DE19647380A1 - 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten - Google Patents

5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
als Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4. Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutischen Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen, beispielsweise von Entzündungsprozessen, der rheumatoiden Arthritis oder von allergischen Erkrankungen, ebenso wie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung bei solchen Krankheiten.
Die Integrine sind eine Gruppe von Adhäsionsrezeptoren, die bei Zell-Zell-bin­ denden und Zell-Extrazelluläre Matrix-bindenden Prozessen eine wesentliche Rolle spielen. Sie weisen eine αβ-heterodimere Struktur auf und zeigen eine weite zelluläre Verbreitung und ein hohes Maß an evolutiver Konservierung. Zu den Integrinen gehört zum Beispiel der Fibrinogen-Rezeptor auf Thrombozyten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Fibrinogens interagiert, oder der Vitronec­ tin-Rezeptor auf Osteoclasten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Vitronectins oder des Osteopontins interagiert. Man teilt die Integrine in drei Großgruppen ein, die β2-Unterfamilie mit den Vertretern LFA-1, Mac-1 und p150/95, die insbesondere für Zell-Zell-Interaktionen des Immunsystems verantwortlich sind, und die Unterfamilien β1 und β3, deren Vertreter hauptsächlich die Zellanheftung an Komponenten der extrazellulären Matrix vermitteln (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Die Integrine der β1-Unterfamilie, auch VLA-Proteine (very late (activation) antigen) genannt, umfassen mindestens sechs Rezeptoren, die spezifisch mit Fibronektin, Kollagen und/oder Laminin als Liganden interagieren. Innerhalb der VLA-Familie ist das Integrin VLA-4 (α4β1) insofern untypisch, als es hauptsächlich auf lymphoide und myeloide Zellen begrenzt ist und bei diesen verantwortlich ist für Zell-Zell-Interaktionen mit einer Vielzahl von anderen Zellen. VLA-4 vermittelt z. B. die Interaktion von T- und B-Lymphozyten mit dem Heparin II-Bindungsfragment von humanem Plasmafibronektin (FN). Die Bindung von VLA-4 mit dem Heparin II-Bindungsfragment des Plasmafibronektins beruht vor allem auf einer Interaktion mit einer LDVP-Sequenz. Im Unterschied zum Fibrinogen- oder Vitronectin-Rezeptor ist VLA-4 kein typisches RGD-bindendes Integrin (Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Die im Blut zirkulierenden Leukozyten zeigen normalerweise nur eine geringe Affinität zu den vaskulären endothelialen Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. Zytokine, die von entzündetem Gewebe abgegeben werden, bewirken die Aktivierung von Endothelzellen und damit die Expression einer Vielzahl von Zelloberflächenantigenen. Diese umfassen z. B. die Adhäsionsmoleküle ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1 auch als E-Selektin bezeichnet), das unter anderem Neutrophile bindet, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), das mit LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) auf Leukozyten interagiert, und VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1 das verschiedene Leukozyten, unter anderem Lymphozyten, bindet (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 ist, wie ICAM-1, ein Mitglied der Immunglobulin-Gen-Überfamilie. Identifiziert wurde VCAM-1 (zuerst bekannt als INCAM-110) als ein Adhäsionsmolekül, daß auf endothelialen Zellen durch Entzündungs-Zytokine wie TNF und IL-1 und Lipopolysaccharide (LPS) induziert wird. Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) zeigten, daß VLA-4 und VCAM-1 ein Rezeptor-Ligand-Paar bilden, das die Anheftung von Lymphozyten an aktiviertes Endothel vermittelt. Die Bindung von VCAM-1 an VLA-4 erfolgt dabei nicht durch eine Interaktion des VLA-4 mit einer RGD-Sequenz, eine solche ist im VCAM-1-nicht enthalten (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5 : 615). VLA-4 tritt aber auch auf anderen Leukozyten auf, und über den VCAM-1/VLA-4-Adhä­ sionsmechanismus wird auch die Anheftung von anderen Leukozyten als Lymphozyten vermittelt. VLA-4 repräsentiert somit ein einzelnes Beispiel eines β1-Integrin-Rezeptors, der über die Liganden VCAM-1 bzw. Fibronektin sowohl bei Zell-Zell-Interaktionen als auch bei Zell-Extrazellulärer Matrix-Interaktionen eine wesentliche Rolle spielt.
Die Zytokin-induzierten Adhäsionsmoleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Leukozyten in extravaskuläre Gewebebereiche. Leukozyten werden in entzündliche Gewebebereiche durch Zelladhäsionsmoleküle rekrutiert, die auf der Oberfläche von endothelialen Zellen exprimiert werden und als Liganden für Leukozyten-Zelloberflächen-Proteine oder -Proteinkomplexe (Rezeptoren) dienen (die Begriffe Ligand und Rezeptor können auch vice versa verwendet werden). Leukozyten aus dem Blut müssen zunächst an endotheliale Zellen anheften, bevor sie in das Synovium auswandern können. Da VCAM-1 an Zellen bindet, die das Integrin VLA-4 (α4β1) tragen, wie Eosinophile, T- und B-Lymphozyten, Monozyten oder auch Neutrophile, kommt ihm und dem VCAM-1/VLA-4-Mechanismus die Funktion zu, derartige Zellen aus dem Blutstrom in Infektionsgebiete und Entzündungsherde zu rekrutieren (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wurde mit einer Reihe von physiologischen und pathologischen Prozessen in Verbindung gebracht. VCAM-1 wird außer von Zytokin-induziertem Endothel unter anderem noch von den folgenden Zellen exprimiert: Myoblasten, lymphoiden dendritischen Zellen und Gewebsmakrophagen, rheumatoidem Synovium, Zytokin-stimulierten Neuralzellen, parietalen Epithelzellen der Bowmans Kapsel, dem renalen Tubularepithel, entzündetem Gewebe bei Herz- und Nieren-Transplantat-Abstoßung und von Intestinalgewebe bei Graft versus host-Krankheit. VCAM-1 findet man auch exprimiert auf solchen Gewebearealen des arteriellen Endotheliums, die frühen arteriosklerotischen Plaques eines Kaninchenmodells entsprechen. Zusätzlich wird VCAM-1 auf follikulären dendritischen Zellen von humanen Lymphknoten exprimiert und findet sich auf Stromazellen des Knochenmarks, z. B. in der Maus. Letzterer Befund weist auf eine Funktion von VCAM-1 in der B-Zell-Entwicklung hin. VLA-4 wird, außer auf Zellen haematopoetischen Ursprunges, auch z. B. auf Mela­ noma-Zellinien gefunden, und der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird mit der Metastasierung von solchen Tumoren in Verbindung gebracht (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).
Die hauptsächliche Form, in der VCAM-1 in vivo auf endothelialen Zellen vorkommt und die die dominante Form in vivo ist, wird als VCAM-7D bezeichnet und trägt sieben Immunglobulin-Domänen. Die Domänen 4, 5 und 6 ähneln in ihren Aminosäuresequenzen den Domänen 1, 2 und 3. Die vierte Domäne ist bei einer weiteren, aus sechs Domänen bestehenden Form, hier als VCAM-6D bezeichnet, durch alternatives Splicing entfernt. Auch VCAM-6D kann VLA-4-exprimierende Zellen binden.
