DE19801438A1 - Verwendung von spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Erhöhung der Spermienmotilität - Google Patents

Verwendung von spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Erhöhung der Spermienmotilität

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DE19801438A1
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Markus Meyer
Wolf-Georg Prof Dr M Forssmann
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Erhöhung der Spermienmotilität sowie Arzneimittel und Diagnostikmittel, die Phosphodiesterase-Inhibitoren enthalten.
Es sind bisher sieben verschiedene Phosphodiesterase-Gruppen bekannt, die spezies-, organ- und zellspezifische Expressions­ muster aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Motilität von Spermien - neben einer Vielzahl von weiteren Faktoren - durch spezifische PDE-Inhibitoren moduliert werden kann. Spezifische Phosphodiesterase-Inhibitoren eignen sich damit erfindungsgemäß zur Erhöhung der Spermienmotilität.
Phosphodiesterase-Inhibitoren können somit beispielsweise bei der Insemination, bei der in-vitro-Fertilisation und bei der intracytoplasmatischen Spermainjektion eingesetzt werden. Somit eignen sie sich zur Behandlung von Asthenozoospermie sowie as­ thenozoospermisch bedingten Fertilitätsstörungen. Es wird dabei besonders bevorzugt, daß die Phosphodiesterase-Inhibitoren spe­ zifische Phosphodiesterase-I-Inhibitoren, spezifische Phospho­ diesterase-III-Inhibitoren oder spezifische Phosphodiesterase- IV-Inhibitoren sind.
Insbesondere bevorzugt wird der Einsatz der Phosphodiesterase-I- Inhibitoren
Calmodulin-Antagonisten (Phenothiazin, W-7, CGS 9343B), Vinpocetin (TCB-3R), MA-558,
8-methoxymethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin (MIMAX), Dibenzoquinazolin Dione (Dihydroisoquinolin-Derivate), der Phosphodiesterase-III-Inhibitoren
Indolidan (LY195115) Adibendan (BM 14,478)
Cilostamide (OPC 3689) Milrinone (WIN 47203)
Lixazinone (RS 82856) Enoximone (MDL 17043)
Y-590 Pimobendan (UD-CG 115)
Imazodan (CI914) MCI-154
SKF 94120 Saterinone (BDF 8634)
Quazinone Sulmazole (ARL 115)
ICI 153, 110 UD-CG 212
Cilostazol Motapizone
Bemorandan (RWJ 22867) Piroximone und/oder
Siguazodan (SK 94-836) ICI 118233
der Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren
Rolipram ZK 62711; Pyrrolidone),
Imidazolidinone (RO 20-1724)
Etazolate (SQ 65442)
Denbufylline (BRL 30892)
ICI63197 und/oder
RP73401
und der Phosphodiesterase-III/IV-Inhibitoren
Tolafentrine,
Zardaverine,
EMD54622 und/oder
Org30029.
Die Phosphodiesterase-Inhibitoren können auch in der Tierzucht eingesetzt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können die spezifi­ schen Phosphodiesterase-Inhibitoren zusammen mit mindestens einem die Guanylatzyklase aktivierenden Peptid eingesetzt werden. Besonders bevorzugte, die Guanylatzyklase aktivierende Peptide sind die Guanylatzyklase aktivierende Peptide der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin und/oder ANP-99-126/Urodilatin und/oder BNP und/oder CNP, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112 und/oder ANP und/oder Urodilatin und/oder BNP und/oder CNP. Atrial natriuretisches Peptid (ANP-99- 126), Urodilatin, Brain natriuretic peptide (BNP) und C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) sind Peptide der natriuretischen Peptidfamilie.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verwendung in Form eines Arzneimittels. Dabei kann es bevorzugt sein, daß das Arzneimittel mindestens zwei der folgenden Verbindungen enthält:
  • a) einen spezifischen PDE-I-Inhibitor
  • b) einen spezifischen PDE-III-Inhibitor
  • c) einen spezifischen PDE-IV-Inhibitor
  • d) ein die Guanylatzyklase aktivierendes Peptid.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Arzneimittel auch einen spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor und mindestens ein die Guanylatzyklase aktivierendes Peptid zusammen mit üblichen Hilfsstoffen enthalten. Bevorzugt eignen sich die Arzneimittel zur intravenösen oder oralen Applikation.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Verwendung ist auch die Behand­ lung von frisch gewonnenem Ejakulat oder Sperma vor dem Ein­ frieren Gegenstand der Erfindung sowie Sperma enthaltend einen spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor in wirksamen Mengen zur Erhöhung der Spermienmotilität. Das Sperma wird bevorzugt durch Mikro-Epididymale-Sperma-Aspiration gewonnen.
