DE19610115A1 - Detektion von Molekülen und Molekülkomplexen - Google Patents
Detektion von Molekülen und MolekülkomplexenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Detektieren von
molekularen Spezies sowie einen elektrischen Sensor hierfür.
Solche elektrischen Sensoren, auch Ultra-Mikroelektrodenarrays
genannt, sind für die chemische Analytik und Prozeßkontrolle auf
verschiedenen Gebieten wie Gesundheitswesen, Biotechnologie,
Umweltschutz und chemischer Industrie einsetzbar. Sie stellen
ein vergleichsweise einfaches Meßsystem dar, das die Bindung
oder Anlagerung von Molekülen im elektrodennahen Raum meßbar
erfaßt.
Bisher bekannt sind optische Sensoren, die unter anderem nach
dem Prinzip der Evanescent-Wave [vgl. Feldman, et al., Biosens.
& Bioelectron., 10 (1995) 423] oder der Lichtreflexion [vgl.
Domenici et al., Biosen. & Bioelectron., 10 (1995) 371 oder
Brecht, Gauglitz, Biosen. & Bioelectron., 10 (1995), 923] oder
der Surface Plasmon Resonanz [vgl. Häuseling et al., Langmuir, 7
(1991) 1837 oder U.Jönsson et al., BioTechniques 11 (1991), 620]
Bindungseffekte oder die Anlagerung von Molekülen in dünnen
Schichten nachzuweisen gestatten.
Für die direkte elektrische Auslesung solcher Bindungsereignisse
wurden bereits ein potentiometrisches Meßverfahren [vgl.
Bergfeld, Biosen. & Bioelectron., 6 (1991), 55], ein kapazitives
Meßverfahren [vgl. Swietlow, Electroanalysis, 4 (1992), 921] und
ein impedimetrisches Meßverfahren [vgl. Knichel et al.
Sens. & Act. B 28, (1995), 85] beschrieben. Auch
Elektrodenanordnungen nach dem EIS-Prinzip (EIS: Elektrolyt-
Insulator-Semiconductor) wurden vorgeschlagen [vgl. Schyberg et
al. Sens. B 26-27 (1995) 457 oder Souteyrand et al.
Sens. B 20, (1994) 63], wobei der Isolator als
Kopplungs- und Übertragungselement wirkt.
Bei diesen elektrochemischen Meßanordnungen dienen räumlich weit
voneinander entfernte Elektroden zur Erfassung von Molekülen in
der elektrodennahen dünnen Grenzschicht, die aber durch eine
vergleichsweise große Menge an Elektrolyten und anderen
Substanzen zwischen den Elektroden in vielfacher Weise negativ
beeinflußt werden.
Es wurden auch Anwendungen bekannt, bei denen dünne
Molekül schichten als Gate zwischen Drain und Source von
Transistoren abgeschieden wurden und Informationen über die
organische Schicht liefern [vgl. Kruse et al. Sens. B 6
(1992), 101 oder Uhe et al. Electroanalysis, 6(7) (1994), 543].
Allen diesen beschriebenen elektrischen Verfahren mit Elektroden
ist gemeinsam, daß sie keine Anordnungen aufweisen, die
molekularen Dimensionen nahekommen; in allen diesen Anwendungen
sind die sensortypischen Abmessungen, z. B. zwischen Meß-,
Referenz- und Arbeitselektroden, um Größenordnungen von den
molekularen Dimensionen entfernt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren mit
Hilfe eines elektrischen Sensors vorzuschlagen, das die
Detektion von Molekülen und Molekülkomplexen mit höherer
Nachweisempfindlichkeit bei vergleichsweise geringerem
Systemaufwand ermöglicht.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist in Anspruch 1
umschrieben. Die weiteren Ansprüche zeigen bevorzugte
Ausgestaltungen auf.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren zur Detektion von Molekülen
und Molekülkomplexen mit einer Anordnung durchgeführt, die
Ultramikroelektrodenarrays aufweist, deren Elektrodenstrukturen
so eng beieinander angeordnet werden, daß sie der Größe großer
Molekülkomplexe, z. B. von Immunoproteinen oder DNS-Molekülen,
nahekommen. Benutzt wird insbesondere der Effekt, daß sich
zwischen nahe benachbarten Elektroden elektrische Wechselfelder
erzeugen lassen und der resultierende Strom hauptsächlich von
den detektierten Molekülen und Molekülkomplexen im
elektrodennahen Raum beeinflußt wird. Die Form und Feinstruktur
der Elektroden ist dabei relativ frei wählbar, während die
minimale Entfernung der Elektroden selbst typischerweise 3 µm,
bevorzugt 1 µm unterschreiten sollte.