Weitere Angaben zu VLA-4, VCAM-1, Integrinen und Adhäsionsproteinen finden sich z. B. in den Artikeln von Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
Aufgrund der Rolle des VCAM-1/VLA-4-Mechanismus bei Zelladhäsionsprozessen, die von Bedeutung z. B. bei Infektionen, Entzündungen oder Atherosklerose sind, wurde versucht, durch Eingriffe in diese Adhäsionsprozesse Krankheiten zu bekämpfen, insbesondere z. B. Entzündungen (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Eine Methode hierzu ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die gegen VLA-4 gerichtet sind. Derartige monoklonale Antikörper (mAK), die als VLA-4-Anta­ gonisten die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 blockieren, sind bekannt. So inhibieren z. B. die anti-VLA-4 mAK HP2/1 und HP1/3 die Anheftung von VLA-4 exprimierenden Ramos-Zellen (B-Zell-ähnlichen Zellen) an humane Nabelschnurendothelzellen und an VCAM-1-transfizierte COS-Zellen. Ebenso inhibiert der anti-VCAM-1 mAK 4B9 die Adhäsion von Ramos-Zellen, Jurkat-Zellen (T-Zell-ähnlichen Zellen) und HL60-Zellen (Granulozyten-ähnlichen Zellen) an COS-Zellen transfiziert mit genetischen Konstrukten, die veranlassen, daß VCAM-6D und VCAM-7D exprimiert werden. In vitro-Daten mit Antikörpern, die gegen die α4-Untereinheit von VLA-4 gerichtet sind, zeigen, daß die Anheftung von Lymphozyten an synoviale Endothelzellen blockiert wird, eine Adhäsion, die bei der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielt (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
In vivo-Versuche haben gezeigt, daß eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis durch anti-α4 mAK gehemmt werden kann. Die Wanderung von Leukozyten in einen Entzündungsherd wird ebenfalls durch einen monoklonalen Antikörper gegen die α4-Kette von VLA-4 blockiert. Die Beeinflussung des VLA-4-abhängigen Adhäsionsmechanismus mit Antikörpern wurde auch in einem Asthma-Modell untersucht, um die Rolle von VLA-4 bei der Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Lungengewebe zu untersuchen (USSN 07/821,768; EP-A-626 861). Die Gabe von anti-VLA-4-Antikörpern inhibierte die Spätphasenreaktion und die Atemwegsüberreaktion in allergischen Schafen.
Der VLA-4 abhängige Zelladhäsionsmechanismus wurde ebenfalls in einem Primatenmodell der inflammatory bowel disease (IBD) untersucht. In diesem Modell, das der ulcerativen Colitis im Menschen entspricht, ergab die Gabe von anti-VLA-4-Anti­ körpern eine signifikante Reduktion der akuten Entzündung.
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß die VLA-4-abhängige Zelladhäsion bei den folgenden klinischen Konditionen einschließlich der folgenden chronischen entzündlichen Prozesse eine Rolle spielt: Rheumatoide Arthritis (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemischer Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S 77), multiple Sklerose (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), Malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), Arteriosklerose (Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), Transplantation (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), verschiedene Malignitäten, z. B. Melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), Lymphom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) und andere (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
Eine VLA-4-Blockierung durch geeignete Antagonisten bietet danach effektive therapeutische Möglichkeiten, insbesondere z. B. verschiedene entzündliche Konditionen einschließlich Asthma und IBD zu behandeln. Die besondere Relevanz von VLA-4-Antagonisten für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ergibt sich dabei, wie bereits gesagt, aus der Tatsache, daß Leukozyten aus dem Blut zunächst an endotheliale Zellen anheften müssen, ehe sie in das Synovium auswandern können, und daß bei dieser Anheftung der VLA-4-Rezeptor eine Rolle spielt. Darauf, daß durch Entzündungsagenzien auf endothelialen Zellen VCAM-1 induziert wird (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), und auf die Rekrutierung verschiedener Leukozyten in Infektionsgebiete und Entzündungsherde wurde bereits oben eingegangen. T-Zellen adherieren dabei an aktiviertes Endothel hauptsächlich über die LFA-1/ICAM-1- und VLA-4/VCAM-1-Adhäsionsmechanismen (Springer, Cell 1994, 76, 301). Auf den meisten synovialen T-Zellen ist die Bindungskapazität von VLA-4 für VCAM-1 bei der rheumatoiden Arthritis erhöht (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Zusätzlich wurde eine verstärkte Anheftung von synovialen T-Zellen an Fibronektin beobachtet (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 ist also hochreguliert sowohl im Rahmen seiner Expression als auch hinsichtlich seiner Funktion auf T-Lymphozyten der rheumatoiden Synovialmembran. Die Blockierung der Bindung von VLA-4 an seine physiologischen Liganden VCAM-1 und Fibronektin ermöglicht eine effektive Verhinderung oder Linderung von artikulären Entzündungsprozessen. Dies wird auch durch Experimente mit dem Antikörper HP2/1 an Lewis-Ratten mit Adjuvanz-Arthritis bestätigt, bei denen eine effektive Krankheitsprävention beobachtet wurde (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 stellt also ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül dar.
Die oben erwähnten VLA-4-Antikörper und der Einsatz von Antikörpern als VLA-4-Antagonisten sind in den Patentanmeldungen WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 und WO-A-95119790 beschrieben. In den Patentanmeldungen WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 und WO-A-96/20216 werden peptidische Verbindungen als VLA-4-Antagonisten beschrieben. Der Einsatz von Antikörpern und peptidischen Verbindungen als Arzneimittel n ist aber mit Nachteilen behaftet, z. B. mangelnder oraler Verfügbarkeit, leichter Abbaubarkeit oder immunoger Wirkung bei längerfristiger Anwendung, und es besteht somit Bedarf nach VLA-4-Antagonisten mit einem günstigen Eigenschaftsprofil für einen Einsatz in der Therapie und Prophylaxe.
In der WO-A-94/21607 und der WO-A-95/14008 sind substituierte 5-Ring-Hete­ rocyclen beschrieben, in der EP-A-449 079, der EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), der WO-A-93/18057, der EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), der EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) und der EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) sind Hydantoinderivate beschrieben, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen aufweisen. Hinweise auf einen VLA-4-Antagonismus dieser Verbindungen finden sich dort aber nicht. Überraschend wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen auch die Leukozytenadhäsion hemmen und VLA-4-Antagonisten sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I,
in der
W für R1-A-C(R13) oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R⁰), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen-(C2-C6)-al­ kenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH=C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für 0, 1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-al­ koxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cy­ cloalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Al­ kinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl­ phenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipep­ tid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Arylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R12CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-S(O)2, (C1-C18)-Alkyl-S(O)2, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet;
R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-amino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, HOS(O)2-(C1-C3)-alkyl, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazol­ yl-(C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors, also von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder von Krankheiten, bei denen VLA-4-ab­ hängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe derartiger Krankheiten.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylresten. Entsprechendes gilt für Alkylenreste. Beispiele für geeignete (C1-C28)-Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Heptacosyl, Octacosyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pen­ tyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Beispiele für Alkylenreste sind Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamethylen oder durch einen Alkylrest substituiertes Methylen, z. B. Methylen, das durch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe oder eine tert-Butylgruppe substituiert ist.
Auch Alkenyl- und Alkenylenrest sowie Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, für Alkenylenreste Vinylen oder Propenylen, für Alkinylreste Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl.
Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können. Als Beispiele für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt. Analoges gilt für Cycloalkylenreste.
