DE19752843A1 - Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol - Google Patents

Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol

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Description

Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine perorale Arzneimittelzubereitung in Pellet- oder Ta­ blettenform für Pantoprazol und Omeprazol sowie Verfahren zur Herstellung dieser peroralen Arzneimittelzubereitungen.
Stand der Technik
Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole, wie sie beispielsweise aus EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 und EP-A-0268956 bekannt sind, besitzen aufgrund ihrer H⁺/K⁺-ATPase hemmenden Wirkung in erheblichem Maße Bedeutung bei der Therapie von Krank­ heiten, die von einer erhöhten Magensäuresekretion herrühren. Beispiele für im Handel befindliche Wirkstoffe aus dieser Gruppe sind 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfi­ nyl]-1H-benzimidazol (INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl­ sulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)- methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Lansoprazol) und 2-([4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl]methylsulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Rabeprazol).
Wegen ihrer starken Neigung zur Zersetzung in neutraler und insbesondere saurer Umgebung, wobei auch stark gefärbte Zersetzungsprodukte entstehen, ist es für orale Zubereitungen erforderlich, die Wirkstoffe zum einen in alkalischer Umgebung zu halten und zum anderen vor der Einwirkung von Säuren zu schützen. Es ist allgemein bekannt, Tabletten oder Pellets, die einen säurelabilen Wirkstoff enthalten, mit einem magensaftresistenten Überzug zu beschichten, der sich nach der Magenpassage im alkalischen Milieu des Darms rasch auflöst. Bei den stark säurelabilen Pyridin-2-ylmethylsulfinyl- 1H-benzimidazolen hat es sich als besonders zweckmäßig erwiesen, diese im Tablettenkern oder in Pellets in Form ihrer alkalischen Salze, beispielsweise als Natrium- oder Magnesiumsalze, und/oder zusammen mit alkalischen Substanzen zu verarbeiten.
Da es sich bei den für magensaftresistente Überzüge in Frage kommenden Stoffen um solche mit freien Carboxylgruppen handelt, ergibt sich das Problem, daß der magensaftresistente Überzug wegen des alkalischen Milieus im Innern von innen heraus an- oder gar aufgelöst wird und die freien Carboxylgruppen die Zersetzung der Wirkstoffe fördern. Es ist daher erforderlich, zwischen dem ma­ gensaftresistenten Überzug und dem alkalischen Tablettenkern oder Pellet eine isolierende Zwischen­ schicht (subcoating) vorzusehen.
In der EP-A-0247983 wird vorgeschlagen, Kerne, die den Wirkstoff Omeprazol zusammen mit al­ kalischen Verbindungen oder als alkalisch es Salz enthalten, mit mindestens einer in Wasser löslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Schicht aus nicht sauren, inerten pharmazeutisch annehmbaren Substanzen zu beschichten, bevor die magensaftresistente Schicht aufgebracht wird. Die Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten wirken als pH-puffernde Zonen, in der die von außen hineindiffundierenden Wasserstoffionen mit den aus dem alkalischen Kern diffundierenden Hydroxylionen reagieren können. Um die Pufferkapazität der Zwischenschicht zu erhöhen, wird vorgeschlagen, Puffersubstanzen in die Zwischenschicht(en) einzuarbeiten. In der Praxis ist es nach diesem Verfahren möglich, einigermaßen stabile Zubereitungen zu erhalten. Jedoch benötigt man relativ dicke Zwischenschichten um die bereits bei einer nur geringfügigen Zersetzung auftretenden unansehnlichen Verfärbungen zu vermeiden. Außerdem ist bei der Herstellung ein erheblicher Aufwand zur Vermeidung von Feuchtigkeitsspuren zu treiben.
