bei. Entsprechend unterscheidet sich das erfindungsgemäße TTCP in seiner Kristallstruktur von den bisher bekannten Tetracalciumphosphat-Materialien. Das erfindungsgemäße TTCP besitzt nicht nur eine außerordentlich große spezifische Oberfläche, son­ dern auch eine hohe interkonnektive Porosität, wodurch es natürlichem Knochen­ gewebe in seiner Struktur sehr ähnlich ist. Für die Verwendung in Knochener­ satzmaterialien ist es deshalb erheblich besser geeignet als die bisher bekannten Tetracalciumphosphate.

Da als CaCO₃-Ausgangsmaterial verwendete Algen-Hartgewebe ist grundsätzlich bekannt. Es wird als Ausgangsmaterial des in der DE 35 42 744 C1 und DE 37 09 897 C2 beschriebenen Hydroxylapatit-Materials verwendet. Für die Herstel­ lung des Algen-Hartgewebes können alle Arten kalkinkrustierender Algen ver­ wendet werden. Besonders geeignet sind Meeresalgen, wie solche der Spezies Corallinacea oder Codiacea. Die in den Algen enthaltenen organischen Bestand­ teile werden durch Mazeration oder Pyrolyse entfernt. Zu den Einzelheiten dieser Verfahren kann auf die genannten Druckschriften sowie die weiterführenden Lite­ raturhinweise in diesen verwiesen werden.

Für die Herstellung des erfindungsgemäßen TTCPs wird vorzugsweise von Rotal­ gen ausgegangen, welche bei einer Temperatur von ≦ 700°C pyrolisiert werden. Das auf diese Weise erhaltene Algen-Ca-CO₃ besteht überwiegend aus Calcium­ carbonat. Daneben sind in geringen Anteilen Calciumoxid und Magnesiumoxid sowie Spuren anderer Metalloxide enthalten. Diese stören die Umsetzung zum TTCP jedoch nicht.

Vor der Umsetzung mit DCP wird das Algen-Ca-CO₃ zerkleinert. Bevorzugte mittlere Teilchengrößen liegen im Bereich von ≦ 0,25 mm und insbesondere ≦ 0,1 mm.

DCP und Algen-CaCO₃ werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 2 : 1,5 bis 1,7 umgesetzt. Der Anteil an Algen-CaCO₃ wird dabei unter der Annahme berechnet, daß das Material zu 100% aus Calciumcarbonat besteht. Die Anteile an CaO, MgO usw. im Algenmaterial werden vernachlässigt. Es ist also bevor­ zugt, den Calciumcarbonatanteil in den Ausgangsmaterialien der TTCP- Herstellung gegenüber dem zur Herstellung von "Bone Source®" bekannten Ver­ fahren zu vernngern. Auf diese Weise kann der Anteil freien Calciums im TTCP sehr gering gehalten werden. Dies wirkt sich auf die Qualität des TTCPs positiv aus.

Die Umsetzung von DCP und Algen-CaCO₃ erfolgt zweckmäßig bei einer Tem­ peratur von 1450 bis 1550°C. Als besonders geeignet hat sich ein Temperaturbe­ reich zwischen 1460 und 1500°C erwiesen. Von Vorteil dauert die Umsetzung mindestens 10 Stunden. Nach Abschluß der Reaktion wird das erhaltene TTCP zweckmäßig sofort unter wasserfreien Bedingungen abgekühlt. Außedem emp­ fielht es sich, das TTCP unter Ausschluß von Feuchtigkeit zu lagern.

Das auf die oben beschriebene Weise erhältliche TTCP ist Bestandteil des erfin­ dungsgemäßen Knochenzement-Pulvers. Als weitere Bestandteile des Knochen­ zements kommen grundsätzlich alle Materialien in Frage, welche üblicherweise in bekannten Knochenzementen verwendet werden. Bevorzugt ist es, unlösliche Cal­ cium-Verbindungen einzusetzen, die zu einem Ca : P-Verhältnis im Knochenzement-Pulver von 1,67 führen. Dieses Ca : P- Verhältnis stellt sicher, daß sich der Knochenzement im Körper vollständig in Hydroxylapatit umwandelt.

