DE19808259A1

DE19808259A1 - Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern durch kondensiertes Aryl substituierten Indenen

Info

Publication number: DE19808259A1
Application number: DE19808259A
Authority: DE
Inventors: Claudia Dr Schmid; Ostoja Dr Starzewski; Werner Dr Obrecht; Peter Dr Schertl
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 1999-06-24

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern durch kondensiertes Aryl substituierten Indenen, die zusätzlich in 1- und/oder 2- und/oder 3-Position substituiert sein können. Indene haben u. a. Bedeutung als Aus gangsmaterial zur Herstellung von Liganden für Metallocen-Katalysatoren.

In EP-A 568 879 wird ein Herstellungsweg zur Gewinnung von Indanonen, die durch Reduktion und Wasserabspaltung zu Indenen umgewandelt werden können, be schrieben. Zur technischen Anwendung der Indene wird vor allem auf Metallocen- Katalysatoren hingewiesen. Zur Herstellung der Indanone gemäß EP' 879 wird Benzol mit Anhydriden oder Säurefluoriden ungesättigter Carbonsäuren in flüssigem, wasserfreiem Fluorwasserstoff umgesetzt. Der Umgang mit Fluorwasserstoff bringt Korrosionsprobleme mit sich und ist auch sicherheitsbedenklich. Den Ausführungsbei spielen von EP' 879 entnimmt man ferner, daß in vielen Fällen Gemische von Isomeren erhalten werden.

In EP-A 576 970 werden Metallocen-Katalysatoren und die zu ihrer Herstellung be nötigten Indene beschrieben. Der Herstellungsweg für Indene gemäß EP' 970 wird am Beispiel des 2-Methyl-7-(1-naphthyl)inden an Hand des weiter unten gezeigten Formelschemas beschrieben. Das vielstufige Reaktionsschema folgt dem Beispiel E.1 bis E.5 von EP 576 970 und faßt die zahlreichen Reaktionsschritte in fünf Reaktions stufen zusammen. So wird aus 2-Bromtoluol mit Magnesiumspänen zunächst die zu gehörige Grignard-Verbindung hergestellt, die mit 1-Brom-naphthalin zum 2-(1- Naphthyl)toluol umgesetzt wird (Stufe 1). Das Produkt der Stufe 1 wird unter radikalischen Bedingungen mit N-Brom-succinimid zum zugehörigen 2-(1-Naph thyl)benzylbromid umgesetzt (Stufe 2). Dieses Benzylbromid wird sodann weiter mit dem Natriumsalz des Methyl-malonsäure-diethylesters unter Abspaltung von NaBr umgesetzt, wobei man den aus dem Formelschema ersichtlichen substituierten Diester

Formelschema nach EP-A 576 970

erhält, der anschließend zur freien Dicarbonsäure hydrolisiert wird, welche an schließend zur Monocarbonsäure decarboxyliert wird (Stufe 3). Diese Monocarbon säure (2-(2-(1-Naphthyl)benzyl)-propionsäure), die in zwei optischen Isomeren auf tritt, wird sodann in das zugehörige Säurechlorid übergeführt, das in einer Friedel- Crafts-Reaktion unter Ringschluß in das Indanon übergeführt wird (Stufe 4). Die Stufe 5 beinhaltet schließlich die Reduktion des Indanons zum Indanol, aus dem durch Wasserabspaltung das gewünschte 2-Methyl-7-(1-naphthyl)-inden gebildet wird. Die Ausbeuten in den einzelnen Stufen, die teilweise mehrere Reaktionsschritte umfassen, betragen 92% (Stufe 1), 82% (Stufe 2), 77% (Stufe 3), 13% (Stufe 4) und 86% (Stufe 5). Die kumulierte Gesamtausbeute beträgt 6,5%. Die ¹H-NMR-spektros kopischen Daten zeigen eine große Breite der Signale für die aromatischen H-Atome, die auf Verunreinigungen hinweisen; diese Signalbreite wird größer mit fortschrei tendem Reaktionsablauf. Diese breiten Signale deuten auf nicht abgetrennte Aus gangsmaterialien und nicht erwünschte Nebenprodukte hin. So ist es denkbar und ent spricht der praktischen Erfahrung des mit Synthesen befaßten Fachmannes, daß bei ungenügender Abtrennung nicht umgesetzter oder zu ungewünschten Produkten um gesetzter Ausgangsstoffe in den Folgeschritten weitere unerwünschte Reaktionen in immer größerem Umfang auftreten. Beispielsweise kann in Stufe 2 nicht nur das 2-(1-Naphthyl)toluol mit NBS bromiert werden, sondern auch das nicht abgetrennte 2-Brom-toluol. Schließlich können neben den Benzylbromiden auch die zugehörigen Benzalbromide entstehen und zwar jeweils vom 2-(1-Naphthyl)toluol und vom 2-Brom-toluol. Desweiteren kann von nicht abgetrenntem und kolloidal in Lösung be findlichem Magnesium aus der Herstellung der im Formelschema gezeigten Grignard- Verbindung auch aus 2 Molekülen 1-Brom-naphthalin das 1,1'-Bisnaphthalin ent stehen. Auf dem gleichen Wege kann aus 2 Molekülen 2-Brom-toluol das 2,2'-Di methyl-biphenyl entstehen; dieses 2,2'-Dimethyl-biphenyl kann ebenfalls zum 2,2'-Bis(brommethyl)-biphenyl und weiterhin teilweise noch höher zur Benzalstufe bromiert werden. Die geschilderte unerwünschte Mehrfach-Bromierung kann weiter hin in Stufe 3 zu einer Mehrfach-Umsetzung der bromierten Spezies mit dem Natriumsalz des Methylmalonsäure-diethylesters führen. So ist beispielsweise die Reaktion von in Stufe 1 als Nebenprodukt gebildetem Mono- oder Dibromid mit einem und zwei Äquivalenten des Natriumsalzes von Methylmalonsäurediethylester in Betracht zu ziehen. Durch nachfolgende Verseifung und Decarboxilierung des Reak tionsproduktes entsteht in Position 3 arylsubstituierte 2-Methylpropionsäure bzw. ebenfalls in 3-Position arylsubstituierte 2,4-Dimethylglutarsäure. Diese Säurederivate werden in Stufe 4 durch Thionylchlorid in die entsprechenden Mono- bzw. Biscarbon säurechloride überführt, welche anschließend in einer intra- bzw. intermolekulare Friedel-Crafts-Acylierung mit in Stufe 1 eingesetzten oder als Nebenprodukt gebilde ten Benzolderivaten oder mit dem in Stufe 4 als Lösungsmittel verwendeten Toluol reagieren.

