DE19860354A1 - Eine Methode zur modellbasierten on-line Optimierung und Parameterschätzung von Batch-Chromatographieprozessen - Google Patents
Eine Methode zur modellbasierten on-line Optimierung und Parameterschätzung von Batch-ChromatographieprozessenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Methode zur on-line Optimierung und Prozeßüberwachung von chromatographischen Trennprozessen im Chargenbetrieb. Die Erfindung erlaubt auf Basis der Meßdaten eines Detektors, am oder nach dem Austritt der Trennsäule angeordnet, die Schätzung der inneren Zustände des Systems und die Berechnung der wirtschaftlich optimalen Betriebsweise der Säule. Die Erfindung eignet sich für die verschiedenen technischen Ausführungen von chromatographischen Trennsäulen, z. B. aus Metall, Glas oder Kunststoff, in allen gebräuchlichen Abmessungen, von mehreren Zentimetern bis zu mehreren Metern in Durchmesser bzw. Länge. Anwendungsbereiche sind Trennungen von zwei oder mehr Stoffen in den Bereichen Lebensmittel, Pharmazie und Feinchemie sowie der Trennung von verschiedenen Kohlenwasserstoffen. Die Methode besteht aus einer optimierungsbasierten Schätzung der Modellparameter aus den Meßdaten des Detektors und einer Steuerung des Fraktionierungsventils sowie einer modellbasierten Optimierung der Betriebsparameter auf Basis der aktuellen Modellparameter. Die hier beschriebene Erfindung ermöglicht für chromatographische Trennprozesse im Chargenbetrieb DOLLAR A È eine Aktualisierung der signifikaten Parameter eines physikalischen Modells aus den Detektorinformationen in Echtzeit, DOLLAR A È eine Überwachung des Prozesses durch Schätzung der durch Messung nicht zugänglichen Zustände im Inneren der chromatographischen Trennsäule, DOLLAR A È die Optimierung der Betriebsparameter des ...
Description
Im Bereich der chemischen Industrie gelten die sogenannten Life Science Produkte als der erfolgversprechend
ste Bereich der nächsten Jahre. Da jedoch pharmazeutische Präparate, Lebensmittel und Feinchemikalien
immer komplexeren Anforderungen und strengeren gesetzlichen Auflagen gerecht werden müssen, müssen
hier effiziente Verfahren zur schonenden Produkttrennung, wie z. B. chromatographische Trennverfahren, zum
Einsatz kommen. Das chromatographische Trennverfahren stellt in der Regel den entscheidenden Kosten
faktor im gesamten Herstellungsprozeß dar und damit entscheidet der kostenoptimale Betrieb der Trennung
über den wirtschaftlichen Erfolg des Produktes. Das wirtschaftliche Optimum des Verfahrens liegt jedoch
in unmittelbarer Nähe einer Betriebsweise mit verunreinigten Produkten, so daß im konventionellen Betrieb
bisher eine suboptimale Fahrweise gewählt werden muß. Eine vollständige Ausnutzung des Potentials der
chromatographischen Trennung ist daher nur möglich, wenn die Produktqualität durch eine zuverlässige
Prozeßüberwachung und Prozeßführung sichergestellt werden kann.
Die Chromatographie ist ein thermisches Trennverfahren, dessen Trennwirkung auf der unterschiedlich star
ken Adsorption der zu trennenden Substanzen an einem Feststoff (Adsorbens) beruht. Im Falle der Flüs
sigchromatographie wird eine Charge der zu trennenden Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel ver
mischt, in eine chromatographische Trennsäule injiziert, was in der Regel über ein Injektionsventil geschieht,
und dann mittels weiterem Lösungsmittel durch die Säule hindurchbefördert. Wenn die Charge durch die
Trennapparatur transportiert wird, wandern die einzelnen Komponenten der Mischung mit unterschiedlicher
Geschwindigkeit durch die Säule. Daher wird die Mischung während der Wanderung schrittweise in die Ein
zelkomponenten aufgetrennt. Das aus der Säule austretenden Eluent wird mit einem geeigneten Detektor
analysiert und auf Basis dieser Information in die Einzelkomponenten getrennt. Eine detaillierte Beschrei
bung des Verfahrens befindet sich in (Guiochon et al., 1994).