In der EP-A-0 519 365 wird für den Wirkstoff Pantoprazol eine Formulierung nach dem Prinzip des mit einer wasserlöslichen Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht überzogenen al­ kalischen Kerns vorgeschlagen, bei dem eine verbesserte Stabilität durch Verwendung von Poly­ vinylpyrrolidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel für den alkalischen Kern er­ reicht wird.
Aus der EP-A-0 342 522 ist eine Formulierung für säureempfindliche Benzimidazole bekannt, bei der sich zwischen dem alkalischen Kern und dem magensaftresistenten Überzug eine Zwischenschicht befindet, die aus einem nur wenig wasserlöslichen filmbildenden Material, wie Ethylcellulose und Poly­ vinylacetat, und einem darin suspendierten wenig wasserlöslichen feinkörnigen anorganischen oder organischen Material, wie beispielsweise Magnesiumoxid, Siliziumoxid oder Sucrosefettsäureestern, zusammengesetzt ist.
Aus der JP-A-59020219 ist eine magensaftresistente Zubereitung für säurelabile Wirkstoffe bekannt, die unter dem magensaftresistenten Überzug eine Zwischenschicht aus einem filmbildenden Material, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem Gehalt an höheren Fettsäuren vorsieht.
In der DE-A-32 33 764 wird für magensaftresistente Zubereitungen eine Zwischenschicht vorgeschla­ gen, die aus einem wasserlöslichen Celluloseether und einer wasserlöslichen ein- oder mehrbasigen organischen Säure, wie beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure und dergleichen, gebildet wird.
Im US-Patent 4,017,647 wird die Herstellung magensaftresistenter Überzüge nach folgendem Ver­ fahren beschrieben: Die feste Arzneiform wird zunächst mit einer wäßrigen Lösung einer filmbildenden Polymersubstanz mit Carboxylgruppen, die durch Salzbildung neutralisiert sind, überzogen. Die fertig überzogene feste Arzneiform wird dann in Kontakt mit einer starken anorganischen Säure gebracht, woraufhin in der äußeren Schicht des Überzugsfreie Carboxylgruppen gebildet werden, die für die gewünschte Magensaftresistenz sorgen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine perorale Arzneimittelzubereitung in Pellet- oder Ta­ blettenform für Pantoprazol und Omeprazol zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe Resistenz gegen durch Feuchtigkeit und sonstige Einflüsse verursachte Zersetzung und Verfärbung des Wirkstoffs auszeichnet. Eine weitere Aufgabe ist darin zu sehen, mit möglichst wenig Hilfsstoffen auszukommen bei gleichzeitiger Verkürzung der Prozeßzeiten.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß diese Aufgaben gelöst werden durch alleinige Verwendung eines für magensaftresistente Überzüge verwendbaren Filmbildners in teils neutralisierter Form.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist daher eine perorale Arzneimittelzubereitung in Pellet- oder Tabletten­ form für Pantoprazol oder Omeprazol, bestehend aus einem alkalischen Pellet- oder Tablettenkern, enthaltend den Wirkstoff in Form seines alkalischen Salzes und/oder unter Zusatz von alkalischen Stoffen, und einem Überzug aus einem oder mehreren für magensaftresistente Überzüge verwendbaren Filmbildner(n), wobei die Arzneimittelzubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß der in direktem Kontakt mit dem Kern stehende Überzug aus neutralisiertem Filmbildner besteht.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die erfindungsgemäßen peroralen Arzneimittelzubereitungen zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch eine überraschend hohe Stabilität aus. Von besonderem Vorteil ist, daß für die Herstel­ lung des magensaftresistenten Überzugs mit einem einzigen Überzugsmaterial gearbeitet werden kann. Da das magensaftresistente Filmmaterial sowohl in der neutralisierten als auch in der ur­ sprünglichen Form aus wäßriger Lösung bzw. wäßriger Dispersion aufgebracht werden kann, erübrigt sich der Einsatz organischer Lösungsmittel.