Die zunehmenden Schwierigkeiten durch die Anhäufung nicht abgetrennter Ausgangs- und Nebenprodukte waren offenbar auch den Autoren von EP' 970 bewußt ge worden, denn im Anschluß an die Stufe 4 des Formelschemas wird eine Chromato graphie des in dieser Stufe erhaltenen substituierten Indanons durchgeführt.

Im Verlaufe umfangreicher Versuche, das Herstellungsverfahren von EP' 970 gemäß dem Formelschema zu verbessern, wurde nun überraschend gefinden, daß eine erheb liche Steigerung der Ausbeute bei solchen Indenen, die im Benzolkern durch konden siertes Aryl substituiert sind, erreicht werden kann, wenn man im Rahmen des viel stufigen Gesamtverfahrens eine chromatographische Reinigung des in einem frühen Reaktionsschritt erhaltenen substituierten Benzylhalogenids (entspricht der Stufe 2 des Formelschemas) vornimmt. Durch diese Maßnahme kann eine nicht für möglich gehaltene signifikante Steigerung der kumulierten Gesamtausbeute erzielt werden. In bevorzugter Weise wird diese in einer frühen Reaktionsstufe vorgenommene chromatographische Reinigung durch die bereits in EP' 970 für eine späte Reaktions stufe beschriebene chromatographische Reinigung ergänzt.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern durch kondensiertes Aryl substituierten Indenen der Formel

worin
Ar kondensiertes Aryl bedeutet,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl steht und
R² und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten,
mit den Reaktionsschritten

a) der Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Halogen-toluolen (I) mit metallischem Magnesium oder Zink zu Grignard-Verbindungen (II) und der weiteren Umsetzung von (II) mit halogenierten kondensierten Aryl- Verbindungen (III) zu mit kondensiertem Aryl substituierten Toluolen (IV) der Formeln
b) der Halogenierung von (IV) mit einem Halogenierungsmittel unter radikali schen Bedingungen zu mit kondensiertem Aryl substituierten Benzyl halogeniden (V) der Formel
c) der Umsetzung der Benzylhalogenide (V) mit Malonsäurediester-salzen (VI) zu Benzyl-substituierten Malonsäurediestern (VII), Verseifung der beiden Estergruppen zur substituierten Malonsäure (VIII) und Decarboxylierung zur Benzyl-essigsäure (IX) der Formeln
d) der Umsetzung der Benzyl-essigsäuren (IX) mit einem Halogenierungsmittel zum Säurehalogenid (X) und dem anschließenden Ringschluß zum substi tuierten Indanon (XI) der Formeln
e1) für den Fall, daß R⁴ Wasserstoff bedeutet, der Reduktion des substituierten Indanons (XI) zum substituierten Indanol der Formel (XIIa)
oder
e2) für den Fall, daß R⁴ verschieden von Wasserstoff ist, der Addition einer Organometallverbindung der Formel
R⁴ Mg Hal⁵ (XIII)
oder
R⁴Li (XIV)
an das substituierte Indanon (XI) mit anschließender Hydrolyse der dabei entstehenden Additionsverbindung zum substituierten Indanol der Formel
und
f) der Wasserabspaltung zum substituierten Inden der obigen Formel (XV),
wobei in den Formeln (I) bis (XIV)
R³ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl steht,
M ein Äquivalent eines (Erd)Alkalimetalls oder NH₄ bedeutet,
Hal¹, Hal², Hal³, Hal⁴ und Hal⁵ unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten, wobei Hal¹, Hal² und Hal⁵ zusätzlich Iod bedeuten können, und
Ar, R¹, R² und R⁴ die obige Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das im Reaktionsschritt b) erhaltene rohe substituierte Benzylhalogenid durch Chromatographie gereinigt und erst danach weiter umgesetzt wird.