Die Phosphodiesterase-Inhibitoren können auch zur Diagnose von Asthenozoospermie und asthenozoospermisch bedingten Fertilitäts­ störungen eingesetzt werden. Daher ist ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Diagnostikmittel, das mindestens einen Phosphodie­ sterase-Inhibitor zusammen mit weiteren üblichen Hilfsstoffen enthält.
Die Wirkungsweise der Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Erhöhung der Spermienmotilität soll durch das folgende Beispiel gezeigt werden:
Beispiel
Es wurde sowohl die Motilität von Spermien direkt nach der Gewinnung (frisches Ejakulat) als auch die Motilität der Sper­ mien nach Gewinnung durch die "swim-up"-Methode untersucht. Die Motilität der Spermien wurde durch folgende Parameter charak­ terisiert:
Gerichtete Vorwärtsbewegung
Langsame Bewegung
Bewegung auf der Stelle
Unbeweglich.
Die Spermien wurden mit verschiedenen Phosphodiesterase-Inhibi­ toren versetzt und für 30 bis 45 min inkubiert. Anschließend wurde die Motilität der Spermien untersucht.
Fig. 1 zeigt die Wirkung von Vinpocetin auf die Motilität von Sperma bei Probanden mit normaler Spermienmotilität. Hierbei bedeutet "Original" die Motilität der Spermien direkt nach der Gewinnung und "Kontrolle" die Motilität der Spermien nach Gewinnung durch die "swim-up"-Methode. Die weiteren Säulen zeigen den Einfluß einer steigenden Konzentration von Vinpoce­ tin. Vinpocetin führte bei den sich langsam bewegenden Spermien zu einer Erhöhung der Motilität von ca. 50 auf 70%. Gleichzeitig ging die Anzahl der sich nicht bewegenden Spermien von 40 auf 25% zurück, und die Zahl der sich auf der Stelle bewegenden Spermien nahm von ca. 2 auf 8% zu. Der Anteil der unbeweglichen oder gering beweglichen Spermien geht zugunsten der Spermien mit zumindest einer langsamen Bewegung zurück. Der Anteil von Spermien, die sich gerichtet geradeaus oder zumindest langsam bewegen, steigt von 15% auf über 70%.
Fig. 2 zeigt die Wirkung von Vinpocetin auf Spermien von asthenozoospermischen Patienten. Der Anteil der sich gerichtet vorwärts oder zumindest langsam bewegenden Spermien steigt von 30-35% auf 65% bei einer Inkubation mit Vinpocetin in einer Konzentration von 10-6 mol/l. Gleichzeitig nimmt der Anteil der sich nicht bewegenden Spermien ab.
Fig. 3 zeigt die Wirkung von Rolipram auf die Motilität von Spermien von asthenozoospermischen Patienten. Der Anteil der sich gerichtet vorwärts oder zumindest langsam bewegenden Spermien steigt von 30% auf etwa 70% bei einer Inkubation mit Rolipram in einer Konzentration von 10-5 mol/l. Gleichzeitig nimmt der Anteil der sich nicht bewegenden Spermien ab.
