DE19859636A1 - Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff - Google Patents

Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine kontrolliert freisetzende, feste, oral zu verabreichende, pharmazeutische Zusammensetzung, welche Tilidinmesylat als Wirkstoff enthält.

Description

Die Erfindung betrifft eine kontrolliert freisetzende, feste, oral zu verabreichende, pharmazeutische Zusammensetzung, welche Tilidinmesylat als Wirkstoff enthält.
Tilidin [2-(Dimethylamino)-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylsäure-ethylester] stellt ein synthetisches Opioid aus der Gruppe der morphinartig wirkenden Analgetika dar. Es wird, ebenso wie dessen Salze, zur Behandlung von starken und sehr starken akuten und chronischen Schmerzen bei Traumen, postoperativen Zuständen, Knochen- und Gelenkserkrankungen, Schmerzen im Bereich der Brustorgane, Neuritis, Neuralgie, Tumorschmerzen, Abdominalspasmen, schmerzhaften Entzündungen, posttraumatischen Schmerzen und Schmerzen bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen eingesetzt.
Tilidin sowie dessen Salze hemmen die Erregerübertragung polysynaptischer Bahnen des nozirezeptiven Systems. Die Wirkung wird durch an den Neuronen befindliche Opiatrezeptoren vermittelt, die auch als Bindungsstellen für natürlich vorkommende Peptide, sogenannte Enkephaline, dienen.
Tilidin sowie dessen Salze haben nur geringe analgetische Wirkung. Erst durch die Verstoffwechselung in der Leber entstehen die eigentlich wirksamen Metaboliten Nortilidin und Bisnortilidin. Die beiden Metaboliten werden als partielle Morphinantagonisten eingestuft, wobei sie dem Morphin in seinen pharmakokinetischen Eigenschaften sehr ähnlich sind.
Tilidin und viele seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie z. B. Tilidinhydrochlorid (Tilidin-HCl) lassen sich nur sehr schwer bzw. gar nicht als feste Darreichungsformen herstellen, da die Stabilität von Tilidin sehr gering ist. Tilidin in Verbindung mit festen Hilfsstoffen zersetzt sich sehr schnell bei der Herstellung und bei der Lagerung, was sich durch Verfärbungen bemerkbar macht. Zudem erweisen sich viele Salze des Tilidins als sehr hygroskopisch und damit schwer zu verarbeiten.
Das in der Patentschrift EP 0 665 830 B1 beschriebene Tilidindihydrogenorthophosphat stellt auf Grund seiner Stabilität das üblicherweise verwendete Salz von Tilidin für die Herstellung von festen Arzneiformen dar. Allerdings stellt die Herstellung dieses Salzes hohe Anforderungen an die Sicherheit, da ganz bestimmte Bedingungen eingehalten werden müssen, um kritische Situationen zu vermeiden.
Es wurde nun gefunden, daß Tilidinmesylat eine ausreichend hohe Stabilität aufweist und somit sehr gut zur Herstellung von festen Arzneiformen geeignet ist, weil es in fester Form, das heißt in Verbindung mit festen Hilfsstoffen praktisch keine Zersetzung erleidet. Aufgrund der hohen Stabilität wird zudem eine leichte Verarbeitung gewährleistet, da keine besonderen Anforderungen an die Klimatisierung der Arbeitsräume und an den Korrosionsschutz der verwendeten Apparaturen und Werkzeuge notwendig sind. Die Herstellung des Tilidinmesylat kann ohne besonderen Sicherheitsvorkehrungen unter Verwendung der üblichen Laborgerätschaften erfolgen.