In bevorzugter Weise wird zusätzlich zu der im Anschluß an Reaktionsschritt b) durchgeführten chromatographischen Reinigung im Anschluß an Reaktionsschritt d) eine weitere chromatographische Reinigung durchgeführt und erst danach die Reduk tion und die Wasserabspaltung vorgenommen.

Als kondensiertes Aryl kommen durch Wasserstoffabstraktion entstandene Reste 2- oder 3-kerniger carbocyclischer oder heterocyclischer Aromaten in Frage. Solche sind beispielsweise: Indenyl, Naphthyl, Acenaphthenyl, Diphenylyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthrenyl, Cumaronyl, Chromenyl, Chromanyl, Diphenyloxidyl, Xanthenyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenantridinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, 1,2-Benzodiazinyl, 1,3-Benzodiazinyl, 1,4-Benzodiazinyl, Phenazinyl, Phenazonyl, 4,5-Phenanthrolinyl, Purinyl, Thionaphthenyl, Thioxanthenyl, Benz oxazolyl und Phenoxazinyl. Bevorzugtes kondensiertes Aryl ist Indenyl, Naphthyl, Acenaphthenyl, Diphenylyl, Anthryl und Phenanthrenyl; besonders bevorzugtes kondensiertes Aryl ist 1-Naphthyl und 2-Naphthyl.

Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl hat 1 bis 20 C-Atome, bevorzugt 1 bis 6 C-Atome, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Isohexyl, Octyl, Iso octyl, Decyl, Dodecyl, Stearyl, Palmityl, Eicosyl.

Phenyl und kondensiertes Aryl können mehrfach, bevorzugt 1-fach durch C₁-C₄-Alkyl substituiert sein.

Als Alkali- oder Erdalkalimetall, dessen Kation in Formel (VI) auftritt, sei beispiels weise Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium, Magnesium, Calcium, Strontium, Barium genannt; als Kation kann weiterhin das Ammoniumkation auf treten. In bevorzugter Weise seien genannt: Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium sowie das Ammoniumion; in besonders bevorzugter Weise sei Lithium, Natrium oder Kalium genannt.

Hal¹, Hal², Hal³, Hal⁴ und Hal⁵ bedeuten unabhängig voneinander Chlor oder Brom, wobei Hal¹, Hal² und Hal⁵ zusätzlich Iod bedeuten können. In bevorzugter Weise bedeuten jedoch Hal¹ bis Hal³ Brom, Hal⁴ Chlor und Hal⁵ Brom oder Iod.

Als Laufmittel für die im Anschluß an Reaktionsschritt b) und gegebenenfalls im An schluß an Reaktionsschritt d) durchgeführte chromatographische Reinigung kommen Lösungsmittel geeigneter Polarität oder Gemische aus unpolaren und polaren Lösungsmitteln, die im Bereich von 0-60°C, bevorzugt 15-30°C, in welchem die chromatographische Reinigung durchgeführt wird, flüssig sind, in Frage. Unpolare Lösungsmittel sind beispielsweise geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan, Decan, verschiedene Benzindestillationsschnitte mit unterschiedlichen Siedebereichen, Petrolether sowie symmetrische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff. Polare Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol. Solche und weitere Lösungsmittel für chromatographische Trennungen sind dem Fachmann bekannt.

Das Laufmittelgemisch aus einem unpolaren und einem polaren Lösungsmittel für die im Anschluß an Reaktionsschritt b) durchgeführte chromatographische Reinigung enthält einen höheren Anteil an unpolarem Lösungsmittel gegenüber dem polaren Lösungsmittel. Das Volumenverhältnis unpolar zu polar beträgt beispielsweise 5-15 : 1, bevorzugt 6-12 : 1. Das Laufmittelgemisch für die gegebenenfalls im An schluß an Reaktionsschritt d) durchgeführte chromatographische Reinigung hat einen höheren Anteil an polarem Lösungsmittel gegenüber dem unpolaren Lösungsmittel und beispielsweise ein Volumenverhältnis unpolar zu polar = 1 : 1,1-10, bevorzugt 1 : 2-8. Als feste Phase dient in beiden chromatographischen Reinigungsschritten Kieselgel oder Al₂O₃.