Die für R16 stehenden 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen und tricyclischen Reste werden formell durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms aus Bicyclen bzw. Tricyclen erhalten. Die zugrunde liegenden Bicyclen und Tricyclen können als Ringglieder nur Kohlenstoffatome enthalten, es kann sich also um Bicycloalkane oder Tricycloalkane handeln, sie können aber auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, es kann sich also um Aza-, Oxa- und Thiabicyclo- und -tricycloalkane handeln. Sind Heteroatome enthalten, so sind bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoff- oder Sauerstoffatome, enthalten. Die Heteroatome können beliebige Positionen im bi- bzw. tricyclischen Gerüst einnehmen, sie können sich in den Brücken oder im Falle von Stickstoffatomen auch an den Brückenköpfen befinden. Sowohl die Bicyclo- und Tricycloalkane als auch ihre Hetero-Analoga können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; bevorzugt enthalten sie eine oder zwei Doppelbindungen oder sind insbesondere vollständig gesättigt. Sowohl die Bicyclo- und Tricycloalkane als auch die Hetero-Analoga und sowohl die gesättigten als auch die ungesättigten Vertreter können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.
Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme, von denen sich ein für R16 stehender bicyclischer Rest ableiten kann, sind das Norbornan (=Bicyclo[2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan.
Beispiele für Heteroatome enthaltende, ungesättigte oder substituierte Systeme sind das 7-Azabicylo[2.2.1]heptan, das Bicyclo[2.2.2.]oct-5-en und der Campher (=1,7,7-Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).
Beispiele für Systeme, von denen sich ein für R16 stehender tricyclischer Rest ableiten kann, sind das Twistan (=Tricyclo[4.4.0.03,8]decan), das Adamantan (=Tricyclo[3.3.1.13,7]decan), das Noradamantan (=Tricyclo[3.3.1.03,7]nonan), das Tricyclo[2.2.1.02,6]heptan, das Tricyclo[5.3.2.04,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.02,9]undecan oder das Tricyclo[5.5.1.03,11]tridecan.
Bevorzugt leiten sich für R16 stehende bicyclische oder tricyclische Reste von verbrückten Bicyclen bzw. Tricyclen ab, also von Systemen, in denen Ringe zwei oder mehr als zwei Atome gemeinsam haben. Bevorzugt sind weiterhin auch bicyclische oder tricyclische Reste mit 6 bis 18 Ringgliedern, besonders bevorzugt solche mit 7 bis 12 Ringgliedern.
Im einzelnen besonders bevorzugte bi- und tricyclische Reste sind der 2-Norbornylrest, sowohl derjenige mit der freien Bindung in der exo-Position als auch derjenige mit der freien Bindung in der endo-Position, der 2-Bicyclo[3.2.1]octylrest, der 1-Adamantylrest, der 2-Adamantylrest und der 3-Noradamantylrest. Darüber hinaus bevorzugt sind der 1- und der 2-Adamantylrest.
(C6-C14)-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Aralkyl oder Arylcarbonyl. Aralkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl, die auch substituiert sein können. Substituierte Aralkylreste sind beispielsweise durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkylreste, insbesondere (C1-C4)-Alkylreste, im Arylteil substituiertes Benzyl und Naphthylmethyl, z. B. 2-, 3- und 4-Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Octylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1-naph­ thylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl, durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkoxyreste, insbesondere (C1-C4)-Alkoxyreste, im Arylteil substituiertes Benzyl und Naphthylmethyl, z. B. 4-Methoxybenzyl, 4-Neopentyloxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, Halobenzyl, z. B. 2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl, Trifluormethylbenzyl, z. B. 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl. Substituierte Aralkylreste können aber auch unterschiedliche Substitutenten aufweisen. Beispiele für Pyridyl sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Position, bezogen auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet. Entsprechendes gilt für Phenylenreste, die z. B. als 1,4-Phenylen oder als 1,3-Phenylen vorliegen können.
Phenylen-(C1-C6)-alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl und Phenylenethyl. Phenylen-(C2-C6)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl. Mono- oder bicyclische 5- bis 12-gliedrige heterocyclische Ringe sind beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.
Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch (C1-C7)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert sein und aromatisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.
Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methylimidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder -3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahy­ dro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl. Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2-, 3- oder 4-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzodioxolanyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Fluor oder Chlor.
Natürliche oder unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 1511 und 1512, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-ami­ noessigsäure.
Unter Aminosäureseiten werden Seitenketten von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Azaaminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, in denen der Zentralbaustein
ersetzt ist.
Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht: Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-car­ bonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]he­ xan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.5]decan-3-car­ bonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.16,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-car­ bonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-He­ xahydroindol-2-carbonsäure; Tetahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3-car­ bonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure, Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure, die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):
Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Dipeptide können als Bausteine natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthalten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert-Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Ami­ no-(C2-C8)-alkylamid.
Funktionelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23, und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35, beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfigurationen haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomerengemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die einzelnen Strukturelemente in der Formel I haben bevorzugt die folgenden Bedeutungen.
W steht bevorzugt für R1-A-C(R13).
A steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl oder Phenylenethyl.
Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe.
Z steht bevorzugt für N(R°).
B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen oder Methylen, das durch einen (C1-C4)-Alkylrest subsituiert ist.
D steht bevorzugt für C(R2)(R3).
E steht bevorzugt für R10CO.
R steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R0 steht bevorzugt für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl, besonders bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, ganz besonders bevorzugt für unsubstituiertes oder im Arylrest einfach oder mehrfach substituiertes Biphenylylmethyl, Naphthylmethyl oder Benzyl.
R1 steht bevorzugt für X-NH-C(=NH), X-NH-(C=NX)-NH oder X-NH-CH2.
X und X1 stehen bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Al­ koxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, Hydroxy, X1 zudem für R'-NH-C(=N-R''), wobei R' und R'' unabhängig voneinander die bevorzugten Bedeutungen von X haben.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl.
R3 steht bevorzugt für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15, besonders bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, R11NH, CON(CH3)R14 oder CONHR14.
R4 und R14 stehen bevorzugt für (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls wie in der Definition von R4 bzw. R14 angegeben substituiert sein kann.
R13 steht bevorzugt für Wasserstoff und insbesondere für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkyl oder Benzyl, wobei ein ganz besonders bevorzugter Alkylrest, für den R13 steht, der Methylrest ist.
R15 steht bevorzugt für R16-(C1-C3)-alkyl oder für R16, besonders bevorzugt für R16-(C1)-alkyl oder R16. Darüber hinaus bevorzugt steht R15 dann, wenn R3 für COOR15 steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest oder den Bicyclo[3.2.1]octylrest, und steht R15 dann, wenn R3 für CONHR15 steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest, den 3-Noradamantylrest und insbesondere den 1-Adamantylrest, den 2-Adamantylrest, den 1-Adamantylmethylrest oder den 2-Adamantylmethylrest.
R16 steht bevorzugt für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann. b, c und d stehen unabhängig voneinander für 1.e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für die Zahlen 0,1, 2 oder 3.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin gleichzeitig W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht;
X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Al­ kylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
R3 für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl, R11 NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 und CONHR15 steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0,1, 2 oder 3 stehen.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht W für R1-A-C(R13) und R13 für (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl.