Obwohl die Therapie mit schnell freisetzenden Wirkstoffen durch häufige und dabei regelmäßige Einnahme des Wirkstoffes versucht, einen andauernden therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes zu erhalten, treten doch aufgrund der sofortigen Absorption, der systemischen Ausscheidung und der hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffes große Schwankungen des Blutplasmaspiegels auf. Dadurch kann die Effektivität des Wirkstoffes stark beeinträchtigt werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine feste, oral zu verabreichende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung, welche Tilidinmesylat als Wirkstoff enthält, bereitzustellen, so daß die Patienten-Compliance durch eine geringere Einnahmehäufigkeit verbessert und die Effektivität des Wirkstoffes optimiert wird. Unter "kontrolliert freisetzend" wird hier eine Freisetzungsrate des Wirkstoffes verstanden, bei der ein therapeutisch wirksamer Blutplasmaspiegel über einen Zeitraum von mindestens 8-12 Stunden und gegebenenfalls bis zu 24 Stunden erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden und gegebenenfalls bis zu 24 Stunden ein gleichmäßiger Blutplasmaspiegel gewährleistet werden kann. Die Einnahmehäufigkeit kann somit auf eine ein oder zwei Mal tägliche Gabe reduziert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält pro Dosierungseinheit eine analgetisch wirksame Menge an Tilidinmesylat, die einer Menge von 50-500 mg Tilidinhydrochlorid (Tilidin-HCl) entspricht, wobei die bevorzugten Dosiseinheiten eine Menge Tilidinmesylat enthalten, die 50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg Tilidin-HCl entsprechen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Granulaten, Pellets, Spheroiden vorliegen. Diese können entweder in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden. Auch kann gegebenenfalls der Wirkstoff und mögliche Hilfsstoffe direkt tablettiert werden.
Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Wirkstoff Tilidinmesylat kann in eine Matrix eingebettet sein. Diese Matrix gewährleistet die kontrollierte Freisetzung von Tilidinmesylat über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden und gegebenenfalls bis zu 24 Stunden (matrixkontrolliert).
Geeignete matrixbildende Materialien
  • a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether, Celluloseester, Acrylharze, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke und Polyvinylpyrrolidon. Wasserlösliche Polymere stellen u. a. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether dar. Als wasserunlösliche Polymere werden Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Ethylenvinylalkohol, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid- Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und Glycidylmethacrylat- Copolymere verwendet. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 1-90% (Gewichtsprozent) von einem oder mehreren der hydrophilen oder hydrophoben Polymeren als Matrix.
  • b) Verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkohole (Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- oder Cetylalkohol), Glycerinester von Fettsäuren (Witepsol, Glycerinmonostearat), Mineral- und Pflanzenöle (hydriertes Rizinusöl) und Wachse (Paraffinwachse, Silikonwachse, Bienenwachse, Rizinuswachse, Carnaubawachse und Glycowachse). Die Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90­ °C aufweisen, sind besonders geeignet. Die bevorzugten langkettigen Kohlenwasserstoffe stellen die Fettalkohole dar. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält mindestens einen der verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoffe, wobei der Gehalt bei bis zu 60% (Gewichtsprozent) bezogen auf die Matrix liegen kann.
  • c) Polyalkylenglykole, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung bis zu 60% (Gewichtsprozent) eines oder mehrerer Polyalkylenglykole bezogen auf die Matrix enthalten kann.
Eine besonders gut geeignete kontrolliert freisetzende Matrixform kann neben dem Wirkstoff Tilidinmesylat bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche, genauso wie der Wirkstoff, in ein Gerüst, gebildet aus wasserunlöslichen, unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch Herauslösen der löslichen Bestandteile entstehen Poren, durch die der Wirkstoff nach außen diffundiert. Als gerüstbildende Substanzen können Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone, Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat- Copolymere eingesetzt werden. Das Wirkstoff-Hilfsstoff-Gemisch wird entweder direkt oder nach dem Feuchtgranulieren mit organischen Lösungsmitteln bzw. Bindemittellösungen zu Tabletten verpreßt oder in Pelletform in Kapseln gefüllt.
Eine derartige kontrolliert freisetzende Matrix kann aus einer oder mehreren Alkylcellulosen und einem oder mehreren C12-C36 aliphatischen Alkoholen sowie wahlweise mindestens einem Polyalkylenglykol bestehen. Vorzugsweise wird eine C1-C6 Alkylcellulose, insbesondere Ethylcellulose, verwendet. Der Gehalt an Alkylcellulosen in der Matrix beträgt 1-20% (Gewichtsprozent), insbesondere 2-15% (Gewichtsprozent).