Die Durchführung der Grignard-Reaktion ist dem Fachmann bekannt. Als Lösungs mittel dienen polare, aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Diiso propylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und andere dem Fachmann bekannte. Es wird im Temperaturbereich von etwa 30 bis 80°C, bevorzugt beim Siedepunkt des einge setzten Lösungsmittels gearbeitet. Die Grignard-Reaktion verläuft nach dem An springen der Reaktion im allgemeinen spontan weiter und wird durch kontrollierte Zu gabe des Halogen-toluols (I) geregelt. Das Anspringen der Reaktion kann durch eine geringe Menge eines Initiators, beispielsweise von Iod oder Dibromethan, durchgeführt werden. Magnesium oder Zink, bevorzugt Magnesium, in Form von Spänen oder Grieß und das umzusetzende Halogen-toluol (I) werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt; Überschüsse des einen oder des anderen Reaktionspartners von bis zu 20 Mol-%, bevorzugt bis zu 10 Mol-%, sind zulässig.

Die Umsetzung der Grignard-Verbindung (II) mit der halogenierten kondensierten Aryl-Verbindung (III) wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, einem aroma tischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus polaren, aprotischen und aroma tischen Lösungsmitteln durchgeführt. Zur schonenden Umsetzung setzt man einen Katalysator aus der Gruppe der verbrückten oder unverbrückten Diphosphin-nickel halogenide, der Nickel-acetylacetonate, der Palladium-tetraphosphin-Komplexe mit nullwertigem Pd und weiterer Pd(O)-Komplexe sowie der Halogenide zweiwertiger Metalle (etwa MnCl₂, FeCl₂, CoCl₂, NiCl₂) zu, beispielsweise Bis-(triphenyl phosphin)-nickeldichlorid. Zunächst wird bei nur mäßig erhöhter Temperatur, bei spielsweise bei 35 bis 60°C und nach vollständiger Zusammengabe beider Reak tionspartner bei stärker erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 70 bis 140°C gearbeitet. Auch hier ist das molare Verhältnis zwischen (II) und (III) im allgemeinen äquimolar; ein Überschuß von bis zu 20 Mol-%, bevorzugt 10 Mol-% ist zulässig. Es ist günstig, das in der Umsetzung von (II) mit (III) erhaltene, mit kondensiertem Aryl substituierte Toluol (IV) durch einfaches Filtrieren über Kieselgel zu reinigen. Dieses einfache Filtrieren unterscheidet sich in bekannter Weise vom Chromatographieren dadurch, daß keine getrennten Fraktionen aufgefangen und differenziert werden; als Lösungsmittel kommen jedoch auch die für die Chromatographie benutzten in Frage. Das hierbei erhaltene (IV) kann durch Umkristallisation weiter gereinigt werden.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung von (II) mit (III) kommen beispielsweise in Frage: Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.

Zur Halogenierung von (IV) zum mit kondensiertem Aryl substituiertem Benzyl halogenid (V) kommen Halogenierungsmittel in Frage, die eine radikalische Halogenierung ermöglichen, beispielsweise Cl₂, Br₂, BrCl, N-Brom-succinimid (NBS) oder N-Chlor-succinimid. Die radikalische Halogenierung kann in bekannter Weise durch Licht mit einem Anteil an UV-Strahlung, durch thermische Initiierung oder durch Radikalbildner, wie Azobisisobutyronitril oder Peroxide gestartet werden. Als Lösungsmittel werden unpolare, gegenüber der Halogenierung inerte Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt. Als Temperaturbereich kommt ein Bereich von 30 bis 150°C, bevorzugt 50 bis 120°C in Frage.

Zur Vermeidung einer Überhalogenierung zum ungewünschten substituierten Benzal halogenid wird man im allgemeinen äquimolare Mengen an Halogenierungsmittel, be zogen auf das zu halogenierende substituierte Toluol anwenden. Jedoch ist auch hier ein Überschuß der einen oder anderen Komponente von bis zu 20 Mol-%, bevorzugt bis zu 10 Mol-% zulässig. Ein molarer Unterschuß an Halogenierungsmittel dient bei spielsweise der wirksamen Vermeidung des unerwünschten Benzalhalogenids, führt jedoch zu einer unvollständigen Umsetzung und damit zur Notwendigkeit einer Ab trennung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials. Ein molarer Überschuß an Halo genierungsmittel dient der Vermeidung einer unvollständigen Umsetzung, führt jedoch zur teilweisen Entstehung des unerwünschten Benzalhalogenids, das sodann abge trennt werden muß.