In einer Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I steht R3 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, für COOR4, für R11NH oder für CONHR14, wobei -NHR14 für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Ami­ no-(C2-C8)-alkyla 83127 00070 552 001000280000000200012000285918301600040 0002019647380 00004 83008mid, deren (C1-C8)-Alkylester oder deren (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester steht. Der für -NHR14 stehende Rest einer α-Aminosäure wird formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe der Aminosäure erhalten. Speziell bevorzugt ist es in dieser Reihe, wenn R3 für CONHR14 steht, wobei -NHR14 für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C1-C8)-Alkylester oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-al­ kylester steht.
Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen der Formel I in dieser Reihe sind solche, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen oder Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR14 steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R14 für Methyl steht, das durch Hydroxycarbonyl und einen Rest aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, und einen Rest aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
Steht -NHR14 für einen (C1-C8)-Alkylester einer α-Aminosäure bzw. enthält R14 einen Alkoxycarbonylrest, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert-Butylester bevorzugt, steht -NHR14 für einen (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester einer α-Aminosäure, so ist der Benzylester bevorzugt.
Eine weitere Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I bilden solche Verbindungen, worin gleichzeitig
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10 CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht;
X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Al­ kylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
R3 für CONHR15 oder CONHR14 steht, wobei R14 hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C6-C14)-Arylreste substituierten (C1-C8)-Alkylrest steht;
R15 für R16-(C1-C6)-Alkyl oder R16 steht, wobei R16 für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0,1, 2 oder 3 stehen und b, c und d für 1 stehen.
Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen der Formel I in dieser Reihe sind solche, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen oder Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für CONHR15 oder CONHR14 steht, wobei R14 hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C6-C10)-Arylreste substituierten (C1-C6)-Alkylrest steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
Weiterhin bilden eine Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I solche Verbindungen, in denen gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Al­ koxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C1-C4)-Al­ kylrest, einen (C2-C4)-Alkenylrest, einen (C2-C4)-Alkinylrest oder einen (C5-C6)-Cy­ cloalkylrest steht, und insbesondere R3 für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest oder Naphthylrest steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, steht und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
Schließlich bilden eine Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I solche Verbindungen, in denen gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für R11NH steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, steht und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c, d und e für 1 stehen und f und g für 0 stehen;
h für 0 steht.
Generell sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, die an Chiralitätszentren, z. B an dem für D stehenden chiralen Kohlenstoffatom und an dem Zentrum W im 5-Ring-Heterocyclus in der Formel I, eine einheitliche Konfiguration aufweisen. Auch für alle bevorzugten Verbindungen bzw. deren erfindungsgemäße Verwendung sind deren physiologisch verträgliche Salze Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III,
wobei W, Y, Z, B, D, E, R sowie b, d, e, f, g, und h wie oben angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride oder Aktivester, oder Isocyanato steht.
Zur Kondensation der Verbindungen der Formel II mit denen der Formel III verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene, nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen während der Kondensation geschützt werden. Gleiches gilt für nicht an der Reaktion beteiligte Carboxylgruppen, die bevorzugt als (C1-C6)-Alkyl-, Benzyl- oder tert-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung z. B. durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO2-Gruppen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert-Butyltyp werden sauer abgespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.
Verbindungen der Formel II, in der W für R1-A-C(R13), Y für eine Carbonylgruppe und Z für NR⁰ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der Formel IV
in einer Bucherer-Reaktion zu Verbindungen der Formel V
in der ebenso wie in der Formel IV R1, R13 und A wie oben angegeben definiert sind, umsetzt (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Verbindungen der Formel VI,
in der R1, R13, A, B und G wie oben angegeben definiert sind, können dann erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel V beispielsweise zunächst mit einem alkylierenden Reagenz umsetzt, das den Rest -B-G in das Molekül einführt. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit einem zweiten alkylierenden Reagenz, das den gewünschten Rest R0 in das Molekül einführt, führt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II. Diese Umsetzungen können analog bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Je nach dem Einzelfall kann es hierbei, wie bei allen Schritten in der Synthese der Verbindungen der Formel I, angebracht sein, funktionelle Gruppen die zu Nebenreaktionen oder unerwünschten Reaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist.
Steht W für R1-A-CH=C, so kann dieses Strukturelement beispielsweise eingeführt werden, indem analog bekannten Methoden ein Aldehyd mit einem 5-Ring-Hete­ rocyclus kondensiert wird, der eine Methylengruppe in der der Gruppe W entsprechenden Position enthält.
Verbindungen der Formel I, in denen der 5-Ring-Heterocyclus einen Dioxo- oder Thioxo-oxo-substituierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für R1-A-C(R13) steht, können auch wie folgt erhalten werden:
Durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z. B. der Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- oder Benzylester, beispielsweise einer Verbindung der Formel VII,
worin R0, R1, R13 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat beispielsweise der Formel VIII,
worin B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und U für Isocyanato oder Isothiocyanato steht, erhält man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate, beispielsweise der Formel IX,
für die die oben angegebenen Definitionen gelten und in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und die durch Erhitzen mit Säure unter Verseifung der Esterfunktionen zu Verbindungen der Formel Ia
cyclisiert werden, in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W für R1-A-C(R13) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Bedeutungen gelten.
Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch Schutzgruppen, z. B. NO2 oder Mtr, blockiert werden. Aminogruppen in der Seitenkette können in geschützter Form, z. B. als Boc- oder Z-Derivate, oder noch als NO2- oder Cyanofunktion vorliegen, die später zur Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch in die Formamidinogruppe umgewandelt werden kann.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia ist beispielsweise die Umsetzung von Verbindungen der Formel X,
in der W für R1-A-C(R13) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen, Thiophosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 und C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).
Die Überführung der Aminofunktion in die Guanidinofunktion kann mit folgenden Reagenzien durchgeführt werden:
  • 1. O-Methylisoharnstoff (S. Weiss und H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618);
  • 2. S-Methylisothioharnstoff (R. F. Borne, M. L. Forrester und I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776);
  • 3. Nitro-S-methylisothioharnstoff (L. S. Hafner und R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57);
  • 4. Formamidinosulfonsäure (K. Kim, Y.-T. Lin und H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186);
  • 5. 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F. L. Scott, D. G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054);
  • 6. N,N'-Di-tert-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (R. J. Bergeron und J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703);
  • 7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcarbonyl- und N,N'-dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen (z. B. Methanol oder Ethanol) in saurem wasserfreiem Medium (z. B. Dioxan, Methanol oder Ethanol) und anschließende Aminolyse, z. B. Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen wie z. B. Isopropanol, Methanol oder Ethanol hergestellt werden (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist die Anlagerung von H2S an die Cyanogruppe, gefolgt von einer Methylierung des entstandenen Thioamids und anschließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent Nr. 235 866).
Hinsichtlich der Herstellung der Verbindungen der Formel I wird weiterhin vollinhaltlich Bezug genommen auf folgende Schriften: WO-A-94/21607, WO-A-95/14008, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) und EP-A-584 694 (US-A-5 554 594).
Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten des Adhäsionsrezeptors VLA-4. Sie haben die Fähigkeit, Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionsprozesse zu inhibieren, bei denen Wechselwirkungen zwischen VLA-4 mit seinen Liganden eine Rolle spielen. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann beispielsweise in einem Assay nachgewiesen werden, in dem die Bindung von Zellen, die den VLA-4-Rezeptor aufweisen, z. B. von Leukozyten, an Liganden dieses Rezeptors gemessen wird, z. B. an VCAM-1, das dafür vorteilhafterweise auch gentechnisch hergestellt werden kann. Einzelheiten eines solchen Assay sind weiter unten beschrieben. Insbesondere vermögen die Verbindungen der Formel I die Adhäsion und die Migration von Leukozyten inhibieren, etwa die Anheftung von Leukozyten an endotheliale Zellen, die - wie oben erläutert - über den VCAM-1/VLA-4-Adhä­ sionsmechanismus gesteuert wird.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich daher zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen dem VLA-4-Rezeptor und seinen Liganden beruhen oder durch eine Hemmung dieser Wechselwirkung beeinflußt werden können, und insbesondere eignen sie sich für die Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind, und zu deren Vorbeugung, Linderung oder Heilung die Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten verringert werden soll. Sie können somit z. B. bei entzündlichen Erscheinungen unterschiedlichster Ursache als Entzündungshemmer eingesetzt werden. Anwendung finden die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease (ulcerativen Colitis), des systemischen Lupus erythematosus oder zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. der multiplen Sklerose, zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma oder von Allergien, z. B. Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie), weiterhin zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, der Arteriosklerose, von Restenosen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung bei verschiedenen Malignitäten, zur Therapie der Malaria, sowie von weiteren Krankheiten, bei denen eine Blockierung des Integrins VLA-4 und/oder eine Beeinflussung der Leukozytenaktivität zur Vorbeugung, Linderung oder Heilung angebracht erscheint. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können weiterhin für diagnostische Zwecke und als Hilfsmittel in biochemischen Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine VLA-4-Blockierung oder eine Beeinflussung von Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Inter­ aktionen angestrebt wird.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können erfindungsgemäß am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträgliche Salze enthalten, für die oben genannten erfindungsgemäßen Verwendungen der Verbindungen der Formel I. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Die Arzneimittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder auf anderem Wege, z. B. in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei neben der oder den Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, z. B. Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich z. B. Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten. Ferner können sie neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen noch einen oder mehrere andere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Stoffe enthalten, z. B. Stoffe mit entzündungshemmender Wirkung.
Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen. Bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden.
Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0,2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg Wirkstoff der Formel I oder dessen physiologisch verträgliche Salze pro Dosis.
Bestimmte Verbindungen der Formel I sind im Stand der Technik noch nicht beschrieben. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch diese neuen Verbindungen per se. Die vorliegende Erfindung betrifft somit also auch Verbindungen der Formel Ib,
worin
W für R1-A-CH oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen-(C2-C6)-al­ kenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R0(C7-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, COOR4, CON(CH3)R4 oder CONHR4 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4' Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl­ phenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Al­ koxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Al­ kylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaamino­ säure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ ylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)-amino bedeutet;
b, c, und d unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können
h für die Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Alle obigen Erläuterungen zur Formel I, z. B. hinsichtlich Alkylresten, Arylresten, usw. gelten für die Verbindungen der Formel Ib entsprechend. Auch hier werden alle Stereoisomeren umfaßt. Die obigen bevorzugten Bedeutungen gelten hier entsprechend.
Die obigen Erläuterungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Verwendung gelten ebenso auch für die Verbindungen der Formel Ib. Diese Verbindungen sind naturgemäß ebenfalls Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und/oder Antagonisten des VLA-4-Rezeptors sind und zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen, beispielsweise von Entzündungsprozessen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel Ib zur Verwendung als Arzneimittel sowie pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten.
Bestimmte Verbindungen der Formel I sind im Stand der Technik nicht explizit offenbart und stellen eine Auswahl aus der von der WO-A-95/14008 umfaßten Vielfalt von Verbindungen dar. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch solche neuen Verbindungen per se. Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin auch Verbindungen der Formel Ic,
in der
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
A einen Phenylenrest steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH-C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R0 für im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für 0, 1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-al­ koxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cy­ cloalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Al­ kinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl­ phenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ ylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R1 2CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-S(O)2, (C1-C18)-Alkyl-S(O)2, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet;
R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R13(C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-ami­ no-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, HOS(O)2-(C1-C3)-alkyl, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazol­ yl-(C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0,1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Alle obigen Erläuterungen zur Formel I, z. B. hinsichtlich Alkylresten, Arylresten, usw. gelten auch für die Verbindungen der Formel Ic entsprechend. Auch hier werden alle Stereoisomeren umfaßt. Die obigen bevorzugten Bedeutungen gelten hier entsprechend.
Die obigen Erläuterungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Verwendung gelten ebenso auch für die Verbindungen der Formel Ic. Diese Verbindungen sind naturgemäß ebenfalls Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und/oder Antagonisten des VLA-4-Rezeptors sind und zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen, beispielsweise von Entzündungsprozessen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel Ic zur Verwendung als Arzneimittel sowie pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel Ic und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten.
Beispiele
Alle Produkte wurden über Massenspektren und NMR-Spektren identifiziert.
Verbindungen, die durch Chromatographie unter Verwendung eines Laufmittels gereinigt werden, das z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthält, und anschließend gefriergetrocknet werden, können je nach Durchführung der Gefriertrocknung noch die aus dem Laufmittel stammende Säure enthalten, können also teilweise oder vollständig in Form eines Salzes, z. B. in Form des Essig­ säure- oder Trifluoressigsäuresalzes, anfallen.
Beispiel 1 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin 1a. (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
20 g (138 mMol) p-Acetylbenzonitril, 115,6 g Ammoniumcarbonat (1,21 Mol) und 11,6 g Kaliumcyanid (178 mMol) werden in 600 ml einer Mischung aus 50% Ethanol und 50% Wasser gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 55°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit 6 N HCl auf pH=6,3 eingestellt und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 22,33 g (75%).
FAB-MS: 216,1 (M+H)⁺.
1b. ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure­ methylester
1,068 g Natrium (46,47 mMol) werden unter Stickstoff in 110 ml abs. Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 g (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolin (46,47 mMol) versetzt und das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Man gibt 7,75 g (46,68 mMol) Kaliumiodid zu und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,53 ml Chloressigsäuremethylester (51,3 mMol) in 5 ml Methanol zu. Es wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 8,81 g (66%).
FAB-MS: 288 (M+H)⁺
1c. ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid
Eine Suspension von 4 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester (13,92 mMol) in 60 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Suspension eingeleitet, wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vorliegt. Die ethanolische Lösung wird mit 200 ml Diethylether versetzt und über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,96 g (77%).
FAB-MS: 334 (M+H)⁺.
1d. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid
3,96 g ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid (10,7 mMol) werden in 40 ml Isopropanol suspendiert und mit 11,9 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,27 g (89%).
FAB-MS: 305 (M+H)⁺.
1e. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-Hydrochlorid
3,27 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid (9,6 mMol) werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 2,73 g (87%).
FAB-MS: 291 (M+H)⁺.
1f. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert-butylester-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-Hydrochlorid (3,06 mMol), 1,27 g H-Asp(OBut)-Phg-OBut-Hydrochlorid (3,06 mMol) und 413 mg HOBt in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 673 mg DCC (3,06 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über das Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eis­ essig/Wasser (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15) chromatographiert.
Ausbeute: 920 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
FAB-MS: 651,3 (M+H)⁺.
1f. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
920 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspar­ tyl-L-phenylglycin-di-tert-butylester-Hydrochlorid werden in einer Mischung aus 5,4 ml Trifluoressigsäure, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 390 mg.
[α]D = +1,3° (c=1, in Methanol, 25°C).
FAB-MS: 539,2 (M+H)⁺.
