DE19938098A1

DE19938098A1 - Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure)

Info

Publication number: DE19938098A1
Application number: DE1999138098
Authority: DE
Inventors: Kurt Heinz Bauer
Original assignee: Woerwag Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Woerwag Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2001-02-15

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Arzneiform mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (=-Liponsäure) als Wirkstoff erfolgt über Verpressen der Thioctsäure mit Hilfsstoffen. Es wird nunmehr vorgeschlagen, eine Trockengranulierung bzw. eine Direkttablettierung der Thioctsäure mit den Hilfsstoffen durchzuführen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kom primierten Arzneiform mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (α- Liponsäure) als Wirkstoff, wobei die Thioctsäure mit Hilfsstof fen verpresst wird.

Die Erfindung betrifft ferner eine Arzneimittelformulierung in Form einer Tablette oder eines Granulates mit Thioctsäure (α- Liponsäure) als Wirkstoff.

Ein derartiges Herstellungsverfahren bzw. eine derartige Arz neimittelformulierung ist aus der EP-A-0 560 092 bekannt.

Thioctsäure (α-Liponsäure) ist chemisch eine [5-(1,2-Dithiolan- 3-yl)valeriansäure. Die Thioctsäure kommt als Racemat vor, je doch sind auch die reine (R)- bzw. (S)-Thioctsäure sowie Gemi sche aus (R)- und (S)-Thioctsäure herstellbar. Die (R)-Form be sitzt einen Schmelzpunkt von 47°C, die (S)-Form von 46°C, und die (RS)-Form einen Schmelzpunkt von 62°C. Einer der wesentli chen physiologischen Funktionen von Thioctsäure besteht in der Beteiligung als Coenzym bzw. prosthetische Gruppe, z. B. bei der oxidativen Decarboxylierung von Brenztraubensäure und von 2- Oxoglutarsäure.

Thioctsäure wird bei verschiedenen Krankheiten eingesetzt, so unter anderem bei Lebererkrankungen, sowie bei diabetischen und alkoholischen Polyneuropathien. Der Indikationsbereich für Thioctsäure erweitert sich stetig und es besteht ein Bedarf darin, hochdosierte Thioctsäurepräparate herzustellen, da pro Dosis Mengen an Thioctsäure im Bereich von 600 mg und mehr ver abreicht werden. Soll eine solche hohe Dosis beispielsweise in einer einzelnen Tablette vorhanden sein, muß die Menge an Hilfsstoffen möglichst gering gehalten werden, damit nicht eine zu große Tablette entsteht, die von einem Patienten nicht mehr oder nur sehr schwierig geschluckt werden kann. Daher wurde versucht, bei hochdosierten Präparaten mit geringen Mengen an Hilfsstoffen zu arbeiten, so daß dann sehr hohe Wirkstoffgehal te an Thioctsäure pro Tablette vorhanden sind, die im Bereich über 45% Wirkstoffanteil liegen.

Bei so hohen Wirkstoffanteilen machen sich jedoch Eigenschaften des Wirkstoffes immer mehr bemerkbar, die eine pharmazeutisch technische Handhabung negativ beeinflussen. Eine solche negati ve Eigenschaft besteht bei der Thioctsäure unter anderem darin, daß sie einen sehr niedrigen Schmelzpunkt aufweist, was negati ve Auswirkungen auf die Verpressbarkeit hat. Mit üblichen Feuchtgranulierungen konnten keine einwandfreien Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil an Thioctsäure erhalten werden.

In der eingangs genannten EP-A-0 560 092 soll das Problem da durch gelöst werden, daß eine intensive Feuchtgranulation der Thioctsäure mit hohen Mengen an Bindemittellösungen oder durch Granulation einer Wirkstoff/Bindemittel-Mischung mit großen Mengen an Wasser durchgeführt wird. Zusätzlich zu dieser über durchschnittlichen Befeuchtung werden die Granulatmassen auch noch intensiv durchgeknetet und verdichtet.

