DE19707044C1 - Mikroflußmodul für kalorimetrische Messungen - Google Patents
Mikroflußmodul für kalorimetrische MessungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen Mikroflußmodul für kalorimetrische
Messungen im Rahmen von Forschung, Qualitätskontrolle und im
Labormaßstab und für andere analytische Aufgaben.
Meßapparaturen, Auswerteeinheiten und Probenaufnahmevorrichtungen
für die genannten Anwendungen sind grundsätzlich bekannt und werden
kommerziell angeboten. Mit der Meßmethode der Scanning-Kalorimetrie
läßt sich bspw. erkennen, bei welcher Temperatur sich eine Probe
umwandelt oder reagiert und wie groß die dazu erforderliche Wärme
menge ist, was für die genannten Anwendungszwecke eine notwendig zu
wissende Größe darstellt. Gegenüber rein optischen Meßmethoden für
gleiche oder ähnliche Zwecke hat die genannte Methode den Vorteil, daß
auch optisch nicht transparente Proben einer Messung zugänglich sind.
Aus DE 44 38 785 A1 ist ein Analyse- und Dosiersystem bekannt, bei
dem die eigentliche Analyse erst in einer nicht zum Dosiersystem
gehörigen externen weiteren Baugruppe erfolgt, wobei zur Detektion
keine thermischen Transducer zum Einsatz kommen. Das dort
vorgeschlagene System ist ein Reaktor- und Dosiersystem bei dem die
vorgesehenen thermischen Elemente ausschließlich zur Ansteuerung von
Fluidaktoren dienen.
Aus der DE 44 29 067 A1 ist bereits ein Probenaufnehmer und Sensor für
die Scanning-Kalorimetrie, insbesondere differentielle Scanning-
Kalorimetrie, bekannt, der ein Heizelement und einen
Probenaufnahmebereich beinhaltet, wobei ein mit einer Ausnehmung
versehener Trägerrahmen eine membranförmig ausgebildete dünne
Trägerschicht aufweist, auf der eine Schichtanordnung, bestehend aus
wenigstens einer Sensoranordnung und einer elektrisch beheizbaren
dünnen Metallschichtstruktur, die voneinander durch eine elektrische
Isolationsschicht getrennt sind, aufgebracht ist und diese mit einer
weiteren, die zu untersuchende Probe aufnehmenden Schicht versehen
ist. Diese Vorrichtung besitzt zwar gegenüber den sonst bekannten
Vorrichtungen eine wesentlich verbesserte Zeitkonstante bezogen auf
eine Einzelmessung, ermöglicht aber, wie auch die anderen bekannte
Kalorimeter, nur einen sehr geringen Probendurchsatz.
Weiterhin beschreiben Xie, Mecklenberg, Danielsson, Öhmn, Winquist
in "Microbiosensor based on an integrated thermopile", Analytica
Chimica Acta 299 (1994), S. 165-170 einen miniaturisierten Biosensor
zur Erfassung und Untersuchung enzymatisch katalysierter
biochemischer Reaktionen, bei denen die katalysierten Enzyme auf kleine
Kügelchen immobilisiert sind, welche sich in einem Untersuchungsraum
befinden, der als I-förmiger Flußkanal gebildet ist. Innerhalb dieses
Kanals sind Thermoelemente vorgesehen, die von der Probenflüssigkeit
umspült werden. Dabei sind die heißen Kontaktstellen der
Thermoelemente in der Nähe des Kanalauslaß vorgesehen, wo sich auch
die genannten Kügelchen sammeln und tatsächlich auch nur dort die
biochemische Reaktion katalysiert wird, was lokal zur Aufheizung der
Flüssigkeit führt. Zur Analytik chemischer Reaktionen, die bspw. durch
Mischung zweier in Lösung vorliegender Reaktanden induziert werden,
ist dieser Mikrobiosensor wenig geeignet, da er die Reaktion nicht in
ihrer Gesamtheit erfassen läßt. Dies gilt insbesondere für sehr schnelle
chemische Reaktionen, die bei Verwendung des I-förmigen Kanals schon
abgelaufen sein können, bevor das Probenvolumen überhaupt den
detektiven Kanalbereich erreicht hat. Eine Analytik der Reaktionskinetik
ist mit diesem Mikrobiosensor nicht möglich.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Mikroflußmodul für
kalorimetrische Messungen zu schaffen, der einen schnellen
Probenwechsel und damit preiswerte Untersuchungen schnell
ablaufender Prozesse zeitaufgelöst und mit kleinen Zeitkonstanten
ermöglicht und wahlweise zugleich die Möglichkeit der Durchführung
einer Scanning-Kalorimetrie bietet und als Transducer für die
miniaturisierte Analyse eines breiten Substanzspektrums einsetzbar ist.