Beispiel 2 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin 2a. ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl­ ester
3 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl­ ester (10,4 mMol) werden unter Argon in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Im Argon-Gegenstrom werden 275,5 mg einer Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (11,4 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 721 µl Methyliodid (11,4 mMol). Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird konzentriert. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9,5 : 0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt.
Ausbeute: 2,14 g Öl (68%).
FAB-MS: 302,2 (M+H)⁺.
2b. ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid
Eine Lösung von 2,56 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-methyl-2,5-dioxo­ imidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (8,5 mMol) in 40 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vorliegt. Die ethanolische Lösung wird auf 20 ml eingeengt und mit 200 ml Diethylether versetzt. Die Suspension wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,27 g (76%).
FAB-MS: 348,1 (M+H)⁺.
2c. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid
2,26 g ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxo­ imidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-Hydrochlorid (6,4 mMol) werden in 25 ml Isopropanol suspendiert und mit 7,2 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,03 g (45%).
FAB-MS: 319,4 (M+H)⁺.
2d. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-Hydrochlorid
1 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-methylester-Hydrochlorid (2,8 mMol) werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 770 mg (81%).
FAB-MS: 305 (M+H)⁺.
2e. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycindi-tert-butylester-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 340 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-Hydrochlorid (1 mMol), 415 mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut-Hy­ drochlorid (1 mMol) und 135 mg HOBt in 7 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 220 mg DCC (1 mMol). Man setzt 0,13 ml N-Ethylmorpholin zu, bis ein pH von 5,0 erreicht ist, und läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über das Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 377 mg (57%).
FAB-MS: 665,2 (M+H)⁺.
2f. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
370 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxo­ imidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert-butylester-Hydrochlorid (0,53 mMol) werden in einer Mischung aus 3,6 ml Trifluoroessigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 210 mg eines weißen Feststoffes (72%).
[α]D = -2,80 (c=1, in Methanol, 23°C).
FAB-MS: 553,2 (M+H)⁺.
Beispiel 3 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 567 (M+H)⁺.
Beispiel 4 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 628,3 (M+H)⁺.
Beispiel 5 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(4-tert-butyl-benzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 685,4 (M+H)⁺.
Beispiel 6 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 719,3 (M+H)⁺.
Beispiel 7 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(4-nitrobenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 674,3 (M+H)⁺.
Beispiel 8 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(3,5-dimethylbenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 657,3 (M+H)⁺.
Beispiel 9 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 679,2 (M+H)⁺.
Beispiel 10 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((2-(phenylsulfonylmethyl)-benzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 783,2 (M+H)⁺.
Beispiel 11 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((2-biphenylyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 705,2 (M+H)⁺.
Beispiel 12 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(4-methylbenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 643,3 (M+H)⁺.
Beispiel 13 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((1-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 679,3 (M+H)⁺.
Beispiel 14 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((4-biphenylyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 705,3 (M+H)⁺.
Beispiel 15 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 697,3 (M+H)⁺.
Beispiel 16 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 765,2 (M+H)⁺.
Beispiel 17 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-(pentamethylbenzyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 699,3 (M+H)⁺.
Beispiel 18 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((4-biphenylyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(L-N-methyl-aspartyl)-L-phenylglycin 18a. ((S)-3-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-essigsäure-benzylester
3,57 g (L)-N-Benzyloxycarbonyl-asparaginsäure-β-benzylester (10 mMol) werden in 300 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Es werden 4,5 g Trioxan (50 mMol), 5,7 mg p-Toluolsulfonsäure (0,03 mMol), sowie 3 Å-Molekularsieb zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Toluol/Essigester (3 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 2,94 g (80%).
FAB-MS: 370,2 (M+H)⁺.
18b. (L)-N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-asparaginsäure-β-benzylester
886 mg ((S)-3-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-essigsäure-benzylester (2,4 mMol) werden in 25 ml einer 1 : 1-Mischung von Methylenchlorid und Triethylsilan gelöst. Man setzt 3 Å-Molekularsieb zu und gibt dann portionsweise 2 ml Bortrifluorid-Etherat zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Phase anschließend mit wäßriger Natriumhydrogencar­ bonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 820 mg (92%).
FAB-MS: 394,3 (M+Na)⁺.
18c. (L)-N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aspartyl(β-benzylester)-L-phenylgly­ cin-tert-butylester
197 mg (L)-N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-asparaginsäure-β-benzylester (0,5 mMol), 122 mg H-Phg-OBut-Hydrochlorid (0,5 mMol), 164 mg (0,5 mMol) TOTU (O-((cyano-ethoxycarbonyl-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-te­ trafluoroborat) und 225 µl Diisopropylethylamin (1,5 mMol) und werden bei 0°C in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Man läßt 10 Minuten bei 0°C und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt anschließend die Reaktionslösung ein. Der Rückstand wird zwischen Essigester und 1000 ml einer KHSO4/K2SO4-Lösung (50 g KHSO4 und 100 g K2SO4 in 1000 ml Wasser) verteilt. Die organische Phase wird dreimal mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Toluol/Essigester (10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 214 mg (76%).
FAB-MS: 561,3 (M+H)⁺.
18d. (L)-N-Methyl-aspartyl-L-phenylglycin-tert-butylester-Hydrochlorid
2,98 g (L)-N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aspartyl(β-benzylester)-L-phenylgly­ cin-tert-butylester (5,32 mMol) werden in 300 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von 6,5 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,623 g (82%).
FAB-MS: 337,3 (M+H)⁺.
18e. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((4-biphenylyl)-methyl)-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(L-N-methyl-aspartyl)-L-phenylglycin-tert-bu­ tylester
Zu einer Lösung von 123 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)phenyl)-3-((4-bi­ phenyl)-methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-Hydrochlorid (0,25 mMol), 84 mg H-(N-Methyl-Asp)-Phg-OBut-Hydrochlorid (0,25 mMol) und 33,8 mg HOBt (0,25 mMol) in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 55 mg DCC (0,25 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein.
Ausbeute: 270 mg Rohprodukt.
FAB-MS: 775,2 (M+H)⁺.
18f. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((4-biphenylyl)-methyl)-4-meth­ yl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(L-N-methyl-aspartyl)-L-phenylglycin
270 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-((4-biphenylyl)-meth­ yl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(L-N-methyl-aspartyl)-L-phenylgly­ cin-tert-butylester werden in einer Mischung aus 2,7 ml Trifluoressigsäure und 0,3 ml Wasser gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 30 mg weißer Feststoff (15%).
FAB-MS: 719 (M+H)⁺.
Beispiel 19 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-(L-N-methyl-aspartyl)-L-phenylglycin
FAB-MS: 643,2 (M+H)⁺.
Beispiel 20 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dibenzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 705,2 (M+H)⁺.
Beispiel 21 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-valin
FAB-MS: 595,2 (M+H)⁺.
Beispiel 22 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-leucin
FAB-MS: 609,3 (M+H)⁺.
Beispiel 23 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-serin
FAB-MS: 583,2 (M+H)⁺.
Beispiel 24 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylalanin
FAB-MS: 643,3 (M+H)⁺.
Beispiel 25 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-L-phenylglycinmethylester
FAB-MS: 643,2 (M+H)⁺.
Beispiel 26 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-(2-adamantyl-amid)
FAB-MS: 629,5 (M+H)⁺.
