DE19860354B4

DE19860354B4 - Eine Methode zur modellbasierten on-line Optimierung und Parameterschätzung von Batch-Chromatographieprozessen

Info

Publication number: DE19860354B4
Application number: DE1998160354
Authority: DE
Inventors: Guido Dipl.-Ing. Dünnebier; Karsten-Ulrich Dr. Klatt; Sebastian Prof. Dr. Engell
Original assignee: Universitat Dortmund; Technische Universitaet Dortmund
Current assignee: Universitat Dortmund; Technische Universitaet Dortmund
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1998-12-24
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2018-12-25
Also published as: DE19860354A1

Abstract

Verfahren zur Steuerung und Überwachung von Batch-Chromatographieprozessen einer chromatographischen Trennsäule, die durch die Betriebsparameter Chargengröße, Lösungsmittelfluss, Lösungsmittelzusammensetzung, Chargenabstand, Schaltzeiten von Fraktionierventilen bestimmt ist, mit einem Detektor zur Analyse des austretenden Eluents am Ausgang, wobei zur Prozesssteuerung und Prozessüberwachung ein physikalisch-chemisch begründetes dynamisches mathematisches Modell der chromatographischen Trennsäule, das Isothermen- und Stofftransportparameter und Dispersionskoeffizienten als signifikante Parameter enthält, verwendet wird,
dadurch gekennzeichnet, dass
– die signifikanten Parameter dieses Modells aus den Informationen des Detektors durch Minimierung einer Fehlerfunktion online neu bestimmt werden
– das Modell auf der Basis der neu bestimmten signifikanten Parameter angepasst wird und daraus online die Betriebsparameter der chromatographischen Trennsäule ermittelt werden und dass
– diese Betriebsparameter an der chromatographischen Trennsäule eingestellt bzw. überwacht werden.

Description

Im Bereich der chemischen Industrie gelten die so genannten Life Science Produkte als der Erfolg versprechendste Bereich der nächsten Jahre. Da jedoch pharmazeutische Präparate, Lebensmittel und Feinchemikalien immer komplexeren Anforderungen und strengeren gesetzlichen Auflagen gerecht werden müssen, müssen hier effiziente Verfahren zur schonenden Produkttrennung, wie z.B. chromatographische Trennverfahren zum Einsatz kommen. Das chromatographische Trennverfahren stellt in der Regel den entscheidenden Kostenfaktor im gesamten Herstellungsprozess dar und damit entscheidet der kostenoptimale Betrieb der Trennung über den wirtschaftlichen Erfolg des Produktes. Das wirtschaftliche Optimum des Verfahrens liegt jedoch in unmittelbarer Nähe einer Betriebsweise mit verunreinigten Produkten, so dass im konventionellen Betrieb bisher eine suboptimale Fahrweise gewählt werden muss. Eine vollständige Ausnutzung des Potentials der chromatographischen Trennung ist daher nur möglich, wenn die Produktqualität durch eine zuverlässige Prozessüberwachung und Prozessführung sichergestellt werden kann.

Die Chromatographie ist ein thermisches Trennverfahren, dessen Trennwirkung auf der unterschiedlich starken Adsorption der zu trennenden Substanzen an einem Feststoff (Adsorbens) beruht. Im Falle der Flüssigchromatographie wird die Charge der zu trennenden Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel vermischt, in eine chromatographische Trennsäule injiziert, was in der Regel über ein Injektionsventil geschieht, und dann mittels weiterem Lösungsmittel durch die Säule hindurchbefördert. Wenn die Charge durch die Trennapparatur transportiert wird, wandern die einzelnen Komponenten der Mischung mit unterschiedlicher Geschwindigkeit durch die Säule. Daher wird die Mischung während der Wanderung schrittweise in die Einzelkomponenten aufgetrennt. Der aus der Säule austretende Eluent wird mit einem geeigneten Detektor analysiert und auf Basis dieser Information in die Einzelkomponenten getrennt. Eine detaillierte Beschreibung des Verfahrens findet sich in G. Guiochon, S. G. Golshan Shirazi und A. M. Katti "Fundamentals of Preparative and Nonlinear Chromatography", Academic Press, Boston, 1994.