Besonders zweckmäßig enthält der erfindungsgemäße Knochenzement ein Ge­ misch von Tetracalciumphosphat und Calciumhydrogenphosphat (DCP). Das Gewichtsverhältnis dieser Komponenten liegt vorteilhaft bei 60 bis 70% zu 40 bis 30%.

Es ist weiterhin vorteilhaft, dem erfindungsgemäßen Knochenzement-Pulver ei­ nen Calcium-haltigen granulären Füllstoff beizufügen. Handelt es sich bei diesem Füllstoff um ein aus kalkinkrustierenden Algen gewonnenes Hydroxylapatit- Material, wie es beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften be­ schrieben ist, kann die Porosität des Knochenersatzmaterials demjenigen natürli­ chen Knochengewebes noch mehr angenähert werden.

Besonders geeignet für die Verwendung im erfindungsgemäßen Knochenzement ist auch ein granulärer Füllstoff aus Tricalciumphosphat-haltigem Hydroxylapatit- Material, welches erhältlich ist durch Umsetzen eines von organischen Verbin­ dungen befreiten Algen-Hartgewebes in einer alkalischen wässrigen Phosphat- Lösung unter Zusatz von Mg²⁺-Ionen bei erhöhter Temperatur. Ein solches Mate­ rial ist in der deutschen Patentanmeldung 198 23 474.0 beschrieben.

Der Anteil des Calcium-haltigen granulären Füllstoffs im Knochenzement-Pulver liegt zweckmäßig bei 10 bis 90 und insbesondere 60 bis 80 Gewichtsprozent.

Das erfindungsgemäße Knochenzement-Pulver eignet sich ausgezeichnet als Trä­ ger für Wirkstoffe, wie wachstumsfördernde oder wachstumshemmende Verbin­ dungen, Antibiotika, Chemotherapeutika, tumorhemmende Verbindungen oder knocheninduktive Verbindungen. Als Beispiel für letztere können knochen­ morphogene Proteine genannt werden. Die Knochenzement-Pulver können mit diesen Verbindungen imprägniert werden. Andererseits ist es ebenfalls möglich, die Wirkstoffe erst beim Anmischen des erfindungsgemäßen Knochenzements zuzusetzen.

Vor der Verwendung wird das erfindungsgemäße Knochenzement-Pulver mit wenigstens einer Flüssigkeit angemischt. Auf diese Weise wird das erfindungs­ gemäße Knochenersatzmaterial erhalten. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wasser oder Blut. Zweckmäßig beträgt das Mischungsverhältnis etwa 0,1 bis 0,4 ml Flüssigkeit pro Gramm Knochenzement-Pulver.

Beim Anmischen des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials ist es grund­ sätzlich möglich, zunächst alle festen Komponenten miteinander zu vermischen und dann diese mit Flüssigkeit anzurühren. Von der praktischen Handhabung her kann es in einigen Fällen jedoch zweckmäßiger sein, einzelne feste Bestandteile des erfindungsgemäßen Knochenzement-Pulvers gesondert mit Flüssigkeit zu vermischen und erst zum Schluß die jeweils mit Flüssigkeit verrührten Mischun­ gen miteinander zu mischen. Zweckmäßig kann es beispielsweise sein, den calci­ umhaltigen granulären Füllstoff mit Flüssigkeit, beispielsweise Blut, zu vermi­ schen und gesondert hiervon eine Mischung aus Flüssigkeit, vorzugsweise Was­ ser, und TTCP-haltigem Pulver herzustellen und anschließend beide Mischungen gründlich miteinander zu vermengen. Dies gilt besonders dann, wenn als granulä­ rer Füllstoff ein aus Algen gewonnenes Hydroxylapatit-Material verwendet wird. Zweckmäßig werden TTCP-haltige Mischung und Füllstoff-haltige Mischung in einem Volumenverhältnis von 20 bis 30% zu 80 bis 70% verwendet.