Im Anschluß an die Herstellung des Benzylhalogenids (V) wird das Reaktionsgemisch der oben beschriebenen chromatographischen Reinigung unterworfen. Bei der Differenzierung des Eluats in einer ausreichend großen Anzahl von Fraktionen, bei spielsweise 30 bis 80 Fraktionen, erhält man eine ausreichend große Anzahl von Fraktionen, die das substituierte Benzylhalogenid (V) in einer für die weitere Um setzung ausreichenden Reinheit enthalten. Diese Fraktionen stellen bereits 50 bis 70 Gew.-% des gesamten im Reaktionsgemisch enthaltenen Benzylhalogenids (V) dar. Bei Aufarbeitung der benachbarten Fraktionen, beispielsweise durch erneute chromatographische Reinigung oder durch Zugabe dieser Fraktionen zum Reaktions gemisch eines weiteren Ansatzes, kann man ohne Schwierigkeiten weiteres substituiertes Benzylhalogenid in einer für die weitere Umsetzung ausreichenden Reinheit gewinnen, so daß die Gesamtausbeute mindestens 80% der theoretischen Ausbeute erreicht und diesen Wert deutlich übersteigen kann, beispielsweise bis auf 85 oder 88%.

Die Umsetzung des substituierten und erfindungsgemäß durch Chromatographie ge reinigten Benzylhalogenids (V) mit dem Malonsäurediester-Salz (VI) kann in einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von 40 bis 150°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Sofern der eingesetzte Malonsäureester gut destillierbar ist, wird ein eventueller Überschuß vor Zugabe des Benzylhalogenids auf diesem Wege aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Es ist jedoch eleganter, überschüssigen Malonester im Reaktionsgemisch zu belassen und erst nach erfolgter Verseifung und Decarboxilierung zu entfernen. Der Alkohol wird in mindestens äquimolarer Menge zu elementarem Metall M in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan, Heptan oder Diethylether oder anderem dem Fachmann bekannten Lösungsmittel getropft. Nach vollständiger Umsetzung des Metalls zu Metallalkoholat werden nach einander 1,0 bis 1,2 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,1 Mol Malonsäurediesterderivat und 0,8 bis 1,2 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,1 Mol arylsubstituiertes Benzylhalogenid zugegeben, alles bezogen auf die molare Menge des Metallalkoholats. Es ist günstig, wenn pro 1 Mol Benzylhalogenid 1,0 bis 1,1 Mol Malonsäureesterderivat und pro 1 Mol Malonsäureesterderivat 0,95 bis 1,0 Mol Metallalkoholat vorliegen. Alternativ wird der zur Herstellung des Alkoholats verwendete Alkohol zugleich als Reaktions medium anstelle des inerten Lösungsmittels benutzt. In einer weiteren Alternative kann zur Herstellung von VI ein Deprotonierungsmittel wie Alkali- oder Erdalkali metallhydrid MH/MH₂ oder Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel eingesetzt werden. Zur leichteren Abtrennung haben die Alkohole und inerten Lösungsmittel ge eignete Siedepunkte.

Das Umsetzungsprodukt des substituierten Benzylhalogenids (V) mit dem Malon säurediester-Salz (VI) wird in bekannter Weise, beispielsweise durch Zusatz von Alkali oder durch Säure, zur Esterverseifung weiter umgesetzt. Hierbei wird die zugrundeliegende freie Malonsäure in ihrer substituierten Form (VIII) erhalten. Die Malonsäure (VIII) wird durch Erhitzen in Substanz, vorzugsweise jedoch in einem höhersiedenden Lösungsmittel, wie DMF, zur substituierten Essigsäure (IX) decarboxyliert. Bei dieser Verseifung und Decarboxylierung wird gleichzeitig überschüssiger Malonsäureester (VI) zum Malonsäurederivat verseift und zum Essig säurederivat decarboxyliert und kann z. B. durch Destillation entfernt werden. Das beim Einsatz von unterschüssigem Malonestersalz verbleibende Benzylhalogenid (V) kann durch Ausschütteln des Reaktionsgeinisches mit Lauge, d. h. durch Überführen der substituierten Essigsäure (IX) in ihre in der wäßrigen Phase löslichen Salze, abgetrennt und anschließend recyclisiert werden.