Chromatographische Trennsäulen können, je nach Anwendung, in den verschiedensten Materialien und Größen ausgeführt werden und werden sowohl unter hohem als auch unter mäßigen Überdruck betrieben. Beispiele für die verschiedenen Ausführungen sind metallische Säulen z.B. in EP 671624 A1 , Säulen aus Glas z.B. in EP 642662 A1 und EP 266542 B1 , Säulen aus Kunststoff z.B. in EP 655624 A1 oder Säulen aus einer Kombinationen der Materialien wie z.B. in EP 624795 A2 . Die Säulen sind mit einem Adsorbens gefüllt, welches aus Partikeln auf Silica- oder Polymerbasis besteht oder alternativ auch aus einer monolithischen Packung der gleichen Materialien, wie in US 5772875 A . Die bekannten Ausführungen haben Dimensionen in Länge und Durchmesser von wenigen Zentimetern in US 4582608 A , bis zu mehreren Metern in EP 515480 B1 . Detaillierte Beschreibungen der möglichen technischen Ausführungen dieses Prozesses können den voran stehenden Referenzen entnommen werden. Sie dienen außerdem der Dokumentation des Standes der Technik.

Der Detektor am Säulenende muss je nach Art der zu trennenden Substanzen ausgewählt werden und liefert in der Regel ein der Summenkonzentration proportionales Signal. Eine übliche Ausführung sind Detektoren auf Basis von UV- Spektren, wie von P. Marteau et al. in Process Control and Quality, 6 (1994) S. 133–140 beschrieben. In U. Altenhöner et al. J. Chrom. A, 759 (1997) S 59–69 wird eine Messanordnung für Zuckertrennung beschrieben, die auf Basis einer Polaritäts- und Dichtemessung die Ermittlung der Konzentrationen der Einzelkomponenten erlaubt.

Die entscheidenden Betriebsparameter einer solchen Säule sind der Durchfluss an Lösungsmittel bzw. zu trennender Substanz, die Größe der aufzugebenden Charge und die Regenerationszeit bis zur Aufgabe der nächsten Charge. Üblicherweise wird der Prozess mit voreingestellten Werten für diese Parameter betrieben, welche nur manuell auf Grund eines nicht zufrieden stellenden Trennergebnisses verändert werden.

Die US 5004538 A beschreibt eine Steuerung einer solchen Säule, welche zum Ziel hat, den Durchfluss an Lösungsmittel konstant zu halten. Dieses Patent schlägt aber keine Möglichkeit vor, diesen Sollwert auf Basis von Messinformationen zu verändern, um die Wirtschaftlichkeit des Prozesses zu verbessern.

Hilfreich für eine Analyse des Trennprozesses ist eine Kenntnis der Zustände und Vorgänge im Inneren der Säule. Die US 5641893 A schlägt eine Vorrichtung vor, welche eine Detektion nicht nur am Ende der Säule, sondern auch in deren Mitte ermöglicht. Eine solche Vorrichtung ist jedoch mit hohen zusätzlichen Kosten verbunden und in großtechnischen Produktionsanlagen wegen der Störung des Prozesses nicht erwünscht, wenn überhaupt einsetzbar.

In der US 4802981 A wird eine automatisierte Betriebsweise einer chromatographischen Trennung von Antikörper-Proteinen beschrieben. Ausgehend von der Aufgabe, aus einer nicht genau spezifizierten Mischung das gewünschte Protein zu trennen, wird ein semi-heuristischer Algorithmus vorgestellt. Um eine erste Trennung auszulegen, werden zwei Chargen unterschiedlicher Gröle nacheinander aufgegeben und dann aus den Messdaten des Detektors eine Chargengröße ermittelt und eingestellt, welche eine Trennung ermöglicht. Im weiteren wird außerdem die Flussrate des Lösungsmittels gemessen und geregelt, und auf Basis eines heuristischen Algorithmus unter Anpassung von unter anderem dem pH-Wert die Kolonne so betrieben, dass eine zufrieden stellende Trennung beibehalten wird. Ziel dieses Verfahrens ist jedoch nicht der möglichst wirtschaftliche Betrieb einer großtechnischen Anlage, sondern die Trennung einer kleinen Menge Proteins aus einer nicht genau spezifizierten Mischung ohne aufwendige Vorexperimente durchführen zu müssen. Das Verfahren ermöglicht außerdem keine quantitative Spezifikation der Reinheitsanforderungen und ist nicht auf andere Stofftrennungen übertragbar.