Für eine alkalische Reaktion des Pellet- oder Tablettenkerns wird diesem - sofern die gewünschte Erhöhung des pH-Wertes nicht bereits durch Verwendung des Wirkstoff-Salzes erzielt wird - eine anorganische Base beigemischt. Hier seien beispielsweise die pharmakologisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallsalze schwacher Säuren sowie die pharmakologisch verträglichen Hydroxide und Oxide von Erdalkali- und Erdmetallen genannt. Als beispielhafte hervorzuhebende Base sei Natriumcarbonat genannt. Als alkalische Wirkstoffsalze seien beispielhaft Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze genannt. Besonders erwähnenswert sind das Pantoprazol-Natriumsalz und das Omeprazol-Magnesiumsalz.
Neben Füllstoff und Bindemittel kommen bei der Tablettenkernherstellung noch weitere Hilfsstoffe, insbesondere Gleit- und Trennmittel sowie Tabletten-Sprengmittel zum Einsatz. Als Bindemittel kommt insbesondere Polyvinylpyrrolidon in verschiedenen Polymerisationsgraden in Frage. Als Gleit- und Trennmittel seien beispielsweise höhere Fettsäuren und deren Alkali- und Erdalkalisalze, wie z. B. Calciumstearat genannt. Als Tabletten-Sprengmittel kommen insbesondere chemisch indifferente Mittel in Frage. Als bevorzugtes Tabletten-Sprengmittel seien (quer)vernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulosen und Natrium-Stärkeglykolat genannt.
Bezüglich bevorzugter Füllstoffe, Bindemittel und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wird auf die Ausführungen im europäischen Patent 589981 verwiesen.
Bezüglich der auf den Pellet- bzw. Tablettenkern aufzubringenden magensaftresistenten Überzugsma­ terialien seien als verwendbare Filmpolymere beispielsweise Methacrylsäure/Methacrylsäuremethyles­ ter-Copolymerisat bzw. Methacrylsäure/Methacrylsäureethylester-Copolymerisat (Eudragit® L) oder Cellulose-Derivate wie Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcel), Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50, HP55), Hydroxypro­ pylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) oder Polyvinylacetatphthalat genannt, denen gewünschtenfalls noch Weichmacher (wie etwa Propylenglykol) und/oder weitere Zusatz- und Hilfsstoffe (z. B. Pigmente) beigefügt werden können.
Welche magensaftresistenten Überzugsmittel prinzipiell verwendet werden können, ist dem Fach­ mann aufgrund seines Fachwissens bekannt. Beispielsweise sei auf die Ausführungen in den eu­ ropäischen Patenten 247983 und 589981 verwiesen. Vorteilhafterweise werden wäßrige Lösungen (für den neutralisierten Anteil) bzw. Dispersionen geeigneter magensaftresistenter Polymere, wie bei­ spielsweise ein Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat bzw. Methacryl­ säure/Methacrylsäureethylester-Copolymerisat, gewünschtenfalls unter Zusatz geeigneter Weichma­ cher (z. B. Triethylcitrat) und/oder weiterer Zusatz- und Hilfsstoffe wie Glycerolester verwendet. Vor­ zugsweise wird als Glycerolester Glycerolmonostearat zugesetzt, das die Wasserdampfdurchlässigkeit der wäßrig aufgetragenen Schicht reduziert, ohne die Auflösungsgeschwindigkeit im Dünndarm zu beeinträchtigen.
Das Auftragen des Überzugsmaterials erfolgt auf übliche Weise mit den für diese Zwecke geläufigen Apparaturen. Das mit dem Tabletten- bzw. Pelletkern direkt in Kontakt stehende magensaftresistente Filmmaterial wird erfindungsgemäß in neutralisierter Form aufgebracht. Hierfür wird die benötigte Menge Filmbildner, die vorzugsweise als wäßrige Dispersion vorliegt, mit einer Base behandelt die in der Lage ist, die freien Carboxylgruppen des Filmbildners zu neutralisieren. Als geeignete Basen seien genannt Alkalicarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Amine, wie beispielsweise Triethanolamin.