Die Beeinflussung kann durch Diffusion, durch Anlagerung oder
Bindung der zu messenden Spezies erfolgen. Durch diese Art der
Felderzeugung und Messung mit Hilfe insbesondere der
Impedanzspektroskopie erreicht man erfindungsgemäß, daß
Elektrolyt-Moleküle sowie andere Substanzen in einer Meßprobe
das zwischen den Elektroden anliegende elektrische Feld nur
geringfügig beeinflussen und somit die Messung nicht stören.
Eine mehrfache Anordnung dieser Art feinstrukturierter
Ultra-Mikroelektrodenarrays führt in vorteilhafter Weise zur
Verstärkung des eben beschriebenen Effekts, in dem mit
geeigneter Meßtechnik, (z. B. Impedanzmeßbrücken) sequentiell
oder parallel gleichartige Messungen realisiert werden. Die
Ultramikroelektrodenarrays können aus dünnen Schichten von
Edelmetallen wie Gold, Platin oder Iridium oder auch
Kohlenstoffmaterialien bestehen oder diese Materialien enthalten
(Anspruch 16). Sie werden besonders vorteilhaft auf planare
isolierende Trägermaterialien wie Siliziumverbindungen, Glas,
Keramik oder organische Polymere aufgebracht, können aber auch
zur Planarisierung und mechanischen Stützung in diese
Materialien eingegraben oder eingelegt sein (Anspruch 17). Die
optimale Annäherung zweier voneinander isolierter
Ultramikroelektroden läßt sich, wie in Fig. 1 dargestellt, z. B.
durch Bänder oder parallele Streifen oder mäanderförmige und
runde oder schneckenartige Strukturen wie auch durch
fingerartige Interdigitalanordnungen in Abständen von bevorzugt
<1 µm erreichen. In Fig. 1 sind dazu Anordnungsbeispiele a bis d
ausgeführt (siehe unten). Die Elektroden sind vorzugsweise zum
Meßraum hin nicht abgedeckt.
Als eine besondere Ausgestaltung der Anordnung der
Ultramikroelektrodenarrays kann vorgesehen sein, daß man ein
Elektrodenarray mit einem zweiten oder mehreren überlagert und
die Kreuzungspunkte durch Isolationsschichten voneinander
isoliert (Anspruch 19). Auf diese Weise können Elektroden in
Abständen von nur noch wenigen nm voneinander angeordnet werden,
wobei die Isolationsschicht die minimale Entfernung definiert
(Fig. 1e). Allen Anordnungen der Ultra-Mikroelektrodenarrays
gemeinsam ist, daß sie gut voneinander isoliert sein müssen,
damit zwei, drei oder noch mehr Ultramikroelektrodenarrays durch
isolierte Zuleitung auf dem Chip elektrisch unabhängig einzeln
oder in Gruppen mit Gleich- und/oder Wechselstrom beaufschlagt
werden können (Anspruch 20). Die für die Isolierung eingesetzten
Werkstoffe (z. B. Kunststoffe oder anorganische Verbindungen wie
Siliciumoxide, -nitride und keramische Materialien) müssen über
den Nutzungszeitraum inert gegenüber den in der Probe
verwendeten Verdünnungs- oder Lösungsmitteln (häufig Wasser)
sein. Unter Lösungsmittel sind Reaktionsflüssigkeiten zu
verstehen, in denen eine Molekülbindung, eine -anlagerung oder
eine -diffusion möglich ist. Die Meßprobe muß jedoch nicht
zwingend flüssig sein, auch andere Zustände sind möglich. So
können die zu messenden Vorgänge auch in einem Gel ablaufen.
Zwischen den Ultramikroelektroden kann das zur Detektion
benutzte elektrische Feld durch Wechselstrom mit Frequenzen
zwischen 1 mHz und 10 MHz und Amplituden zwischen ca. 10 mV und
50 mV erzeugt werden. Dabei werden Potentiale zwischen 0 V und
+/-5 V gewählt.
Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Erfassung auch
komplexer Reaktionsabläufe und bietet daher erweiterte
Einsatzmöglichkeiten. Das Eindringen von Molekülen in den
elektrodennahen Bereich mit dem aufgebauten Feld (z. B. durch
Diffusion) oder die Anordnung von Molekülen in diesem Bereich,
die z. B. durch sog. "self assembling" oder auch durch
Komplexbildung geschehen kann, verändern sowohl die realen als
auch die imaginären Größen der komplexen Impedanz und können
zeitunabhängig - z. B. nach Abschluß der Ereignisse -, bei Bedarf
ebenso wie der Phasenwinkel aber auch zeitabhängig, d. h. vom
Fortgang des Bindungsereignisses oder der Diffusion abhängig,
gemessen werden (Ansprüche 3 und 4). Für ein komplettes
Impedanzspektrum wird der gesamte Frequenzbereich vermessen und
ausgewertet. Besonders vorteilhaft ist die erfindungsgemäße
Nutzung nur einzelner ausgewählter Frequenzen oder
Frequenzbereiche, die maximal beeinflußt werden. Dadurch gelingt
es, miniaturisierte Nachweissysteme zu konstruieren.
Bei der Nutzung der Ultramikroelektrodenarrays in Flüssigkeiten
oder dergleichen ist es auch möglich, zusätzlich zum Meßvorgang
- oder aber in Meßpausen - Gleichstromanteile zu überlagern oder
zu applizieren (Anspruch 6). Diese können z. B. elektrochemische
Reaktionen wie Oxidationen oder Reduktionen von elektrisch
aktiven Molekülen induzieren, wobei solche Vorgänge simultan
oder sequentiell mit den Impendanzmessungen gemessen werden
(Anspruch 7). Erfindungsgemäß ist dadurch eine Kombination
elektrischer und elektrochemischer Messungen mit derselben
Sensor-Anordnung (Ultramikroelektrodenarray) möglich.
Erfindungsgemäß kann das Verfahren zur Detektion von Molekülen
und Molekülkomplexen ausgeführt werden, indem man die Moleküle,
die man messen will, auf den Mikroelektrodenflächen selbst
bindet. Diese Bindung kann eine physikalische (Adsorption) oder
eine chemische sein. Für letztere eignen sich besonders gut die
bekannten Verfahren der Selbstanordnung (englisch "self
assembling" genannt), die es gestatten, z. B. monomolekulare
Thiolverbindungen auf Goldelektroden zu binden und zu messen.
Dieses Verfahren ist universell für eine große Zahl von
Molekülen anwendbar, nicht nur für solche, die eine Thiolgruppe
besitzen oder damit versehen werden können.
Ein zweites selektives Verfahren zur Anheftung von Molekülen
oder Molekülkomplexen an die leitenden Mikroelektroden-Oberflächen
ist die bekannte Methode der Elektropolymerisation
(Anspruch 9). Dabei kann jede Elektrode individuell, in Gruppen
oder parallel auf ihrer Oberfläche mit Elektropolymeren, z. B.
aus den monomeren Molekülen Streptavidin, Pyrrol, Anilin,
Vinylferrocen oder anderen elektrisch polymerisierbaren
Substanzen, modifiziert werden. Die Bindung solcher Verbindungen
in monomolekularen oder multimolekularen Schichten auf den
Elektroden verändert das Impedanzspektrum oder einzelne
Frequenzen in sehr charakteristischer Weise und läßt sich damit
zeitabhängig oder nach Abschluß der Reaktion messen.
Weiterhin läßt sich das Impedanzspektrum auch dadurch meßbar
verändern, daß man die Moleküle anstatt auf den Elektroden in
den Elektrodenzwischenräumen positioniert (Anspruch 10). Diese
Positionierung kann zum Beispiel durch chemische Bindungen (so
z. B. an Siliciumdioxid) oder durch Adhäsion oder durch
Reaktionen wie Kondensationsreaktionen, z. B. Silanisierungen,
erfolgen. Zur Beschichtung der Gesamtflächen des
Elektrodenarrays, also der Elektroden selbst wie auch der
Elektrodenzwischenräume, kann man das bekannte Langmuir-Blodget
Verfahren heranziehen (Tachibana Matsumoto, Advanced Materials
Ab. 11 (1993), 5/796-803), mit dem z. B. Lipide oder
Phthalocyanine durch Aufziehen von monomolekularen Filmen in
Schichten angeordnet werden können.
Einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur
Detektion von Molekülen und Komplexen gemäß kann die
Konzentration von Molekülen in der elektrodennahen Schicht durch
Diffusion verändert und die Änderung gemessen werden. Dies läßt
sich sowohl mit Hilfe chemisch/physikalisch bedingter
Konzentrationsänderungen als auch durch das Anlegen eines
elektrischen Potentials, das einen Diffusionsgradienten erzeugt,
erreichen. Weiterhin ist es möglich, die Produktion spezifischer
Moleküle, beispielsweise durch Enzyme, in Elektrodennähe zu
bewirken und zu messen.
