DE19624290A1 - Verwendungen von Pyrrolizin-Verbindungen in der Pharmazie - Google Patents
Verwendungen von Pyrrolizin-Verbindungen in der PharmazieInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter
Pyrrolizin-Verbindungen in der Pharmazie, insbesondere als
Lipid-senkende Wirkstoffe.
Erhöhte Plasmakonzentrationen an Lipoproteinen, die vor allem
Cholesterin oder Triglyceride transportieren, stellen ein
wichtiges medizinisches Problem dar. Es ist beispielsweise
bekannt, daß diese Hyperlipoproteinämie eine der Hauptursachen
für die beschleunigte Entwicklung von Arteriosklerose und
infolgedessen auch für Thrombosen und Infarkte darstellt.
Die EP-A-397 175 beschreibt Pyrrolizin-Verbindungen der Formel:
worin
zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H, C₅-C₈- Cycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, NO₂, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder Phenoxy stehen und der dritte der Reste R₃, R₄ und R₅ für CHO, CO₂HO, COSC₁-C₄-Alkyl oder A-X steht, wobei A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylengruppe oder eine C₂-C₈-Alkenylengruppe bedeutet und X für CO₂H, SO₃H, CHO, OH oder SH steht. Diese Verbindungen sind Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und daher bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar.
zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H, C₅-C₈- Cycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, NO₂, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder Phenoxy stehen und der dritte der Reste R₃, R₄ und R₅ für CHO, CO₂HO, COSC₁-C₄-Alkyl oder A-X steht, wobei A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylengruppe oder eine C₂-C₈-Alkenylengruppe bedeutet und X für CO₂H, SO₃H, CHO, OH oder SH steht. Diese Verbindungen sind Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und daher bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte
Pyrrolizin-Verbindungen die Konzentration an Serumlipiden
verringert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die
Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I
worin
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert und gegebenenfalls durch die oben genannten Reste substituiert ist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann und gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy,
Y für CO₂R₁₃, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO oder OH steht,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder A-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₃ für H, Alkyl, Aryl, oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder A-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
der optischen Isomere, Salze und Ester davon,
zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die auf eine Senkung des Lipidspiegels ansprechen.
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert und gegebenenfalls durch die oben genannten Reste substituiert ist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann und gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy,
Y für CO₂R₁₃, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO oder OH steht,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder A-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₃ für H, Alkyl, Aryl, oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder A-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
der optischen Isomere, Salze und Ester davon,
zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die auf eine Senkung des Lipidspiegels ansprechen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können im vorliegenden
Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für
Säureadditionssalze verwendet man anorganische Säuren,
beispielsweise wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
oder organische Säuren, beispielsweise wie Weinsäure,
Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Gluconsäure.
Zu Basenadditionssalzen zählen Salze der Verbindungen der
Formel I mit anorganischen Basen, beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder mit organischen Basen, beispielsweise
Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Zu den Estern der Verbindungen der Formel I zähen insbesondere
physiologisch leicht hydrolysierbare Ester, beispielsweise
Alkyl-, Pivaloyloximethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-,
Indanyl- und Methoxymethylester.
Der Ausdruck "Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl"
umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl,
Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl,
Neopentyl oder n-Hexyl.
"Cycloalkyl" umfaßt cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopropyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend
genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für
C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.
"Alkylen" oder "Alkenylen" steht für geradkettige oder
verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppen mit vorzugsweise 1
bis 6 bzw. 2 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 bzw. 2 bis 4
Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Pseudohalogen steht vorzugsweise für CN.
Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfaßt Alkylreste, vorzugsweise
Methylreste, die durch ein oder mehrere Halogenatome, die
gleich oder verschieden sein können, substituiert sind und
steht vorzugsweise für Trifluormethyl.
Der Ausdruck "Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl" umfaßt
aromatische Reste, vorzugsweise Naphthyl und insbesondere
Phenyl.
"Acyl" steht für RCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl"
und "Aryl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetyl ist
besonders bevorzugt.