Brauchbare aliphatische Alkohole stellen Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- oder Cetylalkohol dar. Der Gehalt an aliphatischen Alkoholen in der Matrix beträgt 5-30% (Gewichtsprozent), insbesondere 10-25% (Gewichtsprozent).
Bevorzugt verwendet wird Polyethylenglykol als Polyalkylenglykol-Komponente.
Bei einer weiteren erfindungsgemäße Matrixform kann der Wirkstoff Tilidinmesylat mit bekannten wasserlöslichen Hilfsstoffen und fettähnlichen Stoffen kombiniert werden. Als lipophile Stoffe können abbaubare Mono-, Di- und Triglyceride (Glyceinmonostearat, Glycerolmonooleat, Glycerintripalmitat), aber auch erodierbare Fettalkohole (Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder Cerylalkohol) mit einem Schmelzpunkt von 30-80°C verwendet werden. Die Wirkstoffabgabe erfolgt durch Diffusion und durch enzymatischen Abbau der lipophilen Stoffe. Das Einbetten des Wirkstoffes in die Matrix erfolgt durch Schmelzen, Sprüherstarren, Sprühtrocknen, Granulieren oder Direkttablettieren.
Eine weitere erfindungsgemäße Matrixform kann den Wirkstoff Tilidinmesylat in eine gelbildende Matrix aus z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginat und/ oder Polyacrylsäure eingebettet enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine gelartige Schicht, welche langsam erodiert und so den Wirkstoff kontrolliert freisetzt.
Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel und Gleitmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.
Die in eine kontrolliert freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten, nicht kontrolliert freisetzenden Überzugsmittel filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Tilidinmesylat enthaltende, aber nicht verzögert freisetzende, pharmazeutische Zubereitung mit einem kontrolliert freisetzenden Überzug versehen werden (diffusionskontrolliert). Bevorzugt werden filmbeschichtete Pellets oder Granulat sowie Tabletten. Pharmazeutisch geeignete, nach dem Stand der Technik übliche Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Quellmittel (Lactose), Farbstoffe etc. können wahlweise in den Pellets, Tabletten und im Granulat enthalten sein. Die Pellets, Tabletten und das Granulat sind mit einem, eine kontrollierte Freisetzung in wässrigem Medium ermöglichenden, Material beschichtet. Geeignete Überzugsmittel sind wasserunlösliche Wachse (Paraffinwachse, Silikonwachse, Bienenwachse, Rizinuswachse, Carnaubawachse und Glycowachse) und Polymere (Ethylenvinylalkohol, Polyethylenoxide, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und Glycidylmethacrylat-Copolymere) oder wasserunlösliche Cellulose (Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate), insbesondere Ethylcellulose, wahlweise wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohole), Polydextrose, Carboxymethylen oder wasserlösliche Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether. Zudem können bei Bedarf noch andere wasserlösliche Agenzien wie z. B. Polysorbat hinzugefügt werden.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, inerte non-pareil Perlen mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen zu beschichten und danach mit einer in wässrigem Medium die Freisetzung kontrollierenden Schicht (siehe vorherigen Absatz) zu überziehen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung kann aus einer Initialdosis und einer verzögert freisetzenden Komponente bestehen. Die Initialdosis beinhaltet Tilidinmesylat als Pulver, Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Das in der Initialdosis beinhaltete Tilidinmesylat wird sofort nach der Einnahme freigesetzt. Der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel wird mittels dieser Initialdosis sehr schnell erreicht, so daß kurz nach der Einnahme eine therapeutische Wirkung zu verzeichnen ist. Die verzögert freisetzende Komponente enthält Tilidinmesylat als Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Diese