Die wäßrige Lösung des magensaftresistenten polymeren Filmbildners mit den neutralisierten Car­ boxylgruppen (die auch durch Auflösung der entsprechenden, in fester Form vorliegenden Salze hergestellt werden kann) zeigt üblicherweise einen pH-Wert von 4 bis 8, jedoch sind auch höhere pH-Werte, die auf einen Überschuß an Base zurückzuführen sind, nicht von Nachteil, da der Tabletten- bzw. Pelletkern ohnehin basisch reagiert.
Diese Lösung wird nun in üblicher Weise in einem dafür geeigneten Gerät auf die Pellet- bzw. Tablet­ tenkerne aufgesprüht, bis eine ausreichende Schichtdicke erreicht ist. Anschließend wird eine Disper­ sion des magensaftresistenten polymeren Filmbildners in üblicher Weise aufgesprüht, bis eine aus­ reichende Schichtdicke erreicht ist. Hierzu wird vorteilhafterweise der gleiche Filmbildner verwendet, wie er in neutralisierter Form eingesetzt wurde. Es kann aber auch jedes beliebige andere magensaft­ resistente Überzugsmaterial verarbeitet werden.
In einer Ausgestaltung der Erfindung erfolgt der Übergang von neutralisiertem zu unbehandeltem ma­ gensaftresistenten Filmmaterial kontinuierlich. Hierzu wird das im Behälter der Dragiervorrichtung vorgelegte, mittels Pumpe in den Drapierkessel beförderte und dort versprühte filmbildende Material in seiner Zusammensetzung kontinuierlich von "neutralisiert" nach "nicht neutralisiert" geändert. Dies kann durch kontinuierliche Zugabe von nicht neutralisiertem Filmmaterial zu dem im Behälter vorliegenden neutralisierten Filmmaterial geschehen. Hierzu wartet man zunächst mit der Zugabe von nicht neutralisiertem Filmmaterial so lange, bis die Pellet- bzw. Tablettenkerne sicher mit einer durchgehenden Schicht an neutralisiertem Filmmaterial überzogen sind. Andererseits ist am Ende der Zugabe von nicht neutralisiertem Filmmaterial sicherzustellen, daß kein oder nur noch eine geringe Menge an neutralisiertem Filmmaterial im Behälter vorliegt. Technisch wird die optimale Zuführung des jeweils gewünschten Filmmaterials am besten so gelöst, daß die beiden Filmmaterialien in zwei getrennten, über ein T-Stück mit der Pumpe verbundenen Behältern vorgelegt werden, und daß anfangs ausschließlich neutralisiertes und am Ende ausschließlich nicht neutralisiertes Filmmaterial aufgesprüht wird.
Beispiele
Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 Tabletten I. Herstellung des unüberzogenen Kerns
a) Pantoprazol-Na × 1,5 H2O 45,1 mg
b) Natriumcarbonat 10,0 mg
c) Mannitol 42,7 mg
d) Polyvidon, unlöslich 50,0 mg
e) Polyvidon K90 4,0 mg
f) Calciumstearat   3,2 mg
155,0 mg
a) wird mit einem Teil von b), c) und d) vermischt. Der Rest von b) und c) wird in die klare wäßrige Lösung von e) gegeben und mit b) auf einen pH-Wert <10 eingestellt. Mit dieser Lösung wird in der Wirbelschicht granuliert. Dem getrockneten Granulat wird der Rest von d) sowie f) zugesetzt und das Granulat auf einer geeigneten Tablettenmaschine verpreßt.
II. Schicht mit neutralisiertem magensaftresistenten Filmmaterial
g) Eudragit® L 30 D 9,84 mg
h) Triethylcitrat 0,29 mg
i) Natriumcarbonat   0,78 mg
10,91 mg@ Gesamtgewicht pro beschichtetem Kern 165,91 mg
i) wird in 22 mg Wasser gelöst, dann wird g) und nach dessen Auflösung h) zugegeben.