"Alkoxycarbonyl" steht für ROCO, wobei R vorzugsweise die oben
für "Alkyl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Methoxycarbonyl
ist besonders bevorzugt.
Der Ausdruck "Aralkyl" steht vorzugsweise für Benzyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt aromatische Reste, die
wenigstens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom
enthalten. Vorzugsweise handelt es sich um einen 5- oder 6-
gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein, zwei oder drei
Herteroatome enthält. Bevorzugte Beispiele sind Thiophen,
Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Furan, Oxazol, Isoxazol,
Pyridin, Pyrimidin, Benzofuran oder Chinolin.
In einer bevorzugten Ausführungsform kommen Verbindungen zur
Anwendung, in denen A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest
steht, der gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe
unterbrochen sein kann und gegebenenfalls einen, zwei oder drei
Substituenten trägt, die unter Halogen, Alkylhalogen, Alkoxy,
Aryl oder Aryloxy ausgewählt sind. Falls eine Carbonylgruppe
vorhanden ist, handelt es sich um eine endständige
Carbonylgruppe, das heißt, der Rest A ist über diese
Carbonylgruppe an den Heterozyklus gebunden.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A für
einen Alkylenrest steht, der gegebenenfalls wie oben
beschrieben, modifiziert ist. Somit sind insbesondere
Verbindungen bevorzugt, in denen A-Y für CO-Alkyl-Y oder Alkyl-
Y steht, je nachdem ob eine endständige Carbonylgruppe
vorhanden ist oder nicht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen
der Formel I, worin die Reste CO-Alkyl-Y oder Alkyl-Y
unsubstituiert sind. Handelt es sich dabei,im einen linearen
Rest, ist C₁-C₁₀-Alkyl und insbesondere C₁-C₆-Alkyl bevorzugt.
Handelt es sich um einen verzweigten Rest, ist ein mit
wenigstens einer Alkylgruppe, vorzugsweise einer bis 6 Methyl
gruppen, substituierter C₁-C₈-Alkyl- und insbesondere C₁-C₄-
Alkylrest bevorzugt.
Besonders interessant sind Verbindungen der Formel I, worin A
für einen Rest steht, der ausgewählt ist unter CO-(CH₂)₂,
(CH₂)₃, CO-(CH₂)₃, (CH₂)₄, CO-CH₂-CH(CH₃), (CH₂)₂-CH(CH₃), CO-CH₂-
C(CH₃)₂-CH₂, (CH₂)₂-C(CH₃)₂-CH₂, CO-(CH₂)₂-C(CH₃)₂₁ (CH₂)₃-C(CH₃)₂,
CO-(CH₂)₄, (CH₂)₅, CO(CH₂)₅ oder (CH₂)₆.
Die oben beschriebenen Reste A sind mit ihrem zweiten Ende,
welches nicht an den Heterozyklus geknüpft ist, an einen Rest Y
gebunden, der die oben genannten Bedeutungen besitzt.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen Y für eine
saure Gruppe oder deren Ester steht. In einer besonderen
Ausführungsform steht Y für einen Rest COOR₁₃, worin R₁₃ die
oben angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise für
Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Methyl, steht.
In einer besonderen Ausführungsform verwendet man Verbindungen,
worin die oben beschriebenen bevorzugten Reste für A mit der
Carbonsäuregruppe COOH für Y kombiniert werden.
Eine besondere Klasse sind Verbindungen der Formel I, worin R₂
für die oben beschriebenen Reste A-Y steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der oben
beschriebene dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ mit den anderen
beiden der Reste R₁, R₂ und R₃ kombiniert, die unabhängig
voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der
gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist,
die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH,
Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy,
Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der
Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, stehen können und R₈ und R₉ wie
oben definiert sind. Bei dieser Ausführungsform trägt das
Pyrrozilin-Gerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen also
vorzugsweise keinen heterocyclischen aromatischen
Substituenten.