Chromatographische Trennsäulen können, je nach Anwendung, in den verschiedensten Materialen und Grö
ßen ausgeführt werden und werden sowohl unter hohem als auch unter mäßigem Überdruck betrieben. Bei
spiele für die Ausführungen sind metallische Säulen, z. B. (Hauke and Sättler, 1995), Säulen aus Glas, z. B.
(Delp et al., 1995), (Kronwald, 1992), Säulen aus Kunstoff, z. B. (Yamada et al., 1995), oder Kombinationen
der Materialien, z. B. (Upchurch and Schick, 1994). Die Säulen sind mit einem Adsorbens gefüllt, welches
aus Partikeln auf Silica- oder Polymerbasis besteht oder alternativ auch aus einer monolithischen Packung
der gleichen Materialien (Pettersson et al., 1998). Die bekannten Ausführungen haben Dimensionen von
wenigen Zentimetern (Ritacco, 1986) bis zu mehreren Metern (Hart and Wong, 1995) in Länge und Durch
messer. Detaillierte Beschreibungen der möglichen technischen Ausführungen dieses Prozesses können den
voranstehenden Referenzen entnommen werden. Sie dienen außerdem der Dokumentation des Standes der
Technik.
Der Detektor am Säulenende muß je nach Art der zu trennenden Substanzen ausgewählt werden und liefert
in der Regel ein der Summenkonzentration proportionales Signal. Eine übliche Ausführung sind Detektoren
auf Basis von UV-Spektren, z. B. (Marteau et al., 1994). In (Altenhöner et al., 1997) wird eine Meßanord
nung für Zuckertrennungen beschrieben, die auf Basis einer Polaritäts- und Dichtemessung die Ermittlung
der Konzentrationen der Einzelkomponenten erlaubt.
Die entscheidenden Betriebsparameter einer solchen Säule sind der Durchfluß an Lösungsmittel bzw. zu
trennender Substanz, die Größe der aufzugebenden Charge und die Regenerationszeit bis zur Aufgabe der
nächsten Charge. Üblicherweise wird der Prozeß mit voreingestellten Werten für diese Parameter betrieben,
welche nur manuell auf Grund eines nicht zufriedenstellenden Trennergebnisses verändert werden.
(Apfel, 1991) beschreibt eine Steuerung einer solchen Säule, welche zum Ziel hat, den Durchfluß an Lösungs
mittel konstant zu halten. Dieses Patent schlägt aber keine Möglichkeit vor, diesen Sollwert auf Basis von
Messinformationen zu verändern, um die Wirtschaftlichkeit des Prozesses zu verbessern.
Hilfreich für eine Analyse des Trennprozesses ist eine Kenntnis der Zustände und Vorgänge im Inneren der
Säule. (Penn et al., 1997) schlagen eine Vorrichtung vor, welche eine Detektion nicht nur am Ende der Säule,
sondern auch in deren Mitte ermöglichst. Eine solche Vorrichtung ist jedoch mit hohen zusätzlichen Kosten
verbunden und in großtechnischen Produktionsanlagen wegen der Störung des Prozesses nicht erwünscht,
wenn überhaupt einsetzbar.
In (Kenney et al., 1989) wird eine automatisierte Betriebsweise einer chromatographischen Trennung von
Antikörper-Proteinen beschrieben. Ausgehend von der Aufgabe, aus einer nicht genau spezifizierten Mi
schung das gewünschte Protein zu trennen, wird ein semi-heuristischer Algorithmus vorgestellt. Um eine erste
Trennung auszulegen, werden zwei Chargen unterschiedlicher Gröle nacheinander aufgegeben und dann aus
den Meßdaten des Detektors eine Chargengröße ermittelt und eingestellt, welche eine Trennung ermöglicht.