Die Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst.
Weitere vorteilhafte Ausbildungen sind durch die nachgeordneten
Ansprüche erfaßt. Wesentlich im Rahmen der Erfindung ist, daß der
Mikroflußmodul einen ersten Chip enthält, in den ein ausgestreckter
Kanalbereich mit einem Y-förmig verzweigtem Eingangsbereich, an den
sich zwei Eingangskanäle anschließen, eingebracht sind und der erste
Chip mit einem zweiten Chip abdeckend verbunden ist, der kanalseitig
mit wenigstens einem thermosensitiven Dünnschichtelement, bevorzugt
in Form einer Thermosäule; versehen ist.
Die Erfindung soll nachstehend anhand eines schematischen
Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1 eine erste Baugruppe des Mikroflußmoduls,
Fig. 2 eine zweite Baugruppe des Mikroflußmoduls und
Fig. 3 einen seitlichen Schnitt des vollständigen Mikroflußmoduls
gemäß Fig. 2.
Der Mikroflußmodul umfaßt einen ersten Chip 1, wie in Fig. 1 in
Draufsicht angedeutet, der aus Glas oder Silizium besteht. In diesen Chip
1 ist naßchemisch ein ausgestreckter Kanalbereich 10 eigeätzt, die
Ätztiefe beträgt dabei im Beispiel 100 µm bei einer Dicke des Chips 1
von 500 µm. An den ausgestreckten Kanalbereich 10 schließt sich ein
Y-förmig verzweigter Eingangsbereich 11 mit zwei Eingangskanälen 12,
13 an, der im gleichen Ätzschritt hergestellt wird. Die Summe der
Flächenquerschnitte der Eingangskanäle 12, 13 soll dabei bevorzugt dem
Flächenquerschnitt des ausgestreckten Kanalbereiches 10 entsprechen.
Jedoch sind auch andere Geometrien, insbesondere düsenähnlich
wirkende Querschnittsverengungen der Eingangskanäle in Richtung des
Y-förmigen Eingangsbereichs denkbar, wenn man gezielt turbulente
Strömungsabschnitte schaffen will. Zur weiteren Erhöhung der
Empfindlichkeit des vollständigen Mikroflußmoduls ist weiterhin
vorgesehen, dem ausgestreckten Kanalbereich 10 im wesentlichen über
seine Erstreckungslänge beidseitig je eine, im zusammengebauten
Zustand mit einem Gas gefüllte Kammer 14 zuzuordnen.
Weiterhin umfaßt der Mikroflußmodul einen zweiten Chip 2, der mit
seinen wesentlichen Baugruppen in Fig. 2 in Draufsicht dargestellt ist.
Dieser Chip 2 kann ebenfalls wieder aus Glas oder Silizium gefertigt sein.
Im Hinblick auf die Erzielung eines guten Signal-Rausch-Verhältnisses
und einer größtmöglichen Empfindlichkeit ist am vorteilhaftesten die
Wahl von Glas für den ersten Chip 1 und von Silizium für den zweiten
Chip 2. Dabei wird im Falle der Verwendung von Silizium für den
zweiten Chip 2 dieser mittels bekannter Strukturierungsschritte so
ausgebildet, daß ihm eine membranbildende Ausnehmung 26 (vgl. Fig. 3)
derart gegeben ist, daß die Membran mindestens den ausgestreckten
Kanalbereich 10 überdeckt, bevorzugt jedoch größer ausgebildet ist, und
ein als Wärmesenke wirkender Trägerrahmen 27 verbleibt. Auf diesen
Chip 2 ist auf der, im zusammengebauten Zustand, dem Kanal 10
zugewandten Seite wenigstens ein thermosensitives Dünnschichtelement
21 und ein zu diesem durch eine erste Isolationsschicht 22 getrenntes
elektrisches Heizelement 23 vorgesehen. Im Beispiel ist das
thermosensitive Dünnschichtelement 21 durch drei Thermosäulen 211,
212, 213 gebildet, die jeweils aus 48 BiSb/Sb-Thermoschenkelpaarungen