verzögert freisetzende Komponente ist für die Aufrechterhaltung des therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegels über mehrere Stunden verantwortlich. Dem Patienten kann somit über mehrere Stunden ein gleichmäßig hoher Blutplasmaspiegel garantiert werden. Das Granulat oder die Pellets können entweder retardierende Hilfsstoffe enthalten, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, oder mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung versehen sein. Als geeignete Stoffe, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, können die oben erwähnten Matrixbildner verwendet werden. Die Pellets und das Granulat können auch mit einem Material, das im wässrigem Medium eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht, beschichtet sein. Geeignete verzögert freisetzende Beschichtungsmittel können die oben erwähnten Überzugsmittel sein. Das mit einer verzögert freisetzenden Beschichtung versehene Granulat und/oder die Pellets können dadurch erhalten werden, daß Granulat und/oder Pellets, die gegebenenfalls für die Initialdosis hergestellt wurden, mit der entsprechenden verzögert freisetzenden Beschichtung versehen werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelantinekapsel vorliegen, wobei die Kapsel die Initialdosis und die retardierende Komponete, wie oben beschrieben, beinhalted. Die Initialdosis kann als Pulver, Granulat und/­ oder Pellets vorliegen. Die retardierende Komponete kann als Granulat und/oder Pellets vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in Form einer Zweischichttablette vorliegen. Die erste Schicht stellt die Initialdosis dar, welche aus Pulver und gegebenenfalls Hilfsstoffen, dem oben beschriebenen Granulat und/oder Pellets gepreßt wird. Die zweite Schicht beinhalted die oben beschriebene verzögert freisetzende Komponete, welche aus dem entsprechenden Granulat und/oder Pellets gepreßt wird.
Bei der Initialdosis kann der Gehalt an Tilidinmesylat 5-30 Gew.-% des Gesamttilidinmesylat-Gehaltes betragen.
Zur Herstellung der oben genannten Dosierungsformen können die nach dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel und/oder Antioxidantien, und/­ oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann wahlweise neben Tilidinmesylat den Opiatantagonisten Naloxon enthalten. Naloxon verhindert den Mißbrauch von Heroinabhängigen und verringert das Risiko der Abhängigkeit. Zudem kann die Zusammensetzung noch Citronensäure, Ascorbinsäure und deren Derivate, Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit und Tocopherol sowie dessen wasser- und fettlöslichen Derivate wie z. B. Tocofersolan® oder Tocopherolacetat, Sulfite, Bisulfite und Hydrogensulfite von Alkali-, Erdalkalie und anderen Metalle, PHB-Ester, BHA, BHT, Gallate sowie niedere Fettsäuren, Fruchtsäuren, Phosphorsäuren, Sorbin- und Benzoesäure sowie deren Salze, Ester, Derivate und isomere Verbindungen, Ascorbylpalmitat, Lecithine, ein- und mehrfach hydroxylierte Benzolabkömmlinge, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Citraconsäure, Cystein, L-Cystein, Conidendrine, Diethylcarbonate, Methylendioxyphenole, Kephaline, β,β'-Dithiopropionsäure, Biphenyl und/oder andere Phenylderivate enthalten, was zu einer Stabilisierung der Zusammensetzung dienen kann.
Die Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in vitro beträgt 5-50% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach einer Stunde, 10-75% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach zwei Stunden, 20-95% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach vier Stunden, 40-100% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach acht Stunden, mehr als 50% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach zwölf Stunden, mehr als 70% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach achtzehn Stunden und mehr als 80% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat nach vierundzwanzig Stunden.