Das Verhalten von chromatographischen Trennsäulen lässt sich mit einer Vielzahl verschiedener mathematischer Modelle beschreiben, wie von G. Guiochon, S. G. Golshan Shirazi und A. M. Katti in "Fundamentals of Preparative and Nonlinear Chromatography", Academic Press, Boston, 1994 und G. Dünnebier, I. Weirich und K.-U. Klatt in Chem. Eng. Sci., 53(14) (1998) S. 2537–2546 beschrieben. Diese Modelle basieren in der Regel auf Bilanzgleichungen für Masse und Energie und enthalten eine variable Zahl von physikalisch motivierten Parametern. Zur Auslegung einer technischen Trennung ist laut U. Altenhöner et al. J. Chrom. A, 759 (1997) S 59–69 im Normalfall eine quantitative Bestimmung der wesentlichen dieser Parameter in unabhängigen Experimenten notwendig. Eine Vielzahl technischer Chromatographieprozesse lässt sich mit diesen Modellen mit hoher Genauigkeit beschreiben. Die hier beschriebene Erfindung befasst sich mit einer Methode, die Parameter dieser Modelle aus den Detektorinformationen on-line zu aktualisieren, und mit diesen Modellen und den aktuelle Modellparametern mittels mathematischer Optimierung die wirtschaftliche optimale Betriebsweise des Prozesses on-line zu berechnen. Im Gegensatz zu allen bisher bekannten Verfahren lässt sich mit dieser Methode ohne zusätzliche Detektoren im Inneren der Säule für eine weite Klasse von Trennproblemen ein chromatographischer Trennprozess unter Einhaltung der Produktspezifikationen am wirtschaftlichen Optimum betreiben.

Die Erfindung betrifft eine Methode zur on-line Optimierung und Prozessüberwachung von chromatographischen Trennprozessen im Chargenbetrieb. Die Erfindung erlaubt auf Basis der Messdaten eines Detektors, am oder nach dem Austritt der Trennsäule angeordnet, die Schätzung der inneren Zustände des Systems und die Berechnung der wirtschaftlich optimalen Betriebsweise der Säule. Die Erfindung eignet sich für die verschiedenen technischen Ausführungen von chromatographischen Trennsäulen, z.B. aus Metall, Glas oder Kunststoff, in allen gebräuchlichen Abmessungen, von mehreren Zentimetern bis zu mehreren Metern in Durchmesser bzw. Länge. Anwendungsbereiche sind Trennungen von zwei oder mehr Stoffen in den Bereichen Lebensmittel, Pharmazie und Feinchemie sowie von verschiedenen Kohlenwasserstoffen. Die Methode besteht aus einer optimierungsbasierten Schätzung der Modellparametern aus den Messdaten des Detektors und einer Steuerung des Fraktionierungsventils, sowie einer modellbasierten Optimierung der Betriebsparameter auf Basis der aktuellen Modellparameter. Eine Prinzipsskizze der Methode befindet sich in 1.
Die Implementierung der Methodik ist in rechnerbasierten Prozessführungssystemen unabhängig von Hardwareplattform und Systemsoftware möglich.
Ausgangspunkt für die Parameterschätzung auf Basis de Detektorinformation ist ein Satz von vorher in unabhängigen Experimenten bestimmten Modellparametern für das betrachtete Trennproblem. Mit diesen sollte auch der zu steuernde und zu überwachende Trennprozess näherungsweise beschrieben werden können. Die Parameter des Prozessmodells lassen sich in zwei Familien einteilen; jene, die das Adsorptionsverhalten charakterisieren, und jene, die Stofftransporteffekte charakterisieren. Für die Echtzeit-Parameterschätzung werden nun für jede charakteristische Komponente des zu trennenden Stoffgemisches aus jeder Familie die dominanten Parameter ausgewählt. Ist das zu einer Charge gehörige Chromatogramm vollständig eluiert, wird durch die Methode der kleinsten Fehlerquadrate die Prädikation des Modells an das Detektorsignal unter Variation der ausgewählten Parameter angepasst. Mit Hilfe des Modells und der aktualisierten Parameter ist außerdem eine Berechnung, und damit Überwachung, der durch Messung nicht zugänglichen Zustände im Inneren der Säule möglich.
Zur modellbasierten Echtzeit-Optimierung wird ein mehrstufiges Verfahren benutzt, wie es in 2 skizziert ist. Ziel dieses Algorithmus ist es, eine bestehende chromatographische Trennsäule durch optimale Wahl der Größe der aufgegebenen Chargen unter Einhaltung der Produktanforderungen wirtschaftlich optimal und gleichzeitig sicher und zuverlässig zu betreiben. Zu diesem Zweck wird der Trennprozess durch ein mathematisches Modell beschrieben und dieses durch obige Parameterschätzung an den realen Prozess angepasst. Das Optimierungsverfahren besteht aus einer inneren und einer äußeren Iteration. In der inneren Iteration werden die Chargengröße und der Abstand zwischen zwei Chargen so bestimmt, dass die Produktanforderungen für einen gegebenen Lösungsmitteldurchsatz erfüllt werden. Dazu wird ein simuliertes Elutionsprofil ausgewertet und auf Basis der erreichten Produktqualität die Chargengröße und der Abstand zwischen den Chargen so lange angepasst, bis die gewünschte Produktqualität erzielt wird. In der äußeren Iteration wird mit Hilfe eines Optimierungsalgorithmus der Lösungsmitteldurchsatz so gewählt, dass ein wirtschaftlich optimaler Betrieb erreicht wird. Die innere Iteration kann auch alleine dazu genutzt werden, eine gewünschte Produktqualität bei gegebenem Lösungsmitteldurchsatz einzustellen.
Die hier beschriebene Erfindung ermöglicht für chromatographische Trennprozesse im Chargenbetrieb