Im weiteren wird außerdem die Flußrate des Lösungsmittels gemessen und geregelt, und auf Basis eines
heuristischen Algorithmus unter Anpassung von unter anderem dem PH Wert die Kolonne so betrieben,
daß eine zufriedenstellende Trennung beibehalten wird. Ziel dieses Verfahrens ist jedoch nicht der möglichst
wirtschaftliche Betrieb einer großtechnischen Anlage, sondern die Trennung einer kleinen Menge Proteins
aus einer nicht genau spezifizierten Mischung ohne aufwendige Vorexperimente durchführen zu müssen. Das
Verfahren ermöglicht außerdem keine quantitative Spezifikation der Reinheitsanforderungen und ist nicht
auf andere Stofftrennungen übertragbar.
Das Verhalten von chromatographischen Trennsäulen läßt sich mit einer Vielzahl verschiedener mathema
tischer Modelle beschreiben (Guiochon et al., 1994), (Dünnebier et al., 1998). Diese Modelle basieren in
der Regel auf Bilanzgleichungen für Masse und Energie und enthalten eine variable Zahl von physikalisch
motivierten Parametern. Zur Auslegung einer technischen Trennung ist im Normalfall eine quantitative
Bestimmung der wesentlichen dieser Parameter in unabhängigen Experimenten notwendig (Altenhöner et
al., 1997). Eine Vielzahl technischer Chromatographieprozesse läßt sich mit diesen Modellen mit hoher
Genauigkeit beschreiben. Die hier beschriebene Erfindung befaßt sich mit einer Methode, die Parameter
dieser Modelle aus den Detektorinformationen on-line zu aktualisieren, und mit diesen Modellen und den
aktuelle Modellparametern mittels mathematischer Optimierung die wirtschaftlich optimale Betriebsweise
des Prozesses on-line zu berechnen. Im Gegensatz zu allen bisher bekannten Verfahren läßt sich mit dieser
Methode ohne zusätzliche Detektoren im Inneren der Säule für eine weite Klasse von Trennproblemen ein
chromatographischer Trennprozeß unter Einhaltung der Produktspezifikationen am wirtschaftlichen Opti
mum betreiben.
Die Erfindung betrifft eine Methode zur on-line Optimierung und Prozeßüberwachung von chromatographi
schen Trennprozessen im Chargenbetrieb. Die Erfindung erlaubt auf Basis der Meßdaten eines Detektors,
am oder nach dem Austritt der Trennsäule angeordnet, die Schätzung der inneren Zustände des Systems
und die Berechnung der wirtschaftlich optimalen Betriebsweise der Säule. Die Erfindung eignet sich für die
verschiedenen technischen Ausführungen von chromatographischen Trennsäulen, z. B. aus Metall, Glas oder
Kunststoff, in allen gebräuchlichen Abmessungen, von mehreren Zentimetern bis zu mehreren Metern in
Durchmesser bzw. Länge. Anwendungsbereiche sind Trennungen von zwei oder mehr Stoffen in den Berei
chen Lebensmittel, Pharmazie und Feinchemie sowie die Trennung von verschiedenen Kohlenwasserstoffen.
Die Methode besteht aus einer optimierungsbasierten Schätzung der Modellparametern aus den Meßdaten
des Detektors und einer Steuerung des Fraktionierungsventils, sowie einer modellbasierten Optimierung der
Betriebsparameter auf Basis der aktuellen Modellparameter. Eine Prinzipskizze der Methode befindet sich
in Abb. 1.
Die Implementierung der Methodik in in rechnerbasierten Prozeßführungssystemen unabhängig von Hard
wareplatform und Systemsoftware möglich.
Ausgangspunkt für die Parameterschätzung auf Basis der Detektorinformation ist ein Satz von vorher in
unabhängigen Experimenten bestimmten Modellparametern für das betrachtete Trennproblem. Mit diesen
sollte auch der zu steuernde und zu überwachende Trennprozeß näherungsweise beschrieben werden können.