Die nunmehr vorliegende einbasische Säure (IX) wird durch Halogenierungsmittel, wie PCl₃, PCl₅, POCl₃, SO₂Cl₂, SO₂Br₂, SOCl₂ oder SOBr₂, PBr₃, PBr₅, POBr₃, bevorzugt mit den genannten chlorierten Spezies, besonders bevorzugt mit SOCl₂ zum Säurehalogenid (X), bevorzugt zum Säurechlorid umgesetzt, welches mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl₃, AlBr₃, FeCl₃, SbCl₅, SnCl₄, BF₃, TiCl₄, ZnCl₂, HF, H₂SO₄, H₃PO₄ und anderen dem Fachmann bekannten Katalysatoren, bevorzugt AlCl₃, unter Acylierung des dem Benzylsubstituenten gehörenden Benzol kerns zum Indanonring (XI) cyclisiert. Hierbei kann in einem inerten Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, CS₂ oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, gearbeitet werden. Solche Cyclisierungen sind im übrigen dem Fachmann bekannt.

Im Anschluß an diese Cyclisierung kann in bevorzugter Weise eine zweite chro matographische Reinigung angesetzt werden, deren Bedingungen weiter oben bereits genannt wurden.

Das Indanon (XI) wird im Reaktionsschritt e1) durch wasserstoffabgebende Substanzen, wie NaBH₄, LiAlH₄ oder andere, in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Ethern (Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und andere) oder niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Propanol und anderen) oder einem Gemisch, beispielsweise aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel und einem niederen Alkohol im Temperaturbereich von -10 bis +80°C, bevorzugt 0 bis +60°C zum korrespondierenden Indanol (XIIa) umgesetzt. In diesem Fall hat der Substituent R⁴ die Bedeutung Wasserstoff Alternativ kann das Indanon (XI) im Reaktionsschritt e2) durch die Addition einer Organometallverbindung, wie einem Alkyl- oder Arylmag nesiumhalogenid oder Alkyl- oder Aryllithium in polaren Lösungsmitteln, wie Diethyl ether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und/oder inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Gemischen aus polaren und inerten Lösungsmitteln im Temperaturbereich von +20 bis +100°C, beispielsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zum Indanol (XIIb) umgesetzt werden. Hierbei gelingt gleichzeitig die Einführung des von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R⁴. Analoge Additionen von Organometallverbindungen an Carbonylgruppen sind dem Fachmann bekannt. Die Alternative gemäß e2) hat besondere Bedeutung, wenn R¹ Wasserstoff bedeutet, wenn also an der Position R⁴ anstelle der Position R¹ ein von Wasserstoff verschiedener Substituent erscheinen soll. Aus diesen Indanolen (XIIa) und (XIIb) kann anschließend in Gegenwart von Säure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, konzentrierter Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxal säure und anderen dem Fachmann bekannten oder in Gegenwart von Jod oder Tosyl chlorid in Pyridin oder in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie MgSO₄, Na₂SO₄, Al₂O₃, Kieselgel oder Molekularsieben, und in einem geeigneten Lösungs mittel, wie Toluol, Benzol, Xylol, eine Wasserabspaltung unter Ausbildung der Doppelbindung des substituierten Indens (XV) vorgenommen werden. Lösungsmittel, wie die genannten, können auch zur destillativen Entfernung des abgespaltenen Wassers dienen, um das Gleichgewicht der Reaktion in der gewünschten Weise zu verschieben.

Die vielfältigen Synthesemöglichkeiten, insbesondere im Hinblick auf die Herstellung von Liganden für Metallocene, seien lediglich beispielhaft und keineswegs erschöp fend wie folgt aufgezeigt (Einsatz von Bromtoluol und Malonsäureester, also R¹, R² und R⁴ = H; angegeben sind nur wichtige Zwischenstufen; mit Hilfe des Reak tionsschrittes e2) kann an den mit einem Pfeil gekennzeichneten Stellen der Sub stituent R⁴ mit einer von Wasserstoff verschiedenen Bedeutung eingeführt werden):

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von im Benzolkern durch kondensiertes Aryl substituierten Indenen nicht nur in hoher Reinheit, die zur weiteren Umsetzung zu Liganden für Metallocen-Katalysatoren erforderlich ist, sondern auch in einer überraschend hohen Ausbeute, die angesichts des hohen Preises solcher spezieller Verbindungen überaus wünschenswert ist. Angesichts des Standes der Technik war zu erwarten, daß in dieser vielstufigen Synthese gezwungenermaßen nur überaus dürftige Ausbeuten zu erreichen wären. Die NMR-spektroskopischen Daten, die dem Stand der Technik entnommen werden können, ließen weiterhin auf nicht ausreichende Reinheiten schließen, die bei weiteren Reinigungsschritten zu einer nochmaligen Absenkung der Ausbeute führen mußten. Im krassen Gegensatz zu der weiter obengenannten Gesamtausbeute des Standes der Technik lassen sich er findungsgemäß Ausbeuten über alle genannten und erfindungsgemäß beanspruchten Stufen in einer Höhe von 25 bis 50% der theoretischen Ausbeute in vielen Fällen 35 bis 50% der theoretischen Ausbeute erhalten. Dieses Ergebnis ist angesichts des Standes der Technik an sich bereits überraschend und erstaunlich; es ist umso über raschender, als es durch eine vermeintlich simple Handlungsweise, nämlich der Ver schiebung der chromatographischen Reinigung aus der Situation im Anschluß an den Reaktionsschritt d) in die Situation im Anschluß an den Reaktionsschritt b) zustande kommt. In bevorzugter Weise wird darüber hinaus eine zweite chromatographische Reinigung in der Situation im Anschluß an den Reaktionsschritt d) vorgenommen.