Erfindungsgemäß umfaßt das Verfahren zur Detektion von Molekülen
und Molekülkomplexen in einer bevorzugten Ausgestaltung die
Maßnahme, daß die zuvor auf den Elektrodenarrays erzeugten
Molekül-Schichten mit chemischen Haftgruppen versehen sind oder
werden, die durch eine chemische Reaktion oder eine
Komplexbildung weitere Moleküle binden können (Anspruch 11). Es
gelingt dabei, mit hoher Empfindlichkeit derartige
Bindungsereignisse zu verfolgen. Wenn beispielsweise ein
niedermolekularer Komplexbildner wie Biotin über eine
Thiolfunktion an die Elektrode gebunden wird, kann dieser
ausschließend mit einem höhermolekularen Komplexbildungspartner,
z. B. Streptavidin, an welches beliebige weitere Moleküle
gebunden sein können, komplexiert werden.
Eine besonders wichtige und sehr breit einsetzbare Anwendung des
vorliegenden Verfahrens ist die Immunodetektion (Anspruch 12).
Dabei wird der Aufbau von Molekül schichten auf dem
Ultramikroelektrodenarray nach dem Sandwich-Prinzip einer
Antikörper/Antigen-Immunoreaktion vorgenommen. Zum Nachweis von
Antikörpern in der Meßprobe kann man dafür beispielsweise
Haptene (niedermolekulare Antigene) oder andere Antigene (häufig
Proteine) an die Mikroelektrodenarrays binden. Durch die
spezifische Komplexbildung zwischen den fest verankerten
Antigenen und den in der Meßprobe befindlichen Antikörpern
gelingt auf diese Weise ein spezifischer Antikörpernachweis. In
Umkehrung dieses Prinzips kann man auch die Antikörper auf den
Elektroden binden und Haptene oder dergleichen aus der Meßprobe
detektieren. Das Antigen kann auch ein höhermolekulares
Virus-Protein sein, das am Mikroelektrodenarray fest gebunden ist und
Antikörper aus der Meßprobe zu messen gestattet. Varianten
dieses Verfahrens sind der Einsatz von multivalenten
Antikörpern, mit denen drei- oder mehrfache Molekülkomplexe
konstruiert und gemessen werden können.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist
dadurch gegeben, daß man das Ultramikroelektrodenarray zur
elektrischen Auslesung von Hybridisierungsvorgängen in der
Nucleinsäurechemie einsetzt (Anspruch 13). Applikationen in der
Gentechnologie lassen sich dann dadurch realisieren, daß man
Nucleotide über Thiolbindungen oder dgl. an die
Elektrodenstrukturen koppelt und die Bindung komplementärer
Nucleinsäure-Bausteine durch das erfindungsgemäße Verfahren
erfaßt. Diese Detektion läßt sich dadurch variieren, daß man
zusätzliche Anlagerungen von Nucleinsäuren, z. B. zur Triple-DNS
oder die zusätzliche Einlagerung komplexierender Moleküle in
Doppel- oder Triple-Helices als Bindungsereignis einer Messung
zugänglich macht (Anspruch 14). Für diese Komplexierung oder
Einlagerung können vorteilhafterweise auch Metallkomplexe
genutzt werden, die das elektrodennahe Feld elektrisch besonders
intensiv verändern.
Das Meßprinzip und die Veränderung des elektrischen Feldes
gestattet es prinzipiell, die Molekülstruktur und -art mittels
einer quantitativen Analyse des Impedanzspektrums zu
unterscheiden. Eine Differenzierung nach der Art und Größe der
Moleküle ist durch die quantitative Auswertung und insbesondere
durch die Eichung der Impedanzspektren mit bekannten
Molekülspezies möglich.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand mehrerer Figuren und einem
Beispiel erläutert.
Fig. 1 zeigt mögliche Anordnungen der
Ultramikroelektrodenarrays;
Fig. 2 zeigt die Adsorption von SH-Biotin;
Fig. 3 zeigt Nyquist-Plots einer mit SH-Biotin modifizierten
und einer zusätzlich mit Streptavidin komplexierten
Elektrode;
Fig. 4 zeigt den amperometrischen Nachweis von p-Aminophenol.