Nachteilig an einem derartigen Verfahren ist, daß ein hoher Energieeintrag bei der Verdichtung erforderlich ist, was äußerst unwirtschaftlich ist. Darüber hinaus sind große Wasser mengen oder überdurchschnittlich große Mengen Bindemittel lösung zum Feuchtgranulieren erforderlich.

Die anschließenden Trocknungsvorgänge, die notwendig sind, um zu einem Granulat zu führen, sind energetisch aufgrund der ho hen zu verdampfenden Feuchtigkeitsmengen sehr aufwendig. Auf grund des niederen Schmelzpunktes der Thioctsäure besteht die Gefahr, daß bei lokalen Überhitzungen bei solchen Trockenvor gängen unerwünschte Schmelz- bzw. Sintervorgänge stattfinden.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine einfach herstellbare Arzneimittelformulierung mit einem hohen Anteil an dem Wirkstoff Thioctsäure zu schaffen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die kom primierte Arzneiform durch eine Trockengranulierung ggf. mit einer anschließenden Tablettierung oder durch eine Di rekttablettierung der Thioctsäure (α-Liponsäure) mit den Hilfs stoffen erhalten wird.

Es konnte nun völlig überraschend festgestellt werden, daß Thioctsäure durch eine Trockengranulierung komprimiert bzw. kompaktiert werden kann. Die in der eingangs genannten EP-A-0 560 092 beschriebenen Probleme der schlechten Verpressbarkeit entstehen bei einer üblichen Feuchtgranulierung mit geringen Feuchtigkeitsmengen. Der nun vorgeschlagene Lösungsweg geht weg von dem Einsatz auch geringer Mengen an feuchten Binde- oder Lösungsmitteln, die wohl die schlechten Verpresseigenschaften verstärken, und schlägt vor, ausschließlich trockene Verfahren durchzuführen, also entweder die Trockengranulierung oder die trockene Vermengung aller Bestandteile bei einer Direkttablet tierung.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird kristalline Thioctsäure verwendet.

Es konnte herausgefunden werden, daß beim Einsetzen von relativ grobkristalliner, nicht gemahlener Thioctsäure Direkttablettie rungsvorgänge oder Kompaktierungsverfahren in Form einer Troc kengranulation besonders günstig durchgeführt werden können. Kristalline Thioctsäure weist durch ausreichende Fließeigen schaften und extrem niedrige elektrostatische Aufladung überra schende Eigenschaften dahingehend auf, daß in der kristallinen Form, ohne vorherige Feuchtgranulation und ohne Aufwand von Knetintensitäten, durch einfaches Vermischen mit Hilfsstoffen eine Trockengranulierung oder sogar eine Direkttablettierung durchgeführt werden kann, was auf überraschend wirtschaftliche Weise zu einwandfreien Produkten führt, die einen sehr hohen Gehalt an dem Wirkstoff Thioctsäure enthalten.

Offenbar werden die schlechten Verpresseigenschaften der Thioctsäure nicht nur durch den niederen Schmelzpunkt, sondern auch durch die morphologische Struktur bestimmt.

Die Wahl der Kristallform gerade bei der Thioctsäure führt zu einer morphologischen Struktur des Wirkstoffes, die die Verar beitung als Feststoff, sei es zu einem Granulat oder zu einer direkt verpressbaren Tablette, auf einfache Art und Weise mit hohem Wirkstoffanteil eröffnet.

Die kristalline Form der Thioctsäure kann durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, bspw. aus einem Ace ton/Hexan-Gemisch hergestellt werden.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,2-1,0 mm, vorzugsweise 0,3-0,8 mm, höchst vorzugsweise im Bereich von 0,4-0,6 mm eingesetzt.