Die Erfindung soll nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 a) Herstellung von Algen-CaCO₃

1 kg Rotalgen wird mehrfach mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend werden die Rotalgen bei etwa 630°C sechs bis sieben Stunden lang pyrolisiert und anschließend abgekühlt.

Das so erhaltene, von organischen Bestandteilen befreite Algen-Hartgewebe be­ steht je nach Charge zu etwa 90 bis 95 Gewichtsprozent aus Caliumcarbonat. Die restlichen Anteile bestehen überwiegend aus Calcium- und Magnesiumoxid.

Das so erhaltene Algen-Hartgewebe wird zerkleinert und durch ein Sieb mit einer Porengröße von 0,1 mm klassiert. Auf diese Weise wird Algen-CaCO₃ mit einer mittleren Teilchengröße von unter 0,1 mm erhalten.

b) Umsetzung zu Tetracalciumphosphat (Ca₄(PO₄)₂; TTCP)

Calciumhydrogenphosphat (CaHPO₄) und das in Beispiel 1a) erhaltene Algen- CaCO₃ werden in einem molaren Verhältnis von 2 : 1,6 gemischt. Der Anteil an Algen-CaCO₃ wird dabei unter der Annahme bestimmt, daß das Algen-CaCO₃ zu 100% aus Calciumcarbonat besteht. Das Pulvergemisch wird in einen Ofen über­ führt und dort bei etwa 1500°C 10 Stunden lang erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt so weit abgekühlt, daß es nicht mehr rotglühend ist. Dann wird es in einen Exsikkator überführt und dort unter wasserfreien Bedingungen auf Raumtemperatur weiter abgekühlt. Das so erhaltene TTCP wird unter striktem Ausschluß von Wasser gelagert.

Beispiel 2 Herstellung von Knochenzement-Pulver

Das in Beispiel 1 erhaltene TTCP wird in einem Gewichtsverhältnis von 70 zu 30 mit wasserfreiem Calciumhydrogenphosphat (CaHPO₄; DCP) gründlich gemischt. Auf diese Weise wird ein Knochenzementpulver erhalten, was unter wasserfreien Bedingungen gelagert wird.

Beispiel 3 Herstellung eines Knochenersatzmaterials

Ein gemäß DE 37 09 897 C2 aus kalkinkrustierenden Algen hergestelltes Hy­ droxylapatit-Material in Granulatform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 mm wird mit 0,25 ml Blut pro ml Granulat gemischt (Mischung 1).

Das in Beispiel 2 hergestellte Knochenzementpulver wird mit 0,2 ml Wasser pro Gramm Pulver vermengt (Mischung 2).

Anschließend werden 70 Volumenprozent der Mischung 1 mit 30 Volumenpro­ zent der Mischung 2 vermischt. Auf diese Weise wird ein Knochenersatzmaterial in Form einer streichfähigen Paste erhalten. Diese Paste ist sofort nach dem An­ rühren applizierbar und bindet innerhalb von etwa 40 Minuten ab.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombina­ tionen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungs­ formen wesentlich sein.

Claims (22)

1. Tetracalciumphosphat, erhältlich durch Umsetzen von Calciumhydrogensulfat und Calciumcarbonat bei einer Temperatur von über 1400°C und anschlie­ ßendes Abkühlen unter wasserfreien Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß als Calciumcarbonat-Ausgangsmaterial granuliertes und von organischen Bestandteilen befreites Algen-Hartgewebe verwendet wird.

2. Tetracalciumphosphat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumcarbonat-Ausgangsmaterial eine mittlere Teilchengröße von < 0,25 mm, insbesondere ≦ 0,1 mm, aufweist.

3. Tetracalciumphosphat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das von organischen Bestandteilen befreite Algen-Hartgewebe durch Py­ rolyse von Rotalgen bei einer Temperatur von ≦ 700°C erhalten wurde.

4. Tetracalciumphosphat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumhydrogenphosphat und Algen-Calciumcarbonat, berechnet als 100% CaCO₃, in einem molaren Verhältnis von 2 : 1,5 bis 1,7 umgesetzt werden.