Die unter I. erhaltenen Tablettenkerne werden in einem geeigneten Gerät mit der oben erhaltenen Lösung in der errechneten Schichtdicke überzogen.
III. Magensaftresistenter Überzug
k) Eudragit® L 30 D 13,64 mg
l) Triethylcitrat   1,36 mg
15,00 mg@ Gesamtgewicht pro magensaftresistenter Filmtablette 180,91 mg
k) wird mit Wasser verdünnt und I) zugesetzt. Die Dispersion wird vor der Verarbeitung gesiebt.
Auf die unter II. erhaltenen beschichteten Kerne wird III. in geeigneten Apparaturen aufgesprüht.
Beispiel 2 Tabletten: I. Herstellung des unüberzogenen Kerns
a) Pantoprazol 30,0 mg
b) Natriumcarbonat 7,5 mg
c) Mannitol 32,0 mg
d) Polyvidon, unlöslich 50,0 mg
e) Polyvidon K90 3,0 mg
f) Calciumstearat   2,4 mg
112,0 mg
Die Herstellung der Kerne erfolgt analog Beispiel 1 Punkt I.
II. Schicht mit neutralisiertem magensaftresistenten Filmmaterial
g) Eudragit® L 30 D 9,84 mg
h) Triethylcitrat 0,29 mg
i) Natriumcarbonat   0,78 mg
10,91 mg@ Gesamtgewicht pro beschichtetem Kern 123,31 mg
i) wird in 22 mg Wasser gelöst, dann wird g) und nach dessen Auflösung h) zugegeben.
Die unter I. erhaltenen Tablettenkerne werden in einem geeigneten Gerät mit der oben erhaltenen Lösung in der errechneten Schichtdicke überzogen.
III. Magensaftresistenter Überzug
k) Eudragit® L 30 D 13,64 mg
l) Triethylcitrat   1,36 mg
15,00 mg@ Gesamtgewicht pro magensaftresistenter Filmtablette 138,31 mg
k) wird mit Wasser verdünnt und I) zugesetzt. Die Dispersion wird vor der Verarbeitung gesiebt.
Auf die unter II. erhaltenen beschichteten Kerne wird III. in geeigneten Apparaturen aufgesprüht.
Beispiel 3 Tabletten I. Herstellung des unüberzogenen Kerns
a) Omeprazol-Na 42,6 mg
b) Natriumcarbonat 10,0 mg
c) Mannitol 42,7 mg
d) Polyvidon, unlöslich 50,0 mg
e) Polyvidon K90 4,0 mg
f) Calciumstearat   3,2 mg
152,5 mg
Die Herstellung der Kerne erfolgt analog Beispiel 1 Punkt I.
II. Schicht mit neutralisiertem magensaftresistenten Filmmaterial
g) Eudragit® L 30 D 9,84 mg
h) Triethylcitrat 0,29 mg
i) Natriumcarbonat   0,78 mg
10,91 mg@ Gesamtgewicht pro beschichtetem Kern 163,41 mg
i) wird in 22 mg Wasser gelöst, dann wird g) und nach dessen Auflösung h) zugegeben.
Die unter I. erhaltenen Tablettenkerne werden in einem geeigneten Gerät mit der oben erhaltenen Lösung in der errechneten Schichtdicke überzogen.
III. Magensaftresistenter Überzug:
k) Eudragit® L 30 D 13,64 mg
l) Triethylcitrat   1,36 mg
15,00 mg@ Gesamtgewicht pro magensaftresistenter Filmtablette 178,41 mg
k) wird mit Wasser verdünnt und I) zugesetzt. Die Dispersion wird vor der Verarbeitung gesiebt.