bestehen. Diese Thermosäulen sind in bezug auf den Kanal 10 so auf
dem Chip 2 angeordnet, daß die heißen Kontaktstellen symmetrisch zur
Kanallängsachse angeordnet den Kanal 10 im wesentlichen mittig
erfassen, wohingegen die kalten Kontaktstellen in
Wärmesenkenbereichen des Mikroflußmoduls, im Beispiel auf dem
Trägerrahmen 27, angeordnet sind. Dabei liegen im Beispiel
dreiundzwanzig Thermoelemente auf der einen und vierundzwanzig
Thermoelemente auf der gegenüberliegenden Kanalseite, wobei ein
Thermoelement den Kontakt zwischen den beiden
Thermoelementbereichen bildet. Jeder dieser Thermosäulen 211, 212,
213 ist weiterhin, getrennt durch die elektrische Isolationsschicht 22, ein
elektrisches Dünnschichtheizelement 23 so zugeordnet, daß dieses
ausschließlich den Kanalbereich 10 überdeckt. Jedes
Dünnschichtheizelement ist im Beispiel durch eine mäandrierte NiCr-
Schicht gebildet. Außerdem ist zumindest über dem Gebiet des
Y-förmigen Eingangsbereiches 11 ein weiteres Dünnschichtheizelement
25 vorgesehen. Für die weiter unten beschriebenen Einsatzfälle des
Mikroflußmoduls wird das Dünnschichtheizelement 25 bevorzugt jedoch
so ausgeführt, daß es auch die Bereiche der Eingangskanäle 12, 13
überdeckt. Alle letzt genannten elektrischen Baugruppen 211 bis 213, 23
und 25 sind mit einer abschließenden zweiten Isolationsschicht 29
überdeckt. Diese Schicht 29 ist als Lackschicht ausgeführt und dient als
Schutz der metallischen Funktionsschichten gegen mechanische und
chemische Einflüsse sowie zur Vermeidung eines elektrischen
Überkoppelns zwischen den heißen Kontaktstellen über die Flüssigkeit.
Beide genannten Chips 1 und 2 sind, wie in Fig. 3 in einem Schnitt
angedeutet, miteinander durch eine Verklebung 28 verbunden. Ebenso
kann für die Verbindung ein anodisches Bonden in Betracht kommen.
Die Eingangskanäle 12, 13 werden mit entsprechenden, nicht
dargestellten Zuleitungen verbunden.
Ein derart ausgebildeter Mikroflußmodul kann wie nachstehenden
beschrieben geeicht und verwendet werden.
Die Kalibrierung des Mikroflußmoduls erfolgt derart, daß durch die
beiden Kanäle 12, 13 destilliertes Wasser mit einer definierten Flußrate in
den ausgestreckten Kanalbereich 10 geleitet wird. Für jede der im
Beispiel vorgesehenen Thermosäulen 211, 212, 213 wird folgender
Vorgang durchgeführt: der pro Heizelement zugeordnete
Dünnschichtheizer wird mit einer definierten Heizleistung beaufschlagt
und das Anwortsignal der zugehörigen Thermosäule erfaßt. Dieser
Vorgang wird für unterschiedliche Heizleistungen, die typischerweise
zwischen 1 µW-1 mW liegen, und unterschiedliche Flußraten, die im
Beispiel zwischen 0,1-50 µl/min liegen, wiederholt. Auf diese Weise
erhält man für jede Thermosäule Kalibrierkurven, respektive Kalibrier-
Hyperflächen, die das thermoelektrische Signal in Abhängigkeit von der
eingespeisten Heizleistung und der Flußrate darstellen. Diese
Kalibrierkurven sind bei der Untersuchung chemischer Reaktionen für die
Auswertung einzelner Thermosäulensignale heranziehbar, um aus der
Signalhöhe die durch die Reaktion eingespeiste Leistung zu ermitteln. In
gleicher Weise, wie oben beschrieben, erfolgt die Kalibrierung der
Thermosäulen, wenn diese in Serie geschaltet sind, um ein integrales
Signal auswerten zu können.