Thioctsäure, insbesondere kristalline Thioctsäure mit diesen relativ groben Korngrößenbereichen ist besonders gut geeignet trocken granuliert bzw. kompaktiert und auch direkt tablettiert zu werden. Die Kristalle können in diesen Größenbereichen durch ein Aussieben der kristallisierten Thioctsäure erhalten werden.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird das Schütt volumen der Thioctsäure so gewählt, daß es im Bereich von 350-550 g/l, vorzugsweise von 400-500 g/l, liegt bzw. das Stampf volumen wird so ausgewählt, daß es im Bereich von 440-700 g/l, vorzugsweise im Bereich von 525-650 g/l liegt.

Thioctsäure mit diesen Voluminaeigenschaften ist besonders her vorragend zur Direkttablettierung geeignet.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Thioct säure, insbesondere die kristalline Thioctsäure vor der Ver pressung mit einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalisalzen, während einer Zeitspanne in einer Misch vorrichtung vermischt oder getumbelt.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß durch das trockene Vermi schen mit Alkali- oder Erdalkalisalzen die Thioctsäure in eine überraschend gut fließfähige und ausreichend plastisch verform bare Form übergeht.

Dieses Phänomen kann so erklärt werden, daß die Thioctsäure oberflächlich mit den überwiegend leicht basischen Alkali- bzw. Erdalkalisalzen chemisch reagiert und sich dabei ein mono- bzw. extrem niedermolekularer Layer auf der Oberfläche der Partikel ausbildet, der analytisch nicht oder nur sehr schwer nachweis bar ist. Dieser Layer besteht dann aus einem entsprechenden Al kali- bzw. Erdalkalisalz der Liponsäure und sorgt durch ober flächliche Schmelzpunkterhöhung für die verbesserten Eigen schaften.

In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung wird die Thioctsäure für eine Zeitspanne von 2 Minuten bis eine Stunde, vorzugsweise während einer Zeitspanne von 3-5 Minuten mit dem Salz vermischt oder getumbelt.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß schon nach einer relativ kurzen Zeitspanne, also ohne hohen Zeit- und Energieaufwand, die Fließ- und Verformeigenschaften der Thioctsäure verbessert werden können.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden 100 Ge wichtsteile Thioctsäure mit 0,1-50 Gewichtsteilen, vorzugs weise 1-30 Gewichtsteilen des Salzes vermischt oder getum belt.

Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß je nach pharmazeutischer Verträglichkeit des Alkali- bzw. Alkalisalzes mit relativ ge ringen Mengen die Eigenschaften verbessert werden können. Wenn es die Eigenschaften des jeweiligen Salzes zulassen, kann dies zugleich als Hilfsstoff, beispielsweise als Füllstoff, fungieren.

Bevorzugt werden als als Salz Natriumcarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Calciumhydrogenphosphat ein gesetzt, die eine entsprechende Basizität aufweisen, um mit Thioctsäure zu reagieren und die pharmakologisch einsetzbar sind.

Als Hilfsmittel können die in der pharmazeutischen Technologie üblichen Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie sie inbesondere aus "Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 5. Auf lage, Seiten 313 ff., Gustav Fischer Verlag 1997" beschrieben sind, also Füllstoffe, Sprengmittel, Zerfallsförderer oder -beschleuniger, Trockenbindemittel bei der Trockengranulierung, Feuchthaltemittel, Trockenmittel oder Adsorptionsmittel, Gleit mittel, Fließregulierungs-, Schmier- oder Formentrennmittel etc.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger ausgewählter Aus führungsbeispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

Folgende Bestandteile werden zur Herstellung einer Tablette auf dem Wege einer Direkttablettierung eingesetzt:

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
AcDiSol (Na-CMC vernetzt)	25,0 mg
MCC (Mikrokrist. Cellulose)PH 102	100,0 mg
Calciumcarbonat	60,0 mg
Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg
Aerosil 200 (kolloidale Kieselsäure)	25,0 mg
Magn. Stearat	10,0 mg
860,0 mg

Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,2-1,0 mm und das Calciumcarbonat werden 5- 10 Minuten in einem Trommelmischer gemischt, bis sich optimale Fließeigenschaften ergeben. Anschließend wird das AcDiSol (als Sprengmittel), die mikrokristalline Cellulose (als Trockenbin demittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (als Antikleb- bzw. For mentrennmittel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird das Antiaggregier- und Fließreguliermittel Aerosil und das weitere Formentrenn- und Schmiermittel Magnesiumstearat für etwa 2 Mi nuten dazugemischt. Anschließend wird diese Mischung in an sich bekannter Weise, wie insbesondere in Bauer, Frömming, Führer ab Seite 313 beschrieben, direkt tablettiert.