Beispiel 27 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-(1-adamantyl-amid)
FAB-MS: 629,3 (M+H)⁺.
Beispiel 28 ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-((1-adamantylmethyl)-amid)
FAB-MS: 643,4 (M+H)⁺.
Die Beispiele 29 und 30 sind Diastereomere.
Beispiel 29: Diastereomer I ((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 628,3 (M+H)⁺.
Beispiel 30: Diastereomer II ((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 628,3 (M+H)⁺.
Beispiel 31 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure-Hydrochlorid
FAB-MS: 452 (M+H)⁺.
Beispiel 32 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure-Hydrochlorid
FAB-MS: 466 (M+H)⁺.
Beispiel 33 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure-Hydrochlorid
FAB-MS: 528,3 (M+H)⁺.
Beispiel 34 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-propionsäure-Hydrochlorid
FAB-MS: 452,3 (M+H)⁺.
Beispiel 35 ((S)-4-(3-Aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 492,6 (M+H)⁺.
Beispiel 36 ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-D-phenylglycin 36a. ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-2,5-dioxoimidazoli­ din-1-yl)-essigsäureethylester
52 g (185,7 mMol) H-Orn(Z)-OCH3 und 24,15 ml (185,7 mMol) Ethylmorpholin werden in 500 ml DMF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man läßt dann unter Rühren 23,77 ml (185,7 mMol) Isocyanato-essigsäure-ethylester zutropfen und über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung wird das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wird mehrfach mit Wasser gewaschen, die Essigesterphase über Nacht auf 0°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wird anschließend nochmals aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 55,4 g (79%).
Cl-MS: 378 (M+H)⁺.
36b. ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-ethylester
6,74 g (17,8 mMol) ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig­ säure-ethylester werden in 40 ml DMF auf 0°C abgekühlt. Danach werden portionsweise 0,49 g (20 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Anschließend versetzt man mit 2,18 g (20 mMol) Ethylbromid und läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (99 : 1 : 0,1 : 0,1) aufgetrennt.
Ausbeute: 5,4 g (75%).
ES-MS: 406 (M+H)⁺.
36c. ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
2,025 g (5 mMol) ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-ethylester werden in 15 ml Ethanol gelöst und mit 50 ml einer 0,1 N LiOH-Lösung versetzt. Man läßt 4 Tage bei Raumtemperatur rühren. Nach Beendigung der Reaktion wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit Zitronensäure auf pH 3 gestellt. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (8 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 810 mg (40%).
ES-MS: 378,3 (M+H)⁺.
36d. ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-D-phenylglycin-di-tert-butylester
810 mg (2,15 mMol) ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure werden in 10 ml DMF mit 87 mg (2,36 mMol) DCC und 290 mg (2,15 mMol) HOBt versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 928 mg (2,15 mMol) H-Asp(OBut)-D-Phg-OBut und 280 µl (2,15 mMol) N-Ethylmorpholin zugegeben. Man läßt über Nacht reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (97 : 3 : 0,1 : 0,1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,5 g (94%).
ES-MS: 738,4 (M+H)⁺.
36e. ((S)-4-(3-Aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-D-phen­ ylglycindi-tert-butylester
1,5 g (2,03 mMol) ((S)-4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-di­ oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-D-phenylglycin-di-tert-butylester werden in 70 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g 10%igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator versetzt und hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g (92%).
MS: 604,3 (M+H)⁺.
36f. ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspar­ tyl-D-phenylglycin-di-tert-butylester
1 g (1,56 mMol) ((S)-4-(3-Aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspar­ tyl-D-phenylglycin-di-tert-butylester werden in 17 ml DMF gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,228 g (1,56 mMol) 1H-Pyrazol-1-carboxamidin-Hydrochlorid und 0,8 ml (4,68 mMol) Diisopropylethylamin hinzu und läßt über Nacht reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (95 : 5 : 0,5 : 0,5) gereinigt.
Ausbeute: 0,68 g (68%).
ES-MS: 646,4 (M+H)⁺.
36g. ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-D-phenylglycin
0,68 g (1,05 mMol) ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ace­ tyl-L-aspartyl-D-phenylglycin-di-tert-butylester werden in 10 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Wasser (95 : 5) gelöst. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit Amberlite IRA 93/45 in das Essigsäuresalz umgewandelt und durch Chromatographie über Sephadex G25 mit 1 M Essigsäure gereinigt.
Ausbeute: 0,181 g (32%).
FAB-MS: 534,3 (M+H)⁺.
Beispiel 37 ((S)-4-(3-Aminopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspar­ tyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 553,6 (M+H)⁺.
Beispiel 38 ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspar­ tyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 596,4 (M+H)⁺.
Beispiel 39 ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-D-aspar­ tyl-L-phenylglycin-L-tyrosin-Hydrochlorid
FAB-MS: 792,4 (M+H)⁺.
Beispiel 40 ((S)-4-(3-Guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-D-gluta­ myl-L-phenylglycin-L-tyrosin-Hydrochlorid
FAB-MS: 806,4 (M+H)⁺.
Untersuchung der biologischen Aktivität
Als Testmethode für die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I auf die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 wird ein Assay verwendet, der für diese Interaktion spezifisch ist. Die zellulären Bindungspartner, d. h. die VLA-4-Integrine, werden in ihrer natürlichen Form als Oberflächenmoleküle auf humanen U937-Zellen (ATCC CRL 1593), die zur Gruppe der Leukozyten gehören, angeboten. Als spezifische Bindungspartner werden gentechnisch hergestellte rekombinante lösliche Fusionsproteine, bestehend aus der extrazytoplasmatischen Domäne von humanen VCAM-1 und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse IgG1, verwendet.
Testmethode Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen (ATCC CRL 1593) an hVCAM-1(1-3)-IgG 1. Herstellung von humanem VCAM-1(1-3)-IgG und humanem CD4-IgG
Eingesetzt wird ein genetisches Konstrukt zur Expression der extrazellulären Domäne des humanen VCAM-1, verbunden mit der genetischen Sequenz der schweren Kette des humanen Immunglobulins IgG1 (Hinge, CH2 und CH3 Regionen), von Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA. Das lösliche Fusionsprotein hVCAM-1(1-3)-IgG enthält die drei aminoterminalen extrazellulären Immunglobulin-ähnlichen Domänen des humanen VCAM-1 (Damle und Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) dient als Fusionsprotein für negative Kontrollen. Die rekombinanten Proteine werden als lösliche Proteine nach DEAE/Dex­ tran-vermittelter DNA-Transfektion in COS-Zellen (ATCC CRL1651) gemäß Standardprozeduren exprimiert (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen an hVCAM-1(1-3)-IgG
2.1 96 well-Mikrotitertestplatten (Nunc Maxisorb) werden mit 100 µl/well einer Ziege-anti-human-IgG-Antikörperlösung (10 µg/ml in 50 mM Tris, pH 9,5) 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wird einmal mit PBS gewaschen.
2.2 150 µl/well eines Blockierungspuffers (1% BSA in PBS) wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wird einmal mit PBS gewaschen.
2.3 100 µl pro well eines Zellkulturüberstandes von transfektierten COS-Zellen wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Die COS-Zellen wurden mit einem Plasmid transfiziert, welches für die drei N-terminalen Immunglobulin-ähnlichen Domänen des VCAM-1, gekoppelt an den Fc-Teil von humanem IgG1 (hVCAM-1(1-3)-IgG), codiert. Der Gehalt an hVCAM-1(1-3)-IgG beträgt ca. 0,5-1 µg/ml. Nach Entfernen des Kulturüberstandes wird einmal mit PBS gewaschen.