Des weiteren wird bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nach acht Stunden mindestens 70-95% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat, nach zehn Stunden mindestens 77-97% (Gewichtsprozent) Tilidinmesylat und nach zwölf Stunden mindestens 80-100% Tilidinmesylat in vivo absorbiert.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1 Kern
Mikrokristalline Cellulose 150 mg
Tilidinmesylat 238,54 mg (entspricht 200 mg Tilidin-HCl)
Naloxon-HCl 16 mg
Citronensäure 22 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Mikrokristalline Cellulose, Naloxon-HCl, Citronensäure und Tilidinmesylat werden miteinander vermischt, um eine einheitliche Mischung zu erhalten. Dann wird das Magnesiumstearat auf diese Mischung gegeben und für 1-2 Minuten gemischt. Diese Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Beschichtung
Polyvinylalkohol super-hydrolisiert 6 Teile
Wasser 94 Teile
Das Polymer wird im Wasser dispergiert, unter ständigem Rühren zum Sieden erhitzt bis das gesamte Polymer gelöst ist und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese abgekühlte 6%ige Lösung wird mit reinem Wasser auf eine 2%ige Lösung verdünnt und auf die Tablette aufgesprüht. Die aufgesprühte Schicht enthält 15% des getrockneten Polymers bezogen auf das Tablettengesamtgewicht. Alternativ kann anstatt der Tablette Granulat oder Pellets als Kern hergestellt werden.
Beispiel 2
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von 1000 Tabletten [253,64 mg Gesamtgewicht, 59,64 mg Tilidinmesylat (entspricht 50 mg Tilidin-HCl bzw. 44,12 mg Tilidn)] verwendet.
Tilidinmesylat, Naloxon-HCl, Mannitol, Lactose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose (15 g als Bindemittel) werden trocken gemischt. Die Mischung wird anschließend mit 439 g Wasser angefeuchtet, bis eine feuchte Granuliermasse erhalten wird. Die angefeuchtete Mischung wird dann in einem Fluid Bed Dryer (FBD) bei 60°C leicht angetrocknet, granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Das Granulat wird anschließend vollständig in einem FBD bei 60°C getrocknet, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb (Maschengröße 16) gesiebt. Zu dem warmen Tilidinmesylatgranulat wird geschmolzener Cetylstearylalkohol hinzugefügt und durchgemischt. Die Mischung wird im Luftstrom abgekühlt, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt.
Die restliche Hydroxypropylcellulose (10 g) wird zu der Mischung hinzugefügt und mit dem Granulat gemischt, bis das Granulat einen ausreichend dicken überzug aus Hydroxypropylcellulose aufweist. Anschließen wird das Granulat zu Tabletten verpreßt. Dei Tabletten können bei Bedarf noch mit Standardbeschichtungen überzogen werden.
Beispiel 3
Dioktylnatriumsulphosuccinat wird in Isopropanol gelöst. Carboxymethylcellulose wird mit dieser Lösung gemischt bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird dann granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das Granulat wir im Luftstrom getrocknet bis das gesamte Isopropanol verdampft ist. Tilidinmesylat und Lactose werden hinzugefügt und gemischt. Anschließend wird Magnesiumstearat und Talk beigemengt und solange gemischt, bis eine homogene Mischung vorliegt. Im Anschluß wird die Mischung regranuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten verpreßt bzw. in Kapseln oder Sachets abgefüllt. Die Menge pro Kapsel, Tablette oder Sachet an Tilidinmesylat beträgt 119,27 mg, was einer Menge an Tilidin-HCl von 100 mg und einer Menge an Tilidin von 88,24 mg entspricht. Es werden 1000 Stück mit je einem Gesamtgewicht von 319,52 mg hergestellt.
Beispiel 4
Tilidinmesylat, Naloxon-HCl und das hydrierte Rizinusöl werden mit Polydextrose granuliert und das Granulat wird durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt und bei 60°C in einem FBD getrocknet. Zu diesem Granulat wird geschmolzener Cetostearylalkohol hinzugefügt. Diese Mischung wird im Luftstrom abgekühlt und erneut durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt. Talk und Magnesiumstearat werden mit dem Granulat vermischt und dann entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln und Sachets abgefüllt. Dieser Ansatz ergibt 1000 Einheiten mit einem Gesamtgewicht von 201,07 mg/Einheit. Jede Tablette, Kapsel oder Sachet enthält 119,27 mg Tilidinmesylat, was einer Tilidin-HCl-Menge von 100 mg und einer Tilidinmenge von 88,24 mg entspricht.