Es entstehen kompakte Tabletten ohne Risse oder ohne die Nei gung zum Absprengen der Kugelkappen (sogenanntes Deckeln). Auch an den Presswerkzeugen konnte keine Anhaftung von der Press masse beobachtet werden.

Der Gehalt an dem Wirkstoff Thioctsäure pro Tablette beträgt etwa 70 Gew.-%.

Beispiel 2

Die folgenden Ausgangssubstanzen werden für eine Direkttablet tierung eingesetzt.

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
Crospovidon	30,0 mg
Cellulosegranulat	80,0 mg
Calciumhydrogenphosphat	80,0 mg
Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg
Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure)	25,0 mg
Calciumarachinat	10,0 mg
865,0 mg

Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,3-0,8 mm und das Calciumhydrogenphosphat werden 5-10 Minuten in einem Trommelmischer gemischt, bis sich opti male Fließeingeschaften ergeben. Anschließend wird das Crospo vidon (als Sprengmittel), das Cellulosegranulat (als Trocken bindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (als Formentrennmit tel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird Antiaggregier- und Fließreguliermittel Aerosil und das Formentrenn- und Schmier mittel Calciumarachinat für etwa 2 Minuten dazugemischt. An schließend wird die Mischung in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise in Bauer, Frömming, Führer a.a.O. beschrieben, direkt tablettiert.

Es werden kompakte, mit einer geschlossenen glatten Oberfläche versehene Tabletten erhalten, die für eine weitere Verarbei tung, wie beispielsweise Verblisterung oder dergleichen, her vorragend geeignet sind.

Beispiel 3

Kompaktierung über eine Trockengranulation mit anschließender Tablettierung.

Zur Herstellung werden folgende Teilmischungen bereitgestellt:

Teilmischung I

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
Natrium-Carboxymethylstärke (z. B. Vivastar P)	25,0 mg
MCC (Mikrokrist. Cellulose) PH 101	100,0 mg
Natriumsulfat-Dekahydrat	40,0 mg
Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg

Teilmischung II

Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure)	25,0 mg
Stearinsäurepulver	10,0 mg
840,0 mg

Von der Teilmischung I werden zunächst kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,4-0,6 mm und das Natriumsulfat-Dekahydrat 5-10 Minuten in einem Trom melmischer gemischt. Es zeigen sich deutliche Verbesserungen der Fließeigenschaften. Anschließend wird die Natrium- Carboxymethylstärke (Sprengmittel), die mikrokristalline Cellu lose (Trockenbindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (Formentrennmittel) homogen dazugemischt und diese Mischung wird in an sich bekannter Weise, wie sie beispielsweise in Bau er, Frömming, Führer ab Seite 306 beschrieben wird, brikettiert oder kompaktiert.

Abschließend wird zu dem brikettierten oder kompaktierten Trockengranulat die Teilmischung II mit dem Antiaggregier- und Fließregulierungsmittel Aerosil und dem Formentrenn- und Schmiermittel Stearinsäure für etwa 2 Minuten dazugemischt. An schließend wird diese Mischung in zuvor beschriebener Weise (z. B. Bauer, Frömming, Führer a.a.O.) tablettiert.

Die entstandenen Tabletten sind kompakt, weisen stabile Kanten und eine absolut geschlossene Oberfläche auf.