Beispiel 1 (2-(1-Naphthyl)-toluol)

13,9 g (0,57 Mol) Magnesiumspäne wurden mit 50 ml Ether überschichtet; die Grignard-Reaktion wurde mit 2 g 2-Bromtoluol und Iod eingeleitet. Anschließend wurden 93,0 g (insgesamt 0,57 Mol) 2-Bromtoluol in 450 ml Ether so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde noch 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Grignard-Lösung wurde zu einer Lösung aus 118 g (0,57 Mol) 1-Bromnaphthalin und 3,5 g Bis(triphenylphosphln)nickeldi chlorid in 800 ml Toluol getropft, wobei die Innentemperatur nicht über 50°C steigen durfte. Danach wurde noch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 500 ml 10%iger wäßriger Salzsäure hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 100 ml Ether extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Filtrieren des erhaltenen Rückstandes über Kieselgel (Hexan) erhielt man 113 g (91%) 2-(1-Naphthyl)-toluol als farbloses Öl. Durch nachfolgende Um kristallisation aus Hexan erhielt man 94 g (76%) 2-(1-Naphthyl)-toluol in kristalliner Form.

Beispiel 2 (2-(1-Naphthyl)-benzylbromid)

Eine Suspension von 92,4 g (0,42 Mol) 2-(1-Naphthyl)-toluol, 75,3 g (0,42 Mol) N-Bromsuccinimid und 3,0 g Azobisisobutyronitril in 2 l Tetrachlorkohlenstoff wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das ent standene Succinimid abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über 1 kg Kieselgel (Hexan/Methylenchlorid 9 : 1) gereinigt. Man erhielt 107,4 g (86%) 2-(1-Naphthyl)-benzylbromid als farbloses Öl.

Beispiel 3 ((±)-2-(2-(1-Naphthyl)benzyl)-propionsäure)

Zu 8,8 g (0,38 Mol) Natrium wurden 500 ml wasserfreies Ethanol getropft und so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis das Natrium vollständig umgesetzt war. An schließend wurden nacheinander eine Lösung von 60,3 ml (0,354 Mol) Methyl malonsäurediethylester in 200 ml Ethanol sowie eine Lösung von 100,2 g (0,337 Mol) 2-(1-Naphthyl)-benzylbromid in 400 ml Ethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in 300 ml Ether gelöst. Die organische Phase wurde 2-mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rück stand wurde in 200 ml Ethanol gelöst und mit 76 g (1,35 Mol) KOH, gelöst in 400 ml Wasser, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Ab kühlen auf Raumtemperatur wurde das Ethanol im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in 3 l Wasser sowie 900 ml Ether gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (pH 1) versetzt. Die wäßrige Phase wurde 2-mal mit je 600 ml Ether extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand nach Lösen in 200 ml DMF 4 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Nach Ab ziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 96,3 g (98,4%) (±)-2-(2-(1- Naphthyl)benzyl)-propionsäure als beigefarbenen Feststoff.

Beispiel 4 ((±)-2-Methyl-4-(1-naphthyl)-1-indanon)

Eine Lösung von 96,0 g (0,33 Mol) (±)-2-(2-(1-Naphthyl)benzyl)-propionsäure in 50 ml (0,69 Mol) Thionylchlorid wurde mit einigen Tropfen DMF versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt; der schwarze, ölige Rückstand wurde durch dreimaliges Lösen in je 100 ml Toluol und anschließendes Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum von Thionylchlorid-Resten befreit. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und zu einer Suspension von 44,3 g (0,33 Mol) Aluminiumtrichlorid in 1 l Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 1 kg Eis hydrolysiert sowie mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander 2-mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 400 ml Wasser gewaschen, wobei der pH-Wert 7 erreicht wurde, und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über 1 kg Kieselgel (Hexan/Methylenchlorid = 1 : 5) gereinigt. Man erhielt 54,0 g (59,7%) (±)-2-Methyl-4-(1-naphthyl)-1-indanon als farblosen Feststoff.