Beispiel 5
Tilidinmesylat und Polyvinylpyrrolidon (PVP) werden zügig in einer entsprechenden Apparatur gemischt. Eudragit wird in Aceton/Isopropanol (50 : 50) gelöst (Granulierungsfluid). Dieses Granulierungsfluid wird nun langsam während des Mischvorganges von Tilidinmesylat und PVP hinzu gegeben bis eine feuchte Granulierungsmasse entsteht. Das entstandene Granulat wird anschließend getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Der bei einer Temperatur von 60-70°C geschmolzene Cetostearylalkohol wird zu dem noch warmen Granulat gegeben und gemischt. Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein 1,7 mm Sieb gesiebt. Anschließend wird der Talk und das Magnesiumstearat beigemengt und untergemischt. Das Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln oder Sachets gefüllt.
Beispiel 6
Pelletkern
Überzug
Die non-pareil Perlen werden in eine "Rotor Fluid Bed Maschine" gegeben. Diese non-pareil Perlen werden nun mit einer Lösung von Tilidinmesylat, Naloxon-HCl und den oben genannten Hilfsstoffen, unter ihnen befindet sich mindestens ein Bindemittel, beschichtet. Diese feuchten Kerne werden anschließend in einem Trockner für eine Stunde getrocknet. Diese getrockneten Kerne werden in eine "Fluidized Bed Coating" Maschine gegeben. Die Mischung für den Überzug wird nun auf diese Kerne gesprüht. Die beschichteten Pellets können in Kapseln abgefüllt werden, wobei jede Kapsel 178,91 mg Tilidinmesylat (entspricht 150 mg Tilidin-HCl bzw. 132,36 mg Tilidin) enthält.
Beispiel 7
Natürlicher Gummi (SMR 20 NR, 1 g) wird in Toluol (100 ml) unter Rückfluß während 24 Stunden gelöst. Die daraus resultierende leicht gelbe Lösung wird abgekühlt und der geringe Anteil an ungelöstem Gummi sedimentiert. Dieser Sedimentationsschritt kann durch Zentrifugieren beschleunigt werden. 12 ml dieser klaren Lösung werden mit 10 ml Toluol verdünnt und für den weiteren Herstellungsschritt verwendet.
Tilidinmesylat (3,05 g), Magnesiumstearat (0,58 g), Cellulosepuder (0,44 g) und Ethylenvinylacetat-Copolymer (Vinnapas RE 530Z, 5,81 g) werden gemischt und homogenisiert. Dieses Gemisch wird mit der oben beschriebenen Lösung verrieben. Eine feuchte Suspension wird erhalten. Diese wird im Vakuum während häufigerem Verreiben getrocknet. Die so erhaltene Matrix kann direkt zur Tablettierung verwendet werden.
Beispiel 8
238,54 g Tilidinmesylat und 16 g Naloxon-HCl werden mit 40 g Ethylcellulose und 25 g Polyvinylpyrrolidon vermischt. Danach werden 140 g Lactose und 203 g Talk hinzugefügt, mit einer ausreichenden Menge an Alkohol angefeuchtet und granuliert sowie anschließend getrocknet. Das erhaltene Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt. Eine derart hergestellte Dosiseinheit enthält 238,54 mg Tilidinmesylat (entspricht einer Menge von 200 mg Tilidin-HCl und einer Menge von 176,5 mg Tilidin).
Beispiel 9
Zweischichttablette
Initialdosis
Retarddosis
Herstellung des Retardgranulats
Kollidon wird in Wasser gelöst und der Grünlack darin dispergiert. Tilidinmesylat, Naloxon- HCl Lactose und Metolose werden in einem Wirbelschichtgranulator vorgelegt und mit der vorher hergestellten Lösung granuliert. Zu dem erhaltenen Granulat wird Magnesiumstearat und Aerosil dazugegeben und durch ein 1,0 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.
Herstellung der Initialdosis
Die gesamten Inhaltsstoffe der Initialdosis werden durch ein 0,8 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.