Beispiel 4

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
Crospovidon	30,0 mg
Cellulosegranulat	100,0 mg
Lactose	50,0 mg
Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg
Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure)	35,0 mg
Magnesiumarachinat	10,0 mg
865,0 mg

Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,3-0,8 mm wird mit Lactose (Füllmittel) und Aerosil (Antiaggregier- und Fließregulierungsmittel) 15-20 Minuten in einem Trommelmischer gemischt. Es ergibt sich ein Gemisch mit ausreichenden Fließeingeschaften. Anschließend wird das Crospovidon (als Sprengmittel), das Cellulosegranulat (als Trockenbindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (Formentrenn mittel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird das Formen trenn- und Schmiermittel Magnesiumarachinat für etwa 2 Minuten dazugemischt und der Gesamtansatz gesiebt. Anschließend wird die Mischung in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise in Bauer, Frömming, Führer a.a.O. beschrieben, direkt tablettiert.

Es werden kompakte, mit einer geschlossenen glatten Oberfläche versehene Tabletten erhalten, die für eine weitere Verarbei tung, wie beispielsweise Verblisterung oder dergleichen, geeig net sind.

Beispiel 5

α-Liponsäure, die für eine Direkttablettierung nicht ausrei chend genug kristallin oder grobkörnig und damit nicht genügend fließfähig und nicht gut genug plastisch verformbar ist, wird vor der Tablettierung kompaktiert bzw. trocken granuliert. Die Trockengranulierung kann durch eine Kompaktion mit Kalanderwal zen oder durch Brikettierung mit Hochdruck-Tablettenpressen er folgen. Die dabei entstehenden Schülpen oder Briketts sind an schließend, z. B. mit Hilfe von Stachelwalzen, wieder auf die für die Tablettierung erforderlichen Korngrößen zu verkleinern (wie in Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 5. Auflage, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1997, S. 308, be schrieben). Damit die derart verdichteten Trockengranulate zur nachfolgenden Tablettierung noch ausreichend plastisch verform bar sind, werden zur Kompaktierung geeignete hochplastische Trockenbindemittel zugesetzt, z. B. vorzugsweise mikrokristalli ne Cellulose, Cellulosepulver, direkttablettierbare Lactose (beispielsweise Tablettose), sprühgetrocknetes oder sprüher starrtes Dicalciumphosphat, vernetzte Natriumcarboxylmethylcel lulose (z. B. Croscarmellose) oder vernetztes Polyvinylpyrroli don (z. B. Crospovidon).

Trockengranulierungen von nicht kristalliner, körniger α- Liponsäure mit anschließender Tablettierung

Teilmischung I

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
MCC (Mikrokrist. Cellulose) PH 102	100,0 mg
Dicalciumphosphat	85,0 mg

Teilmischung II

Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg
Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure)	25,0 mg
Magn. Stearat	10,0 mg
860,0 mg

Die α-Liponsäure und die Trockenbinde- und Füllmittel mikrokri stalline Cellulose und Dicalciumphosphat werden 5-10 Minuten in einem Trommelmischer gemischt.

Anschließend wird die homogene Mischung gesiebt und mit einer geeigneten Tablettenpresse brikettiert.

Die erhaltenen Briketts werden mit Hilfe einer Stachelwalze in ein Trockengranulat mit Korngrößen zwischen 0,2 und 1,0 mm überführt.

Schließlich werden als äußere Phase die Fließregulierungs- und Formentrennmittel Aerosil, Silikon-Talk-Gemisch und Magnesium stearat homogen dazugemischt und auf übliche und bekannte Weise tablettiert.

Beispiel 6 Teilmischung I

α-Liponsäure (Thioctsäure)	600,0 mg
Mikrokristalline Cellulose PH 102	80,0 mg
Cellulosepulver	20,0 mg

Teilmischung II

Silikon-Talk (9 : 1)	40,0 mg
Crospovidon	30,0 mg
Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure)	20,0 mg
Calciummarachinat	10,0 mg
800,0 mg

Die α-Liponsäure und die Trockenbinde- und Füllmittel mikrokri stalline Cellulose und Cellulosepulver werden 5-10 Minuten in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend die homogene Mischung gesiebt und mit Hilfe eines Walzenkompaktors kompak tiert.