– eine Aktualisierung der signifikanten Parameter eines physikalischen Modells aus den Detektorinformationen in Echtzeit.
– eine Überwachung des Prozesses durch Schätzung der durch Messung nicht zugänglichen Zustände im Inneren der chromatographischen Trennsäule.
– die Optimierung der Betriebsparameter des Prozesses in Echtzeit mit dem Ziel eines wirtschaftlich optimalen Betriebes der Anlage unter Einhaltung der Produktspezifikationen (Reinheiten und Ausbeuten).

Claims

Verfahren zur Steuerung und Überwachung von Batch-Chromatographieprozessen einer chromatographischen Trennsäule, die durch die Betriebsparameter Chargengröße, Lösungsmittelfluss, Lösungsmittelzusammensetzung, Chargenabstand, Schaltzeiten von Fraktionierventilen bestimmt ist, mit einem Detektor zur Analyse des austretenden Eluents am Ausgang, wobei zur Prozesssteuerung und Prozessüberwachung ein physikalisch-chemisch begründetes dynamisches mathematisches Modell der chromatographischen Trennsäule, das Isothermen- und Stofftransportparameter und Dispersionskoeffizienten als signifikante Parameter enthält, verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass – die signifikanten Parameter dieses Modells aus den Informationen des Detektors durch Minimierung einer Fehlerfunktion online neu bestimmt werden – das Modell auf der Basis der neu bestimmten signifikanten Parameter angepasst wird und daraus online die Betriebsparameter der chromatographischen Trennsäule ermittelt werden und dass – diese Betriebsparameter an der chromatographischen Trennsäule eingestellt bzw. überwacht werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Betriebsparameter weiterhin einer Optimierung einer wirtschaftlichen Kostenfunktion unterliegen.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kostenfunktion die Maximierung des Gewinns als Funktion des Lösungsmitteldurchsatzes zu Grunde liegt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Optimierung der Betriebsparameter durch ein zweistufiges Verfahren unter Einhaltung der Produktspezifikationen Reinheit und Ausbeute erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Messung nicht erfassbaren Konzentrationsverläufe im Inneren der chromatographischen Trennsäule mit Hilfe des Modells bestimmt, visualisiert und überwacht werden.