Fig. 1 zeigt verschiedene mögliche Anordnungen von
Ultramikroelektrodenarrays. Dabei ist
1a eine streifenförmige parallele Anordnung;
1b eine mäanderförmige parallele Anordnung;
1c eine fingerartige interdigitale Anordnung;
1d eine kreisförmige parallele Anordnung;
1e eine kreuzförmig gestapelte und voneinander isolierte Anordnung.
1a eine streifenförmige parallele Anordnung;
1b eine mäanderförmige parallele Anordnung;
1c eine fingerartige interdigitale Anordnung;
1d eine kreisförmige parallele Anordnung;
1e eine kreuzförmig gestapelte und voneinander isolierte Anordnung.
Der Anordnung der Fig. 1d sehr ähnlich ist die Anordnung der
Elektroden als parallel verlaufende Schnecke.
Die voneinander isolierten Ultramikroelektroden 1 und 1′ mit
ihren Kontakten zur elektrischen Verbindung 2 sowie den
Isolationsschichten (z. B. Siliciumnitrid) 3 auf dem Chip sind
auf einem planaren Träger (z. B. ein Siliciumchip) 4 angeordnet.
Bei der mehrlagigen Anordnung der Fig. 1e wird durch eine
Zwischenisolierung 5 die Elektrodenebene 1 von der
Elektrodenebene 1′ isoliert.
Ein interdigitales Goldelektrodenarray, strukturiert nach
Fig. 1c, besitzt eine Elektrodenbreite von 1 µm und einen
Elektrodenabstand von 0.7 µm. Die Elektroden werden mit einer 1
ml, 10 mmol/l SH-Biotin-Lösung mittels Self Assembling
modifiziert.
In Fig. 2 ist die Adsorption von 10 mmol/l SH-Biotin in einer
0.1 mol/l Natriumpufferlösung als Kapazitäts-Zeit-Verhalten bei
einem angelegten Potential von 50 mV und einer zusätzlich
aufgeprägten Amplitude von 10 mV an einem Paar interdigitaler
Goldelektroden dargestellt. Die Kapazität der Elektrode
erniedrigt sich nach einer Zugabe von SH-Biotin in die Lösung.
Nach ca. 2000 Sekunden ist die Goldoberfläche vollständig mit
-S-Biotin bedeckt. Nach 10 min. Waschen der Elektrode in 0.1
mol/l Natriumpufferlösung wird in einem nachfolgenden Schritt
die adsorbierte monomolekulare Molekülschicht mit Streptavidin
durch Eintauchen der modifizierten Elektrode für 2 Stunden in
eine 50 U/ml Lösung komplexiert. Nach der β-Galactosidase-
Streptavidin Modifizierung wurde die Elektrode 10 min in 0.1
mol/l Natriumpufferlösung gespült und anschließend in eine
Meßzelle gespannt.
Fig. 3 zeigt sogenannte Nyquist-Plots bei einem Potential von
50 mV, einer Amplitude von 10 mV und einem Frequenzbereich
zwischen 2×10-3 Hz und 1×10⁶ Hz, gemessen als Zweipol-Impedanz.
Kurve I repräsentiert die mit SH-Biotin modifizierte Elektrode,
Kurve II die gleiche Elektrode nach zusätzlicher Komplexierung
des SH-Biotin mit β-Galactosidase-Streptavidin. Die Änderung der
Impedanz zeigt die Störung des Dielektrikums zwischen den
Elektroden durch das komplexierte Molekül und repräsentiert
außerdem eine vollzogene Bindung zwischen dem Biotin und dem
Streptavidin-Enzym-Komplex.
Das Enzym β-Galactosidase am Streptavidin wird unabhängig als
kombinierter amperometrischer Nachweis der Bindung des
β-Galactosidase-Streptavidins an das SH-Biotin genutzt. Dieser
Nachweis wird mit der Funktion der β-Galactosidase, der
enzymatischen Umsetzung von 5 mmol/l p-Aminophenyl-β-D-
Galactopyranoside (p-APG) zu p-Aminophenol, über eine
amperometrische Oxidation-Reduktion des p-Aminophenols
durchgeführt.
Fig. 4 zeigt den amperometrischen Nachweis von p-Aminophenol an
den gleichen Elektroden mit einem Oxidationspotential von 250 mV
und einem Reduktionspotential von -50 mV gegen eine Ag/AgCl-
Keferenzelektrode, nach Zugabe von 5 mmol/l p-APG in 0.1 mol/l
Natriumpufferlösung in die Meßzelle. Die kontinuierliche
Umsetzung von p-APG zu p-Aminophenol, welches durch den linearen
Anstieg des Stromes repräsentiert wird, zeigt an, daß das Enzym
die p-Aminophenolkonzentration in der Meßkammer erhöht.