In einem Beispiel der Verwendung des Mikroflußmoduls wird durch die
Eingangskanäle 12, 13 je ein Strom einer in Lösung befindlichen
Reagenz in den Kanalbereich 10 geleitet. Die Thermosäulen 211, 212,
213 sollen in diesem Beispiel in Serie geschaltet sei. Im Y-förmigen
Eingangsbereich findet die Vermischung der Reagenzien statt, und eine
chemische Reaktion beginnt zu starten. Die dabei umgesetzte Wärme
wird durch die Thermosäulen integral detektiert, wobei sich im Laufe der
Zeit ein thermisches Gleichgewicht einstellt; das zunächst ansteigende
thermoelektrische Signal verläuft in eine Sättigung. Je geringer dabei die
eingestellte Flußrate gewählt wird, womit die Verweilzeit eines
bestimmten Volumens der Mischung sich verlängert, desto länger ist die
Erfassung der in diesem Volumen ablaufenden Reaktion und um so
größer ist die erfaßbare Wärmemenge und damit das thermoelektrische
Signal und desto geringer ist das Detektionslimit für gering konzentrierte
Reagenzien.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel soll der Mikroflußmodul als
Scanning-Kalorimeter Verwendung finden. Dazu wird eine auf
charakteristische Temperaturen, Phasenübergänge, Kristallisationsvor
gänge o. ä. zu untersuchende Flüssigkeit durch die Eingangskanäle 12, 13
der Vorrichtung zugeführt. Die Flüssigkeit wird durch eine linear
ansteigende, wahlweise sinusförmig oder anderes modulierte elektrische
Heizleistungsbeaufschlagung der Dünnschichtheizer 23 und 25 immer
mehr erwärmt und das zugehörige thermoelektrische Signal erfaßt. Dieses
Signal zeigt einen der Heizleistung folgenden proportionalen Anstieg der
thermoelektrischen Signale mit leichten Abweichungen von der Linearität
bei den einer bestimmten Heizleistung entsprechenden Temperaturen, bei
denen durch physikochemische Vorgänge Wärme konsumiert oder
freigesetzt wird. Die Lage dieser Abweichungen über der Zeit
korrespondiert jeweils mit der zugehörigen Heizleistung und dieser
zugehörigen Temperatur. Die konsumierte oder freigesetzte Wärme ergibt
sich als Integral des thermoelektrischen Signals mit dem linear
interpolierten ungestörten Signal als Basislinie.
In einer weiteren Verwendung des Mikroflußmoduls soll durch den
ersten Eingangskanal ein Reaktand in Lösung einströmen, während durch
den zweiten Eingangskanal eine zunächst reaktandenfreie Flüssigkeit,
wie destilliertes Wasser, zugeführt wird. Dieser zweite Eingangskanal ist
mit einem Zuführungsschlauch, der mit einem nicht näher dargestellten
T-Verzweigungsstück, an das ein Reservoir mit einer Analytflüssigkeit
angeschlossen ist, derart versehen, daß zeitlich getaktet definierte
Analytvolumina dem Trägerstrom zugegeben werden können. Diese
Analytproben kommen im Y-förmigen Eingangsbereich mit der durch den
ersten Eingangskanal zugeführten Reaktandenlösung zur Vermischung.
Bei hinreichend kleinen Analytvolumina und kleiner Flußrate läuft die
gesamte chemische Reaktion im Kanalbereich 10 ab und ist somit in ihrer
Gesamtheit detektierbar. Im Gegensatz zu oben beschriebenen
Verwendungen des Mikroflußmoduls liegen bei dieser Betriebsweise
definierte Analytvolumina vor, so daß hier neben einer Aussage über die
detektierte Konzentration auch eine über die detektierte Stoffmenge
erhalten werden kann.
Die im Beispiel eingesetzten Thermosäulen haben gegenüber
thermoresistiven Meßelementen, deren alternativer Einsatz im Rahmen
der Erfindung aber ebenso möglich ist, den Vorteil, daß sie nicht mit
einem elektrischen Signal angesprochen werden müssen. Jeder der im
Beispiel eingesetzten Thermosäulen hat eine Ausdehnung in Richtung der
Kanallängsachse von 3,2 mm, wobei sie jeweils bei der hier
vorgesehenen Kanalgeometrie ein Kanalvolumen von 0,64 µl
überdecken. Die Beabstandung der Thermosäulen voneinander ist so
gewählt, daß Analyvolumina bis hinauf zu genannter Größe zu keinem
Zeitpunkt wesentliche Teile zweier benachbarter Thermosäulen erfassen.
Unter dieser Voraussetzung ist eine Einzelauslesung der
thermoelektrischen Signale jeder einzelnen Thermosäule gegeben,
wodurch weiterhin eine flußratenabhängige zeit- und ortsaufgelöste
Analyse der Reaktionskinetik ermöglicht wird.