Auf die unter II. erhaltenen vorisolierten Kerne wird III. in geeigneten Apparaturen aufgesprüht.
Beispiel 4 Tabletten I. Herstellung des unüberzogenen Kerns
Die Herstellung der Kerne erfolgt nach Beispiel 3 Punkt I.
II. Lösung mit dem nautralisierten magensaftresistenten Filmmaterial
g) Eudragit® L 30 D 9,15 mg
h) Triethylcitrat 0,91 mg
i) Natriumcarbonat  0,73 mg
10,79 mg
III. Dispersion mit dem magensaftresistenten Filmmaterial:
k) Eudragit® L 30 D 13,64 mg
l) Triethylcitrat  1,36 mg
15,00 mg
Die Bestandteile für die Lösung II werden in Wasser (20,5 mg) gelöst und in Behälter A gefüllt. Die Bestandteile für Dispersion III werden in Wasser (30 mg) dispergiert und in Behälter B gefüllt. Behälter A und B sind untereinander über ein T-Stück mit der Schlauchpumpe verbunden, die die Druckluft- Sprühdüse des Dragierkessels versorgt. Die Zuleitungen der Behälter A und B zum T-Stück sind jeweils mit einem Absperrhahn versehen.
Die Beschichtung der Tabletten im Dragierkessel mittels Besprühung wird so vorgenommen, daß zunächst nur Flüssigkeit aus Behälter A der Schlauchpumpe zugeführt wird. Dann wird in wachsendem Anteil Flüssigkeit auch aus Behälter B zugeführt. Für die letzten 40% an Schichtdicke wird Flüssigkeit ausschließlich aus Behälter B zugeführt.
Die Beschichtung wird so lange durchgeführt, bis ein Gewichtszuwachs von ca. 25 mg/Tbl. erreicht ist.
Beispiel 5 Pellets I. Starterpellets
a) Saccharose Pellets (0,7-0,85 mm) 950,0 g
b) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (USP) 50,0 g
II. Aktivpellets
c) Omeprazol 403,0 g
d) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (USP) 40,3 g
c) und d) werden nacheinander in 30% Isopropanol gelöst und auf 900 g der unter I. erhaltenen Pellets I. in der Wirbelschicht (Wurster-Verfahren) aufgesprüht.
III. Mit neutralisiertem magensaftresistenten Filmmaterial überzogene Pellets
Der Überzug erfolgt analog zu der bei Tabletten beschriebenen Vorgehensweise im Kessel oder in der Wirbelschicht.
IV. Magensaftresistent überzogene Pellets
Der Überzug erfolgt analog zu der bei Tabletten beschriebenen Vorgehensweise im Kessel oder in der Wirbelschicht.
Anschließend werden die Pellets in Kapseln geeigneter Größe (z. B. 1) abgefüllt.

Claims (13)

1. Perorale Arzneimittelzubereitung in Pellet- oder Tablettenform für Pantoprazol oder Omeprazol, bestehend aus einem alkalischen Pellet- oder Tablettenkern, enthaltend den Wirkstoff in Form seines alkalischen Salzes und/oder unter Zusatz von alkalischen Stoffen, und einem Überzug aus einem oder mehreren für magensaftresistente Überzüge verwendbaren Filmbildner(n), dadurch gekennzeichnet, daß der in direktem Kontakt mit dem Pellet- oder Tablettenkern stehende Überzug aus neutralisiertem Filmbildner besteht.
2. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Filmbild­ ner Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester Copolymerisate, Methacrylsäure/Methacryl­ säureethylester-Copolymerisate, Cellulose-Derivate und/oder Polyvinylacetatphthalate ver­ wendet werden.
3. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Cellulose­ derivate Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hy­ droxypropylmethylcellulosephthalat und/oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat ver­ wendet werden.
4. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der neutral­ isierte Filmbildner durch Umsetzung des Filmbildners mit einer oder mehreren Basen hergestellt wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden, Ammoniumhydroxid und Aminen.
5. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Pantoprazol oder Omeprazol in Form ihres Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalzes eingesetzt werden.
6. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als magensaftresistenter Filmbildner Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat verwendet wird.
7. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente, dünndarmlösliche Schicht zusätzlich einen Glycerolester enthält.
8. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Gly­ cerolester Glycerolmonostearat verwendet wird.
9. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf die ma­ gensaftresistente Schicht eine weitere, wasserlösliche Schicht aufgebracht ist.
10. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere, wasserlösliche Schicht als Filmbildner Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
11. Perorale Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem direkt auf den Kern aufgebrachten neutralisierten Filmbildner und dem nicht neutralisierten äußeren Filmbildner bezüglich des Neutralisierungsgrades ein fließender Übergang besteht.
12. Verfahren zur Herstellung einer peroralen Arzneimittelzubereitung in Pellet- oder Tablettenform für Pantoprazol oder Omeprazol in Form ihrer alkalischen Salze und/oder unter Zusatz von alkalischen Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß direkt auf den Pellet- oder Tablettenkern ein Überzug aus neutralisiertem magensaftresistenten Filmbildner und anschließend darauf ein Überzug aus nicht neutralisiertem magensaftresistenten Filmbildner aufgetragen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Filmbildner aus wäßriger Lösung bzw. Dispersion aufgetragen wird.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
WO2008045009A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Nobel Ilac San. Ve Tic. A.S. Pharmaceutical dosage form
US7399772B2 (en) 1996-01-04 2008-07-15 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US7544370B2 (en) 2003-10-01 2009-06-09 Wyeth Pantoprazole multiparticulate formulations
US7932273B2 (en) 2003-08-29 2011-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionic acid ethylester methansulfonate and its use as a medicament
USRE45198E1 (en) 1996-01-04 2014-10-14 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US9925174B2 (en) 2002-03-07 2018-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US11077055B2 (en) 2015-04-29 2021-08-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0244380A2 (de) * 1986-04-30 1987-11-04 Aktiebolaget Hässle Arzneiformulierungen säurelabiler Substanzen zur oralen Verwendung
US4786505A (en) * 1986-04-30 1988-11-22 Aktiebolaget Hassle Pharmaceutical preparation for oral use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0244380A2 (de) * 1986-04-30 1987-11-04 Aktiebolaget Hässle Arzneiformulierungen säurelabiler Substanzen zur oralen Verwendung
US4786505A (en) * 1986-04-30 1988-11-22 Aktiebolaget Hassle Pharmaceutical preparation for oral use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 119:210719 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399772B2 (en) 1996-01-04 2008-07-15 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
USRE45198E1 (en) 1996-01-04 2014-10-14 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US9925174B2 (en) 2002-03-07 2018-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US7932273B2 (en) 2003-08-29 2011-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionic acid ethylester methansulfonate and its use as a medicament
US7550153B2 (en) 2003-10-01 2009-06-23 Wyeth Pantoprazole multiparticulate formulations
US7544370B2 (en) 2003-10-01 2009-06-09 Wyeth Pantoprazole multiparticulate formulations
US7553498B2 (en) 2003-10-01 2009-06-30 Wyeth Pantoprazole multiparticulate formulations
US7838027B2 (en) 2003-10-01 2010-11-23 Wyeth Llc Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2007138606A3 (en) * 2006-06-01 2008-01-24 Dexcel Ltd Multiple unit pharmaceutical formulation
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
WO2008045009A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Nobel Ilac San. Ve Tic. A.S. Pharmaceutical dosage form
WO2008045009A3 (en) * 2006-10-10 2008-12-31 Nobel Ilac San Ve Tic A S Pharmaceutical dosage form
US11077055B2 (en) 2015-04-29 2021-08-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US11986554B2 (en) 2015-04-29 2024-05-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10835488B2 (en) 2016-06-16 2020-11-17 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

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