Vorzugsweise stehen zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ unabhängig
voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder
einen durch ein bis zwei Halogenatome oder CF₃ substituierten
Phenylrest.
In einer ganz besonderen Ausführungsform werden Verbindungen
bevorzugt, in denen zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ für Phenyl
stehen.
Eine besondere Ausführungsform stellen Verbindungen dar, in
denen R₄, R₅, R₆ und R₇ sowie R₁₁ und R₁₂ für den Fall, daß X für
CR₁₁R₁₂ steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl,
oder einen Carbonsäuregruppen-tragenden Rest, der vorzugsweise
ausgewählt ist unter CO₂H, CH₂-CO₂H oder CH₂-CH₂-CO₂H, stehen
oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung
zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind,
stehen und die beiden anderen die angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine
Carbonylgruppe stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man
vorzugsweise Verbindungen der Formel I, worin X für CR₁₁R₁₂
steht. R₁₁ und R₁₂ besitzen in diesem Zusammenhang die oben
angegebenen Bedeutungen.
Eine besondere Klasse von Verbindungen ergibt sich, falls die
Reste R₄, R₅, R₁₁ und R₁₂ für Wasserstoff stehen und R₆ und R₇,
die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl oder
Wasserstoff, vorzugsweise beide für Alkyl stehen. In diesem
Zusammenhang bevorzugt man einen Methylrest.
B steht vorzugsweise für CH₂ und a vorzugsweise für O. Unter
Berücksichtigung weiterer, oben beschriebener Präferenzen
ergibt sich eine besonders bevorzugte Verbindungsklasse der
Formel II,
worin X für CR₁₁R₁₂, a für O steht und R₁-R₇, R₁₁ und R₁₂ die oben
beschriebenen Bedeutungen annehmen können.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann analog dem
in EP-397 175 beschriebenen Verfahren erfolgen. Auf diese
Veröffentlichung sowie die darin enthaltene Literatur wird in
vollem Umfang Bezug genommen. In jenem Verfahren werden die
Aryl-substituierten Pyrrolizidine, die ebenfalls nach
literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können, in
geeigneter Weise acyliert. Gegebenenfalls wird anschließend die
Arylketonfunktion reduziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente
lipidsenkende Wirkstoffe erwiesen. Insbesondere die
Konzentration an Serumlipiden läßt sich durch die Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen verringern. Dabei handelt es
sich vor allem um Serum-Cholesterin, das hauptsächlich in Form
des sogenannten High-Density-Lipoproteins (HDL) vorliegt, und
um sogenanntes Heparin-Precipitating-Lipoprotein (HPL), welches
dem Low- und Very-Low-Density-Lipoprotein (LDL und VLDL)
entspricht. Bevorzugt werden erfindungsgemäße Verbindungen, die
die Serum-Konzentrationen von Cholesterin (HDL) und/oder HPL
(LDL und VLDL) reduzieren.
In einer besonderen Ausführungsform verringern die
erfindungsgemäßen Substanzen das Verhältnis von HPL zu Serum-
Cholesterin derart, daß es weniger als 1, vorzugsweise weniger
als 0,95 und insbesondere weniger als 0,92 beträgt.
Somit dienen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention
oder Behandlung von Erkrankungen, die direkt oder indirekt auf
hohe Lipidkonzentrationen, insbesondere hohe Serum-
Lipidkonzentrationen, zurückzuführen sind. In diesem
Zusammenhang nimmt die Arteriosklerose aufgrund ihrer
überragenden Bedeutung eine besondere Stellung ein. Dies wird
insbesondere dann deutlich, wenn man berücksichtigt, daß eine
gezielte Prävention oder Behandlung von Arteriosklerose auch
zur Prävention von Folgestörungen dienen kann, die mittelbar
oder unmittelbar auf Arteriosklerose zurückzuführen sind. Dazu
zählen, um nur die wichtigsten zu nennen, Thrombosen und
Infarkte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung
der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von
pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung der oben beschriebenen
Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder einzeln oder
in Kombination als therapeutische Wirkstoffe oder als
Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht
werden. Sie können als solche verabreicht werden, im
allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer
Formulierungen verabreicht, das heißt, als Mischungen der
Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder
Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral
oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös etc.)
verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen
Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen
Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten
Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als
Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten
enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine,
Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B.
Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder
Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum,
Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel
(z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale
flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder
Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur
Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger
vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche
Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe,
Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die
parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen
mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können einem
Säugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa
1000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu
beschränken. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die
IR-Spektren, soweit nicht anders angegeben, mit KBR-Preßlingen
aufgenommen. Die NMR-Spektren, sind, sofern nicht anders
vermerkt, 90 MHz-Spektren, aufgenommen in CDCl₃ mit
Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die Herstellung
und Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw.
der teilweise für die folgende Umsetzung als Ausgangsprodukte
verwendeten Verbindungen erfolgt analog zu:
Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979)
Arch. Pharm. 319, 500-505 (1986)
Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988)
Arch. Pharm. 321, 545-549 (1988)
Chemiker-Zeitung 110 (1986), 7/8, 267-271
EP-397 175
Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979)
Arch. Pharm. 319, 500-505 (1986)
Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988)
Arch. Pharm. 321, 545-549 (1988)
Chemiker-Zeitung 110 (1986), 7/8, 267-271
EP-397 175
Zu einer Lösung von 4 mmol 5,7-Diphenyl-2,3-dihydro-1H-
pyrrolizin und 4 Mol Alkylcarbonsäureanhydrid in 16 ml
absolutem Methylenchlorid werden unter Eiskühlung und unter
Rühren innerhalb von 5 Minuten portionsweise 8,8 mmol AlCl₃
zugesetzt. Der Ansatz wird anschließend in 150 ml Eiswasser
gegossen. Nach Zusatz von 4 ml 8%iger H₃PO₄ extrahiert man 3 mal
mit Chloroform, trocknet die organischen Phasen über Na₂SO₄ und
destilliert das Lösungsmittel. Die Isolierung des Produktes
erfolgt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ether und
Ether/THF oder n-Hexan/Ether). Die Produktfraktionen werden
eingeengt und der Rückstand in wenig Chloroform gelöst. Nach
Zusatz von n-Hexan und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Man verfährt analog dem von E. Berliner beschriebenen Verfahren
(Org. React. 5, 229-289 (1949)).
0,5 mmol 6-(5,7-Diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizinyl)-
oxoalkylcarbonsäure werden mit 10 ml Diethylenglykol 50 mmol
KOH und 30 mmol Hydrazinhydrat versetzt. Der Ansatz wird 1
Stunde unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur ca. 170°C).
Anschließend setzt man den Rückflußkühler durch eine
Destillationsbrücke und heizt weiter auf, bis eine
Innentemperatur von ca. 210°C erreicht ist. Diese Temperatur
wird dann 2 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen gießt man den
Ansatz in 150 ml H₂O, säuert mit 8%iger H₃PO₄ an und extrahiert
3 mal mit Ether. Die Extrakte werden mit H₂O gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch
Säulenchromatographie (Kieselgel, Ether oder Ether/THF)
isoliert und mit n-Hexan ausgefällt.
Eine Lösung von 1 mmol 6-(5,7-Diphenyl-2,3-dihydro-1H-
pyrrolizinyl)-6-oxoalkylcarbonsäurealkylester in 10 ml Ethanol
wird zum Sieden erhitzt. Hierauftropft man 5 ml 10%ige wäßrige
KOH, die zuvor durch Kochen entgast worden ist, zu und erhitzt
weitere 15 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man
den Ansatz in 100 ml 5%iger NaCl, säuert mit 8%iger H₃PO₄ an und
extrahiert 3 mal mit Ether. Die organischen Phasen werden über
Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 mmol
KOH und 30 mmol Hydrazin-Hydrat in 10 ml Diethylenglykol analog
des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens umgesetzt
und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Die Verbindungen aus den Beispielen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15
und 17 wurden gemäß Referenzbeispiel 1 hergestellt.