Claims (20)
1. Verfahren zum Detektieren von Molekülen oder
Molekülkomplexen, wobei
- - eine Meßprobe mit einer Ultra-Mikroelektrodenanordnung in Kontakt gebracht wird, welche mindestens zwei Elektrodenstrukturen aufweist, die derartig zueinander angeordnet sind, daß die Abstände zwischen den verschiedenen Strukturen im Ultra-Mikrobereich liegen,
- - durch Anlegen eines elektrischen Potentials ein elektrisches Wechselfeld erzeugt wird und
- - die Strom- oder Potentialveränderungen gemessen werden, die durch in der Meßprobe vorhandene oder entstehende Spezies verursacht werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Feldveränderungen mit
Hilfe der Impedanzspektroskopie gemessen werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verstimmung des
elektrischen Feldes, die durch in der Meßprobe vorhandene
oder entstehende Spezies entsteht, durch die Messung der
kapazitiven und/oder der resistiven Anteile und/oder des
Phasenwinkels zeitunabhängig oder zeitabhängig gemessen
wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die
Detektion der Moleküle oder Molekülkomplexe anhand ihrer
Bindung oder Anlagerung oder Diffusion erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei mehrere
Elektrodenanordnungen überlagert angeordnet und die
Kreuzungspunkte durch Isolationsschichten voneinander
isoliert sind und die Messung sequentiell, parallel oder
simultan erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das elektrische Wechselfeld mit einem
Gleichstromanteil überlagert oder angeregt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei in der Meßprobe
amperometrische Oxidationen oder Reduktionen oder
Redox-Kecycling von Molekülen mit elektrisch aktiven Gruppen oder
von Redox-Mediatoren gemessen werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin zu
messende Spezies sich auf den aktiven Elektrodenflächen
selbst anordnen und in gebundenem Zustand gemessen werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Moleküle
auf den Elektrodenflächen durch Elektropolymerisation
gebunden und in gebundenem Zustand gemessen werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Moleküle
in den Elektrodenzwischenräumen und/oder auf der
Gesamtoberfläche der Elektroden durch physikalische oder
chemische Bindung fixiert und gemessen werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10 wobei eine erste
fixierte Molekülschicht eine Haftgruppe enthält, die selbst
oder durch ein bifunktionelles Reagenz eine zweite
Molekülschicht und diese gegebenenfalls weitere bindet und
diese Ereignisse oder ihre Umkehr gemessen werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die erste Molekülschicht
komplexbindende Gruppen enthält, die ihren komplementären
Bindungspartner binden, wobei diese Ereignisse oder ihre
Umkehr gemessen werden.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin die erste
Molekülschicht ein Desoxyribonukleinsäure- oder ein
Ribonukleinsäurebaustein ist, der durch Hybridisierung einen
komplementären Molekülstrang bindet, wobei dieses Ereignis
oder seine Umkehr gemessen werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Molekülanordnung einen
weiteren Nucleinsäurebaustein oder ein komplexierendes oder
einlagerndes Molekül bindet und dieses Ereignis oder seine
Umkehr gemessen wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die
Moleküle oder Molekülkomplexe detektiert werden, indem sie
nach Größe und/oder Art unterschieden werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die
aktiven Elektrodenflächen aus Gold, Platin, Iridium oder
anderen Edelmetallen, aus Kohlenstoffmaterialien oder aus
anderen leitenden Materialien oder aus Kombinationen hieraus
bestehen.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin die
Elektroden auf Siliciumverbindungen, Glas, Keramik,
organische Polymere oder andere isolierende Materialien,
aufgebracht oder darin eingelegt sind.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin die
Elektroden durch Beschichtung auf einem Substrat oder
Einbettung in ein solches als Bänder oder Streifen oder
kreisförmige Strukturen oder interdigitale Anordnungen im
Mikrometer- oder Submikrometerabstand zueinander angeordnet
sind.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die
Elektroden zumindest teilweise als mehrlagige und
voneinander isolierte und ggf. sich kreuzende Strukturen
angeordnet sind.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin die
aktiven Elektrodenflächen über isolierte Zuleitungen
und/oder elektronische Komponenten einzeln oder in Gruppen
mit Gleich- und/oder Wechselstrom beaufschlagt werden
können.
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WO (1) | WO1997034140A1 (de) |
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