Beispiel 5

Eine Suspension von 16,88 g (62 mmol) 2-Methyl-4-(1-naphthyl)-1-indanon und 2,35 g (62 mmol) LiAlH₄ in 500 ml Ether wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Eiswasser hydrolisiert und mit konzentrier ter Salzsäure bis pH = 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde 3 × mit je 100 ml Ether extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden 2 × mit je 200 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung sowie 2 × mit je 200 ml Wasser gewaschen und anschließend über Na₂SO₄ getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 500 ml Toluol gelöst, mit 0,70 g (4 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt und 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 × mit je 100 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und 2 × mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na₂SO₄ und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 15,1 g (95%) 2-Methyl-4-(1-naphthyl)-1-inden als farbloser Fest stoff erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern durch kondensiertes Aryl substituierten Indenen der Formel
worin
Ar kondensiertes Aryl bedeutet,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl steht und
R² und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten,
mit den Reaktionsschritten

a) der Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Halogen-toluolen (I) mit metallischem Magnesium oder Zink zu Grignard-Verbindungen (II) und der weiteren Umsetzung von (II) mit halogenierten kondensierten Aryl-Verbindungen (III) zu mit kondensiertem Aryl substituierten Toluolen (IV) der Formeln
b) der Halogenierung von (IV) mit einem Halogenierungsmittel unter radikalischen Bedingungen zu mit kondensiertem Aryl substituierten Benzylhalogeniden (V) der Formel
c) der Umsetzung der Benzylhalogenide (V) mit Malonsäurediester-Salzen (VI) zu Benzyl-substituierten Malonsäurediestern (VII), Verseifung der beiden Estergruppen zur substituierten Malonsäure (VIII) und De carboxylierung zur Benzyl-essigsäure (IX) der Formeln
d) der Umsetzung der Benzyl-essigsäuren (IX) mit einem Halogenie rungsmittel zum Säurehalogenid (X) und dem anschließenden Ring schluß zum substituierten Indanon (XI) der Formeln
e1) für den Fall, daß R⁴ Wasserstoff bedeutet, der Reduktion des substituierten Indanons (XI) zum substituierten Indanol der Formel (XIIa)
oder
e2) für den Fall, daß R⁴ verschieden von Wasserstoff ist, der Addition einer Organometallverbindung der Formel
R⁴ Mg Hal⁵ (XIII)
oder R⁴Li (XIV)
an das substituierte Indanon (XI) mit anschließender Hydrolyse der dabei entstehenden Additionsverbindung zum substituierten Indanol der Formel
und
f) der Wasserabspaltung zum substituierten Inden der obigen Formel (XV);

wobei in den Formeln (I) bis (XIV)
R³ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl steht,
M ein Äquivalent eines (Erd)Alkalimetalls oder NH₄ bedeutet,
Hal¹, Hal², Hal³, Hal⁴ und Hal⁵ unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten, wobei Hal¹, Hal² und Hal⁵ zusätzlich Iod bedeuten können, und
Ar, R¹, R² und R⁴ die obige Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß das im Reaktionsschritt b) erhaltene rohe substi tuierte Benzylhalogenid durch Chromatographie gereinigt und erst danach weiter umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu der im Anschluß an Reaktionsschritt b) durchgeführten chromatographischen Reinigung im Anschluß an Reaktionsschritt d) eine weitere chromato graphische Reinigung durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß an die Stelle von R¹ der Substituent R¹¹ mit der Bedeutung von Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, bevorzugt der Substituent R²¹ mit der Bedeutung von Wasserstoff- Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Wasserstoff tritt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß an die Stelle von R² der Substituent R¹² mit der Bedeutung Wasserstoff, Methyl oder Ethyl tritt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß an die Stelle von R³ der Substituent R¹³ mit der Bedeutung Methyl oder Ethyl tritt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für Indenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Diphenylyl, Anthryl und Phenanthrenyl, bevorzugt für 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl steht.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Hal¹ bis Hal³ Brom, Hal⁴ Chlor und Hal⁵ Brom oder Iod bedeuten.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Äquivalent eines Kations von Li, Na, K, Mg, Ca oder NH₄, bevorzugt Li, Na oder K bedeutet.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographische Reinigung im Anschluß an Reaktionsschritt b) mit einem Laufmittel aus einem unpolaren Lösungsmittel und einem polaren Lösungs mittel im Volumenverhältnis unpolar zu polar = 5 - 15 : 1 durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographische Reinigung im Anschluß an Reaktionsschritt d) mit einem Laufmittel aus einem unpolaren Lösungsmittel und einem polaren Lösungs mittel im Volumenverhältnis unpolar zu polar = 1 : 3-10 durchgeführt wird.