Fig. 4 zeigt die Wirkung von Quazinon auf die Motilität von Spermien von asthenozoospermischen Patienten. Der Anteil der sich zumindest langsam bewegenden Spermien steigt von ca. 30% auf etwa 60% bei einer Inkubation mit Quazinon in einer Konzen­ tration von 10-5 mol/l. Gleichzeitig nimmt der Anteil der sich nicht bewegenden Spermien ab.

Claims (18)

1. Verwendung von spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Erhöhung der Spermienmotilität.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 bei der Insemination, in-vitro- Fertilisation und/oder intracytoplasmatischen Spermainjek­ tion.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2 zur Behandlung von Asthenozoospermie, asthenozoospermisch bedingten Fertili­ tätsstörungen, Oligo- und Normozoospermie mit Acrosom- Insuffizienz.
4. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphodiesterase-Inhibitor ein spezifischer Phosphodiesterase-I-Inhibitor, ein spezi­ fischer Phosphodiesterase-III-Inhibitor oder ein spezifi­ scher Phosphodiesterase-IV-Inhibitor ist.
5. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphodiesterase-Inhibito­ ren
Calmodulin-Antagonisten (Phenothiazin, W-7, CGS 9343B), Vinpocetin (TCB-3B), HA-558,
8-methoxymethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin (MIMAX), Dibenzoquinazolin Dione (Dihydroisoquinolin-Derivate) sind.
6. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphodiesterase-Inhibito­ ren
Indolidan (LY195115) Adibendan (BM 14,478) Cilostamide (OPC 3689) Milrinone (WIN 47203) Lixazinone (RS 82856) Enoximone (MDL 17043) Y-590 Pimobendan (UD-CG 115) Imazodan (CI914) MCI-154 SKF 94120 Saterinone (BDF 8634) Quazinone Sulmazole (ARL 115) ICI 153,110 UD-CG 212 Cilostazol Motapizone Bemorandan (RWJ 22867) Piroximone und/oder Siguazodan (SK 94-836) ICI 118233
sind.
7. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphodiesterase-Inhibito­ ren
Rolipram ZK 62711; (Pyrrolidone),
Imidazolidinone (RO 20-1724)
Etazolate (SQ 65442)
Denbufylline (BRL 30892)
ICI63197 und/oder
RP73401
sind.
8. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphodiesterase-Inhibito­ ren
Tolafentrine,
Zardaverine,
EMD54622 und/oder
Org30029
sind.
9. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in der Tierzucht.
10. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die spezifischen Phosphodieste­ rase-Inhibitoren zusammen mit mindestens einem die Guany­ latzyklase aktivierenden Peptid eingesetzt werden.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das die Guanylatzyklasen aktivierende Peptid Guanylat­ zyklase aktivierende Peptide der Gene Guanylin und/oder Uroguanylin und/oder ANP-99-126/Urodilatin und/oder BNP und/oder CNP, vorzugsweise Guanylin-101-115 und/oder Uroguanylin-89-112 und/oder ANP und/oder Urodilatin und/oder BNP und/oder CNP ist.
12. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 bis 11 zur Behandlung von frisch gewonnenem Ejakulat oder Sperma vor dem Einfrieren.
13. Verwendung von spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Diagnose von Asthenozoospermie und asthenozoospermisch bedingten Fertilitätsstörungen.
14. Diagnostikmittel enthaltend mindestens einen Phosphodieste­ rase-Inhibitor zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.
15. Arzneimittel enthaltend mindestens zwei der folgenden Verbindungen
  • a) einen spezifischen PDE-I-Inhibitor
  • b) einen spezifischen PDE-III-Inhibitor
  • c) einen spezifischen PDE-IV-Inhibitor
  • d) ein die Guanylatzyklase aktivierendes Peptid.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens einen spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor und mindestens ein die Guany­ latzyklase aktivierendes Peptid zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.
17. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 15 und/oder 16 zur intrave­ nösen oder oralen Applikation.
18. Sperma enthaltend einen spezifischen Phosphodiesterase- Inhibitor in wirksamen Mengen zur Erhöhung der Spermienmo­ tilität.
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