Das Retardgranulat wird mit der Initialdosis auf einer geeigneten Rundlauftablettenmaschine zu Zweischichttabletten verpreßt.
Beispiel 10 Retardkapsel
Für die Tilidinmesylat-Retardkapsel werden die folgenden zwei Komponenten vorgesehen.
Komponente 1 (Initialdosis)
Tilidinmesylat 23,85 mg
Naloxon-HCl 1,6 mg
Mikrokristalline Cellulose 20,12 mg
Komponente 2 (Retarddosis)
Tilidinmesylat 155,06 mg
Naloxon-HCl 10,4 mg
Mikrokristalline Cellulose 81,64 mg
Opadry, weiß, bestehend aus Lactose H2O 3,37 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2,62 mg
Titandioxid 2,43 mg
Macrogol 4000 0,93 mg
Eudragit S 100 50 mg
Dibutylphthalat 5 mg
Diese beiden Pelletarten, welche aus den Komponenten 1 und 2 hergestellt wurden, werden in Kapseln gefüllt. Das Verhältnis von Komponente 1 zu Komponente 2 wird so gewählt, daß die angegebenen Freisetzungsraten erreicht werden.
Die Wirkstoffkonzentration von Tilidinmesylat pro Kapsel beträgt 178.91 mg (entspricht 150 mg Tilidin-HCl bzw. 132,36 mg Tilidin).

Claims (14)

1. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend Tilidinmesylat als Wirkstoff.
2. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Tilidinmesylat, der 50-500 mg Tilidin-HCl entspricht, wobei die bevorzugten Dosiseinheiten eine Menge Tilidinmesylat enthalten, die 50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg Tilidin-HCl entsprechen.
3. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Einbettung einer therapeutisch wirksamen Menge an Tilidinmesylat in eine Matrix, welche die kontrollierte Freisetzung von Tilidinmesylat steuert.
4. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine kontrolliert freisetzende Matrix, die hydrophile und/oder hydrophobe Polymere, insbesondere Gummi, Celluloseether, Celluloseester, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, Acrylharze Poly(vinylalkohole), Ethylenvinylalkohol und Alginsäure und deren Derivate und/oder verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerinester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und Wachse undl oder Polyalkylenglykole als Retardierungsmittel enthält.
5. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Beschichtung der wirkstoffhaltigen, nicht kontrolliert freisetzenden Zubereitung mit einem kontrolliert freisetzendem Überzug.
6. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch wasserunlösliche Wachse und Polymere und/oder wasserunlösliche Cellulose und/oder wasserlösliche Polymere und/oder wasserlösliche Cellulose als geeignete kontrolliert freisetzende Überzugsmittel.
7. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in der Form von Pulver, Granulat, Pellets, Spheroiden, welche in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden können.
8. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welche folgende Komponenten umfaßt oder aus ihnen besteht:
  • a) eine Wirkstoffinitialdosis, die eine therapeutisch wirksame Menge an Tilidinmesylat als aktiven Bestandteil neben fakultativen Hilfsstoffen enthält,
  • b) eine verzögert freisetzende Komponente, welche eine therapeutisch wirksame Menge an Tilidinmesylat als aktiven Bestandteil neben fakultativen Hilfsstoffen enthält.
9. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Initialdosis die aktiven Bestandteile in Form von Pulver, Granulat und/oder Pellets vorliegen.
10. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der verzögert freisetzenden Komponente die aktiven Bestandteile in Form von Granulat und/oder Pellets vorliegen.
11. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8 bis 10 in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelatinekapsel, wobei die Kapsel die Initialdosis und die verzögert freisetzende Komponente enthält.
12. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8 bis 10 in Form einer Zweischichttablette, wobei die erste Schicht aus der Initialdosis und die zweite Schicht aus der verzögert freisetzenden Komponente besteht.
13. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel, Gleitmittel, Antioxidantien, und/oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel als Hilfsstoffe.
14. Feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch die Kombination des Wirkstoffes Tilidinmesylat mit Naloxon und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
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