2.4 Die Platten werden mit 100 µl/well Fc-Rezeptor-Blockpuffer (1 mg/ml v-Globulin, 100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7,5) für 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen des Fc-Rezeptor-Blockpuffers wird einmal mit PBS gewaschen.
2.5 20 µl Bindungspuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7,5) werden vorgelegt, die zu testenden Substanzen in 10 µl Bindungspuffer zugegeben und für 20 Minuten inkubiert. Als Kontrollen dienen Antikörper gegen VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) und gegen VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).
2.6 U937-Zellen werden 20 Minuten in Fc-Rezeptor-Blockpuffer inkubiert und anschließend in einer Konzentration von 1×106/ml und in einer Menge von 100 µl pro well zupipettiert (Endvolumen 125 µl/well).
2.7 Die Platten werden in einem 45°-Winkel in Stoppuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 in 25 mM Tris, pH 7,5) langsam eingetaucht und ausgeschlagen. Der Vorgang wird wiederholt.
2.8 Anschließend werden 50 µl/well einer Färbelösung (16,7 µg/ml Hoechst Farbstoff 33258, 4% Formaldehyd, 0,5% Triton-X-100 in PBS) 15 Minuten auf den Platten inkubiert.
2.9 Die Platten werden ausgeschlagen, in einem 45°-Winkel in Stoppuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 in 25 mM Tris, pH 7,5) langsam eingetaucht. Der Vorgang wird wiederholt. Anschließend wird mit der Flüssigkeit in einem Cytofluorimeter (Millipore) gemessen (Sensitivität: 5, Filter: Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 460 nm).
Die Intensität des von den angefärbten U937-Zellen emittierten Lichts ist ein Maß für die Zahl der an der Platte verbliebenen, an das hVCAM-1(1-3)-IgG adhärierten U937-Zellen und somit ein Maß für die Fähigkeit der zugesetzten Testsubstanz, diese Adhäsion zu hemmen. Aus der Hemmung der Adhäsion bei verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz wird die Konzentration IC50 berechnet, die zu einer Hemmung der Adhäsion um 50% führt.
Testergebnisse
Beispiel
U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest
IC50 (µM)
 1 140
 2 15
 4 1,1
 5 15
 6 65
 7 25
 8 3,5
 9 0,5
10 47
11 62
12 2,7
13 3,7
14 0,25
15 32
16 30
17 79
18 0,09
19 0,2
20 2,0
25 22
33 45
34 175
35 250
36 250
37 200
38 45
39 8
40 27

Claims (22)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I,
in der
W für R1-A-C(R13) oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R0), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen-(C2-C6)-al­ kenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH-C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für 0,1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-al­ koxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cy­ cloalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Al­ kinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl­ phenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ ylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl1 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R12CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-S(O)2, (C1-C18)-Alkyl-S(O)2, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet; R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl1 (C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C1-C18)-Alkoxy1 (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-ami­ no-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, HOS(O)2-(C1-C3)-alkyl, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazol­ yl-(C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors.
2. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel I R° für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, bevorzugt für unsubstituiertes oder im Arylrest einfach oder mehrfach substituiertes Biphenylylmethyl, Naphthylmethyl oder Benzyl, steht.
3. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 1 und/oder 2, wobei in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht;
X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Al­ kylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
R3 für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 und CONHR15 steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0,1, 2 oder 3 stehen.
4. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der Formel I W für R1-A-C(R13) und R13 für (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht.
5. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei in der Formel I R3 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, für COOR4, für R11NH oder für CONHR14 steht, wobei -NHR14 für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C2-C8)-alkylamid, deren (C1-C8)-Alkylester oder deren (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-al­ kylester, bevorzugt für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C1-C8)-Alkylester oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-al­ kylester, steht.
6. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen oder Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR14 steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R14 für Methyl steht, das durch Hydroxycarbonyl und einen Rest aus der Reihe (C1-C4)-Al­ kyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, und einen Rest aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
7. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10 CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht;
X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Al­ kylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
R3 für CONHR15 oder CONHR14 steht, wobei R14 hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C6-C14)-Arylreste substituierten (C1-C8)-Alkylrest steht;
R15 für R16-(C1-C6)-Alkyl oder R16 steht, wobei R16 für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen und b, c und d für 1 stehen.
8. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 7, wobei in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen oder Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für CONHR15 oder CONHR14 steht, wobei R14 hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C6-C10)-Arylreste substituierten (C1-C6)-Alkylrest steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl1 steht;
R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
9. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R°) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Al­ koxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C1-C4)-Al­ kylrest, einen (C2-C4)-Alkenylrest, einen (C2-C4)-Alkinylrest oder einen (C5-C6)-Cy­ cloalkylrest steht, und insbesondere R3 für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest oder Naphthylrest steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, steht und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
10. Verwendung von Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4. wobei in der Formel I gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen. Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R0 für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für R11NH steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, steht und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c, d und e für 1 stehen und f und g für 0 stehen;
h für 0 steht.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Entzündungshemmung.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease, des systemischen Lupus erythematosus oder von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma oder Allergien.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, der Arteriosklerose, von Restenosen oder von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung oder zur Therapie der Malaria.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder von Krankheiten, bei denen VLA-4-abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen, zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease, des systemischen Lupus erythematosus, von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Asthma, von Allergien, von cardiovaskulären Erkrankungen, von Arteriosklerose, von Restenosen, von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung, zur Therapie der Malaria, oder als Entzündungshemmer.
17. Verbindungen der Formel Ib,
worin
W für R1-A-CH oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen-(C2-C6)-al­ kenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R0 (C7-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-al­ koxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander d, e Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, COOR4, CON(CH3)R4 oder CONHR4 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4 Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl-phe­ nyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktionell er Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipep­ tid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Ar­ ylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)-amino bedeutet;
b, c, und d unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
h für die Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
18. Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 17 zur Verwendung als Arzneimittel.
19. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel Ib gemäß Anspruch 17 und/oder deren physiologisch verträgliche Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Träger- oder Zusatzstoffen enthält.
20. Verbindungen der Formel Ic,
in der
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
A einen Phenylenrest steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH-C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Ar­ yl-(C1-C8)-alkyl bedeutet;
R0 für im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2)p steht, wobei p für 0, 1, 2 oder 3 steht;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-al­ koxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R'') bedeutet, wobei R' und R'' unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cy­ cloalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C1 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Al­ kinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4, substituiert sein kann;
R4, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-al­ kyl)-aminocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl-phe­ nyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-al­ kylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cy­ cloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ ylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R12CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yl-S(O)2, (C1-C18)-Alkyl-S(O)21 im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet;
R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Ar­ yloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-amino bedeutet;
R13 (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-al­ kyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-ami­ nocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-al­ kylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-amino-(C2-C18)-al­ kylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Al­ koxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl HOS(O)2-(C1-C3)-alkyl, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazol­ yl-(C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
21. Verbindungen der Formel Ic sowie deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 20 zur Verwendung als Arzneimittel.
22. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel Ic gemäß Anspruch 20 und/oder deren physiologisch verträgliche Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Träger- oder Zusatzstoffen enthält.
DE19647380A 1996-11-15 1996-11-15 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten Withdrawn DE19647380A1 (de)

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