Die Verbindungen aus den Beispielen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16
und 18 wurden gemäß Referenzbeispiel 1 in Kombination mit
Referenzbeispiel 3 oder gemäß Referenzbeispiel 2 in Kombination
mit Referenzbeispiel 4 hergestellt.
Die Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 gemäß
Referenzbeispiel 1 und der Verbindung aus Beispiel 2 gemäß
Referenzbeispiel 3 ist schematisch in Fig. 1 gezeigt.
Die alternative Synthese der Verbindung aus Beispiel 2 gemäß
Referenzbeispiel 2 in Kombination mit Referenzbeispiel 4 ist
schematisch in Fig. 2 gezeigt.
Claims (14)
1. Verwendung wenigstens einer Pyrrolizin-Verbindung der
Formel I
worin
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert und gegebenenfalls durch die oben genannten Reste substituiert ist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann und gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy,
Y für CO₂R13, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO oder OH steht,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder A-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₃ für H, Alkyl, Aryl, oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder A-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
der optischen Isomere, Salze und Ester davon,
zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die auf eine Senkung des Lipidspiegels ansprechen.
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert und gegebenenfalls durch die oben genannten Reste substituiert ist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann und gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy,
Y für CO₂R13, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO oder OH steht,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder A-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₃ für H, Alkyl, Aryl, oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder A-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
der optischen Isomere, Salze und Ester davon,
zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die auf eine Senkung des Lipidspiegels ansprechen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A-Y für CO-Alkyl-Y oder
Alkyl-Y steht, worin Alkyl gegebenenfalls einen oder mehrere
Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen,
CF₃, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy, und Y die in Anspruch 1
angebenen Bedeutungen besitzt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y für COOR₁₃
steht, wobei R₁₃ die angegebenen Bedeutungen besitzt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R₁₃ für Wasserstoff
steht.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R₂ für A-Y steht.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden
sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der
gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten
aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Alkylhalogen,
NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl,
Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉
ausgewählt sind, stehen und R₈ und R₉ wie in Anspruch 1
definiert sind.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei zwei der Reste R₁, R₂ und
R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein
Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen durch ein bis
drei Halogenatome oder CF₃ substituierten Phenylrest
stehen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei zwei der Reste R₁, R₂ und
R₃ für Phenyl stehen.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein
können, für H, Alkyl, CO₂H, CH₂-CO₂H, CH₂-CH₂-CO₂H stehen
oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung
zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind,
stehen und die beiden anderen die angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine
Carbonylgruppe stehen.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei X für CR₁₁R₁₂ steht und
R₁₁ und R₁₂ die angegebenen Bedeutungen besitzen.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R₆ und R₇ für
Alkyl, vorzugsweise für Methyl, und R₄, R₅, R₁₁ und R₁₂ für
Wasserstoff stehen.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche der Formel II
worin X für CR₁₁R₁₂, a für O und R₁-R₇, R₁₁ und R₁₂ die
angegebenen Bedeutungen besitzen.
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur
Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Senkung des
Cholesterins und/oder des Heparin-Precipitating-
Lipoproteins ansprechen.
14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur
Prävention oder Behandlung von Arteriosklerose.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996124290 DE19624290A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Verwendungen von Pyrrolizin-Verbindungen in der Pharmazie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996124290 DE19624290A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Verwendungen von Pyrrolizin-Verbindungen in der Pharmazie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19624290A1 true DE19624290A1 (de) | 1998-01-02 |
Family
ID=7797265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996124290 Withdrawn DE19624290A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Verwendungen von Pyrrolizin-Verbindungen in der Pharmazie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19624290A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936632B2 (en) | 2000-01-13 | 2005-08-30 | Merckle Gmbh | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof |
| US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE1996124290 patent/DE19624290A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936632B2 (en) | 2000-01-13 | 2005-08-30 | Merckle Gmbh | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof |
| US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
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