5. Tetracalciumphosphat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei 1450 bis 1550°C, insbesondere 1460 bis 1500°C, für wenigstens 10 Stunden erfolgt.

6. Verfahren zur Herstellung von Tetracalciumphosphat, in welchem Calcium­ hydrogenphosphat und Calciumcarbonat bei einer Temperatur von über 1400°C umgesetzt und das Reaktionsprodukt anschließend unter wasserfreien Be­ dingungen abgekühlt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als Calciumcarbonat-Ausgangsmaterial granuliertes und von organischen Bestandteilen befreites Algen-Hartgewebe verwendet wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumcarbonat-Ausgangsmaterial durch Pyrolyse von Rotalgen bei einer Temperatur von ≦ 700°C und an­ schließendes Zerkleinern auf eine mittlere Teilchengröße von ≦ 0,25 mm, ins­ besondere ≦ 0,1 mm, erhalten wurde.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumhydrogenphosphat und Algen-Calciumcarbonat, berechnet als 100% CaCO₃, in einem molaren Verhältnis von 2 : 1,5 bis 1,7 bei einer Tem­ peratur von 1450 bis 1550°C, insbesondere 1460 bis 1500°C, mindestens 10 Stunden lang umgesetzt werden.

9. Knochenzement-Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß es Tetracalciumphosphat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.

10. Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es Tetracalciumphosphat und Calciumhydrogenphosphat in einem Ge­ wichtsverhältnis von 60 bis 70% zu 40 bis 30% enthält.

11. Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin einen Calcium-haltigen granulären Füllstoff enthält.

12. Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es als granulären Füllstoff ein Hydroxylapatit-Material enthält, welches aus kalkinkrustierenden Algen gewonnen wurde.

13. Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als granulärer Füllstoff ein Tricalciumphosphat-haltiges Hydroxylapatit- Material dient, welches erhältlich ist durch Umsetzen eines von organischen Verbindungen befreiten Algen-Hartgewebes in einer alkalischen wässrigen Phosphat-Lösung unter Zusatz von Mg²⁺-Ionen bei erhöhter Temperatur.

14. Knochenzement-Pulver gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcium-haltige granuläre Füllstoff im Knochenzementpulver in ei­ nem Anteil von 10 bis 90 und insbesondere 60 bis 80 Gewichtsprozent vor­ handen ist.

15. Knochenzement-Pulver gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem Wirkstoff, insbesondere einer wachstumsfördernden oder wachstumshemmenden Ver­ bindung, einem Antibiotikum, einem Chemotherapeutikum, einer tumorhem­ menden Verbindung oder einer knocheninduktiven Verbindung, insbesondere wenigstens einem knochenmorphogenen Protein.

16. Knochenersatzmaterial, welches ein Knochenzement-Pulver gemäß einem der Ansprüche 9 bis 15 im Gemisch mit wenigstens einer Flüssigkeit umfaßt.

17. Knochenersatzmaterial gemäß Anspruch 16, worin die wenigstens eine Flüs­ sigkeit ausgewählt ist aus Wasser oder Blut.

18. Knochenersatzmaterial gemäß Anspruch 16 oder 17, worin pro g Knochenze­ ment-Pulver 0,1 bis 0,4 ml Flüssigkeit enthalten sind.

19. Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatzmaterials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Knochenzement-Pulver gemäß Anspruch 9 oder 10 mit einer ersten Flüssigkeit zu einer Knochenzement-Paste vermengt wird, ein Calcium- haltiger granulärer Füllstoff mit einer zweiten Flüssigkeit vermischt wird und beide Mischungen miteinander vermischt werden.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit Wasser und die zweite Flüssigkeit Blut ist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcium-haltige granuläre Füllstoff ein aus kalkinkrustierenden Algen gewonnenes Hydroxylapatit-Material ist.

22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Knochenzement-Paste und die den Calium-haltigen granulären Füllstoff enthaltende Mischung in einem Volumenverhältnis von 20 bis 30% zu 80 bis 70% miteinander vermischt werden.