Die Parameter der Prozeßmodell lassen sich in zwei Familien einteilen; jene, die das Adsorptionsverhalten
charakterisieren, und jene, die Stofftransporteffekte charakterisieren. Für die Echtzeit-Parameterschätzung
werden nun für jede charakteristische Komponente des zu trennenden Stoffgemisches aus jeder Familie die
dominanten Parameter ausgewählt. Ist das zu einer Charge gehörige Chromatogramm vollständig eluiert,
wird durch die Methode der kleinsten Fehlerquadrate die Prädiktion des Modells an das Detektorsignal unter
Variation der ausgewählten Parameter angepaßt. Mit Hilfe des Modells und der aktualisierten Parameter
ist außerdem eine Berechnung, und damit Überwachung, der durch Messung nicht zugänglichen Zustände
im Inneren der Säule möglich.
Zur modellbasierten Echtzeit-Optimierung wird ein mehrstufiges Verfahren benutzt, wie es in Abb. 2 skizziert
ist. Ziel dieses Algorithmus ist es, eine bestehende chromatographische Trennsäule durch optimale Wahl der
Größe der aufgegebenen Charge zu trennender Substanz, der Flußrate des Lösungsmittels und des zeitlichen
Abstandes zwischen zwei Chargen unter Einhaltung der Produktanforderungen wirtschaftlich optimal und
gleichzeitig sicher und zuverlässig zu betreiben. Zu diesem Zweck wird der Trennprozeß durch ein mathe
matisches Modell beschrieben und dieses durch obige Parameterschätzung an den realen Prozeß angepaßt.
Das Optimierungsverfahren besteht aus einer inneren und einer äußeren Iteration. In der inneren Iteration
werden die Chargengröße und der Abstand zwischen zwei Chargen so bestimmt, daß die Produktanforde
rungen für einen gegebenen Lösungsmitteldurchsatz erfüllt werden. Dazu wird ein simuliertes Elutionsprofil
ausgewertet und auf Basis der erreichten Produktqualität die Chargengrösse und der Abstand zwischen den
Chargen so lange angepaßt, bis die gewünschte Produktqualität erzielt wird. In der äußeren Iteration wird
mit Hilfe eines Optimierungsalgorithmus der Lösungsmitteldurchsatz so gewählt, daß ein wirtschaftlich op
timaler Betrieb erreicht wird. Die innere Iteration kann auch alleine dazu genutzt werden, eine gewünschte
Produktqualität bei gegebene Lösungsmitteldurchsatz einzustellen.
Die hier beschriebene Erfindung ermöglicht für chromatographische Trennprozesse im Chargenbetrieb
- - eine Aktualisierung der signifikanten Parameter eines physikalischen Modells aus den Detektorinfor mationen in Echtzeit.
- - eine Überwachung des Prozesses durch Schätzung der durch Messung nicht zugänglichen Zustände im Inneren der chromatographischen Trennsäule.
- - die Optimierung der Betriebsparameter des Prozesses in Echtzeit mit dem Ziel eines wirtschaftliche optimalen Betriebes der Anlage unter Einhaltung der Produktspezifikationen (Reinheiten und Ausbeu ten).
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Claims (5)
1. Eine Methode zur on-line Optimierung und Parameterschätzung von Batch-Chromatographieprozessen,
dadurch gekennzeichnet, daß
- - der Prozeß durch ein entsprechendes mathematisches Modell abgebildet. wird.
- - die signifikanten Parameter des Modelles aus den Informationen des Detektors am Austritt der Trennsäule on-line geschätzt werden.
- - die wirtschaftlich optimalen Betriebsparameter des Prozesses für eine gegebene Produktspezifika tion in einem zweistufigen Verfahren on-line bestimmt werden.
2. Eine Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- - zusätzlich die wirtschaftlich optimalen Betriebsparameter des Prozesses in einem zweistufigen Verfahren bestimmt werden.
3. Eine Methode nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
- - zusätzlich die durch Messung erfaßbaren inneren Zustände der Chromatographiesäule mit Hilfe des Modells approximiert und überwacht werden.
4. Eine Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- - ein Satz von zulässigen Betriebsparametern für eine gegeben Produktspezifikation in einem ein stufigen Verfahren bestimmt wird.
5. Eine Methode nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß
- - zusätzlich die durch Messung erfaßbaren inneren Zustände der Chromatographiesäule mit Hilfe des Modells approximiert und überwacht werden.
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