Mit Hilfe des vorgesehenen Dünnschichtheizelementes 25 können
äußerst schnelle chemische Reaktionen bei geringen Flußraten simuliert
werden, bei denen das Probenvolumen die erste Thermosäule zu einem
Zeitpunkt erreicht, zu dem die simulierte Reaktion praktisch schon
vollständig abgelaufen wäre. Das Dünnschichtheizelement 25 kann
vorteilhaft auch bei Durchführung der oben beschriebenen Scanning-
Kalorimetrie Verwendung finden, um eine größere Gesamtleistung
einkoppeln zu können. Darüber hinaus bietet sein Einsatz die
Möglichkeit chemische Reaktionen thermisch zu aktivieren und sie dann,
wie oben beschrieben, im weiteren thermoelektrisch zu erfassen.
Die beispielhaft aufgezeigten vielfältigen Einsatzgebiete des
erfindungsgemäßen Mikroflußmoduls verdeutlichen die Multivalenz der
geschaffen Vorrichtung.
1
- erstes Chip
10
- ausgestreckter Kanalbereich
11
- Y-förmig verzweigter Eingangsbereich
12, 13
- Eingangskanäle
14
- gasgefüllte Kammern
2
- zweites Chip
21
- thermosensitives Dünnschichtelement
211, 212,
213
- Thermosäulen
22
- erste elektrische Isolationsschicht
23
- den Thermosäulen zugeordnetes elektrisches Dünschichtheizelement
25
- elektrisches Dünnschichtheizelement
26
- membranartige Ausnehmung
27
- Trägerrahmen
28
- Verklebung, Bondung
29
- zweite Isolationsschicht
Claims (12)
1. Mikroflußmodul für kalorimetrische Messungen, bestehend aus einem
ersten Chip (1), in den ein ausgestreckter Kanalbereich (10) mit einen
Y-förmig verzweigtem Eingangsbereich (11), an den sich zwei
Eingangskanäle (12, 13) anschließen, eingebracht ist, wobei der erste
Chip (1) mit einem zweiten Chip (2) abdeckend verbunden ist, der
kanalseitig mit wenigstens einem thermosensitiven Dünnschicht
element (21) versehen ist.
2. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem
thermosensitiven Dünnschichtelement (21) ein zu diesem durch eine
erste Isolationsschicht (22) getrenntes elektrisches Dünnschicht
heizelement (23) zugeordnet ist.
3. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem
ausgestreckten Kanalbereich (10) im ersten Chip (1) beidseitig je eine
gasgefüllte Kammer (14) zugeordnet ist.
4. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
thermosensitive Dünnschichtelement (21) durch wenigstens eine
Thermosäule (211), bestehend aus mehreren thermoelektrischen
Schenkelpaarungen, gebildet ist, deren heiße Kontaktstellen über dem
ausgestreckten Kanalbereich (10) und deren kalte Kontaktstellen in
Wärmesenkenbereichen des Mikroflußmoduls angeordnet sind.
5. Mikroflußmodul nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
mehrere Thermosäulen (211, 212, 213) einander nachgeordnet über
dem ausgestreckten Kanalbereich (10) vorgesehen sind, wobei eine
Möglichkeit zur getrennten Auslesung der Signale jeder einzelnen
Thermosäule (211, 212, 213) als auch der eines Summensignals aller
Thermosäulen (211 bis 213) vorgesehen ist.
6. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
zweite Chip (2) im Bereich des Y-förmig verzweigten
Eingangsbereiches (11) mit einem weiteren Dünnschichtheizelement
(25) versehen ist.
7. Mikroflußmodul nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
erste und zweite Chip (1; 2) aus einem Glas gefertigt sind.
8. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
erste und der zweite Chip (1; 2) aus Silizium gefertigt sind.
9. Mikroflußmodul nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
erste Chip (1) aus einem Glas und der zweite Chip (2) aus Silizium
gefertigt ist.
10. Mikroflußmodul nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in
den zweiten Chip (2) abseitig des ausgestreckten Kanalbereiches (10)
eine membranbildende Ausnehmung (26) eingebracht und im übrigen
mit einem verbleibenden Trägerrahmen (27) versehen ist.
11. Mikroflußmodul nach Anspruch 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß der erste Chip (1) und der die elektrischen Baugruppen (22; 23;
25) tragende zweite Chip (2) miteinander durch eine Verklebung (28)
verbunden sind.
12. Mikroflußmodul nach Anspruch 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß der erste Chip (1) und der die elektrischen Baugruppen (22; 23;
25) tragende zweite Chip (2) miteinander durch anodisches Bonden
verbunden sind.
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