Die erhaltenen Schülpen werden über eine Oszillatorsiebmaschine in ein Trockengranulat mit Korngrößen zwischen 0,2 und 0,8 mm überführt.

Ganz zuletzt werden als äußere Phase die Fließregulierungs-, Spreng- und Formentrennmittel (das Silikon-Talk-Gemisch, das Crospovidon, das Aerosil und das Calciummarachinat) kurz dazu gemischt (nur etwa 2 Minuten lang). Schließlich wird diese Mi schung in bekannter Weise (wie in Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie, a.a.O., S. 300 ff., Anhang 3, be schrieben) tablettiert.

Die in den vorangegangenen Ausführungsbeispielen beschriebenen Tabletten sind einfach verschluckbar und weisen einen hohen An teil an dem Wirkstoff Thioctsäure von 40 Gew-% bis zu über 70 Gew-% auf.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Arzneiform mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (α-Liponsäure) als Wirkstoff, wobei die Thioctsäure mit Hilfsstoffen ver presst wird, dadurch gekennzeichnet, daß die komprimierte Arzneiform durch eine Trockengranulierung, ggf. mit einer anschließenden Tablettierung, oder durch eine Di rekttablettierung der Thioctsäure (α-Liponsäure) mit den Hilfsstoffen erhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß kristalline Thioctsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Be reich von 0,2-1,0 mm eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,3-0,8 mm eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,4-0,6 mm eingesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß das Schüttvolumen der Thioctsäure im Be reich von 350-550 g/l liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Schüttvolumen der Thioctsäure im Bereich von 400- 500 g/l.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß das Stampfvolumen der Thioctsäure im Be reich von 450 g/l bis 700 g/l liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Stampfvolumen der Thioctsäure im Bereich von 525 g/l bis 650 g/l liegt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge kennzeichnet, daß die Thioctsäure, vor der Verpressung, mit einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalisalze während einer Zeitspanne in einer Mischvor richtung vermischt oder getumbelt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Thioctsäure für eine Zeitspanne von 2 Minuten bis 1 Stunde mit dem Salz vermischt oder getumbelt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Thioctsäure für eine Zeitspanne von 3 bis 15 Minuten mit dem Salz vermischt oder getumbelt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch ge kennzeichnet, daß 100 Gewichtsteile der Thioctsäure mit 0,1 bis 50 Gewichtsteilen des Salzes vermischt oder getum belt werden.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß 100 Gewichtsteile der Thioctsäure mit 1 bis 30 Gewichts teilen des Salzes vermischt oder getumbelt werden.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch ge kennzeichnet, daß als Salze Natriumcarbonat, Natriumsul fat, Kaliumsulfat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphos phat verwendet werden.

16. Arzneimittelformulierung in Form einer Tablette mit Thioctsäure (α-Liponsäure) als Wirkstoff, dadurch gekenn zeichnet, daß die Tablette durch Direkttablettierung der Thioctsäure mit den Hilfsstoffen oder durch eine Tablet tierung eines durch eine Trockengranulierung erhaltenen Granulates hergestellt ist.

17. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 16, dadurch gekenn zeichnet, daß die Thioctsäure (α-Liponsäure) in kristalli ner Form eingesetzt ist.

18. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Thioctsäure (α- Liponsäure) mehr als 45 Gew.-% beträgt.

19. Arzneimittelformulierung in Form eines Granulates mit Thioctsäure (α-Liponsäure) als Wirkstoff, dadurch gekenn zeichnet, daß die Thioctsäure trocken granuliert ist.

20. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet, daß kristalline Thioctsäure trocken granuliert ist.

21. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Thioctsäure (α- Liponsäure) mehr als 45 Gew.-% beträgt.