DE1953059B - Carbaminsäurederivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Carbaminsäureester, die einen an das Stickstoffatom gebundenen Substituenten tragen. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

COOCHXH₇R

CH, N

CH₃

in welcher R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen geht von einem Benzylamin der Formel

CH₉NH₇

aus; diese Verbindung wird mit einem Derivat einer Carbonsäure, und zwar l,3-Dioxolan-2-on oder Äthylchlorcarbonat umgesetzt.

Die Reaktion läuft an sich mit zufriedenstellenden Ausbeuten ab, wenn man äquimolekulare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, einen geringen Überschuß des zweiten Reaktionsteilnehmers, d. h. des Carbonsäurederivats, bezogen auf das Benzylamin, zu verwenden. Die Umsetzung kann sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, und zwar hängt dies von der Art der Reaktionsteilnehmer ab; im zweiten Fall wirkt einer der Reaktionsteiinehmer als Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine krampfverhindernde Wirkung auf, was dadurch festgestellt werden konnte, daß man repräsentative Verbindungen Mäusen intraperitoneal verabreichte; zum Vergleich wurde die Verbindung »Meprobamat« herangezogen. Es wurde bei den Versuchen die Dosis bestimmt, die ausreicht, die Tiere gegen durch Elektroschock hervorgerufene tonische Krämpfe zu schützen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung von Beispiel 1	Dosis mg/kg	Geschützte/ Behandelte Tiere	LD50
1	15	1/5	600
	25	3/5
	35	5/5
2	15	0/5	620
	25	2/5
	35	5/5
3	15	0/5	750
	25	2/5
	35	5/5

Verbindung von	Dosis	Geschützte/ Behandelte	LD.n
Beispiel 1	mg/kg	Tiere
4	15	0/5	650
	25	1/5
	35	4/5
»Meprobamat«	50	1/5	555
(2-Methyl-	75	2/5
2-npropyl-	100	5/5
1,3-propandiol-
dicarbamat)

Auch beim Rechtsreflextest (righting reflex test) zeigten sich die vier vorstehend aufgeführten Verbindungen wirksam bezüglich der Beseitigung dieses Reflexes bei Ratten bei Verwendung von Dosen zwischen 50 und 70 mg/kg; diese Mengen sind mit der bei »Meprobamat« erforderlichen Menge von 120 mg/ kg zu vergleichen. Beim Vermeidungs-Verhaltenstest (avoidance behavior test) ist die Aktivität aller neuen Verbindungen etwa zweimal so hoch wie die Aktivität von »Meprobamat« (45 bis 50 mg/kg gegenüber 80 bis 90 mg/kg).

Beispiel 1

2-Hydroxyäthyl-(4-chlor-2-methylbenzyl)-

carbamat (1)

a) Zu 2 g (2,85 mMol) 4-Chlor-methylbenzylamin gab man 1,03 g (12,85 mMol) l,3-Dioxolan-2-on und erhitzte die Mischung unter Rühren 8 Stunden auf 40 bis 50⁰C. Anschließend ließ man eine Nacht bei derselben Temperatur stehen und filtrierte dann die gebildeten Kristalle ab; letztere wurden aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Verbindung (1) wies einen Schmelzpunkt von 106 bis 107⁰C auf und wurde in einer Menge von 2,52 g (81,1%) gewonnen.

Analyse für C₁₁H₁₄ClNO₅:

Berechnet ... C 54,20, H 5,79, N 5,78, Cl 14,55;
gefunden ... C 54,39, H 5,85, N 5,70, Cl 14,57.

b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 4 - Chlor-2-methylbenzylamin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 41 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Diäthyläther, die zuvor auf O⁰C abgekühlt worden war, gab man 25 g 4-Chlor-2-methylbenzonitril in 1000 ml wasserfreiem Diäthyläther, und zwar im Verlauf von 30 Minuten. Man ließ 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und erhitzte anschließend die Mischung 2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Danach ließ man abkühlen und versetzte mit 90 ml Wasser. Nach 72-stündigem Rühren wurde die Reaktionsflüssigkeit von den ausgefallenen Salzen abfiltriert, mit 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 22,5 g (87,7%) 4-Chlor-2-methylbenzylamin mit Kp. 75°C/O,O3 mm Hg.

Analyse für C₈H₁₀ClN:

Berechnet ... C 61,73, H 6,48, N 9,00, Cl 22,79;
gefunden ... C 61,14, H 6,53, N 8,83, Cl 23,06.

Beispiel 2

2-Hydroxyäthyl-(5-chlor-2-methylbenzyl)-carbamat (2)

a) In einen Rundkolben gab man 4,5 g (29 mMol) 5-Chlor-2-methylbenzylamin und 2,32 g (26,4 mMol) l,3-Dioxolan-2-on und erhitzte das Gemisch unter Rühren 8 Stunden auf 45° C. Danach ließ man die Mischung über Nacht bei derselben Temperatur stehen. Die gebildeten Kristalle wurden anschließend abfiltriert, mit wenigen Millilitern kaltem Isopropyläther gewaschen und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute an der Verbindung (2) betrug 6,1 g (88,6%). Schmelzpunkt: 69 bis 7O⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₄ClNO₃:

Berechnet ... C 54,20, H 5,79, N 5,75, Cl 14,55;
gefunden ... C 54,07, H 5,85, N 5,64, Cl 14,60.

b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 5 - Chlor-2-methylbenzylamin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 42 g Lithiumaluminiumhydrid in 380 ml Diäthyläther, die auf 0⁰C abgekühlt worden war, gab man 25,1 g 5-Chlor-2-methylbenzonitril, welches in 1050 ml Diäthyläther gelöst war: die Zugabe erfolgte langsam im Verlauf von 30 Minuten. Danach ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzte schließlich die Flüssigkeit 2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Danach wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit 110 ml Wasser versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann filtriert; das Filtrat wurde mit einer 10%igen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde schließlich abdestilliert, und der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 23,5 g (91,2%) S-Chlor^-methylbenzylamin mit Kp. 80°C/0,01 mm Hg.

Analyse für C₈H₁₀ClN:

Berechnet ... C 61,73, H 6,48, N 9,00;
gefunden ... C 61,34, H 6,60, N 9,20.

Beispiel 3
Äthyl-(4-chlor-2-methylbenzyI)-carbamat (3)

In ein Gefäß, welches 2 g (12,85 mMol) 4-Chlor-2-methylbenzylamin (hergestellt wie im Beispiel 1 b), 20 ml Wasser und 5 ml Benzol enthielt, gab man gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten eine erste Lösung von 1,365 g (14,15 mMol) Äthylchlorcarbonat in 5 ml Benzol und eine zweite Lösung von 1,5 g (14,15 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 2,85 g (88,0%) der Verbindung (3) mit F. 64 bis 65⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₄ClNO₂:

Berechnet ... C 58.05, H 6,20, N 6,15, Cl 15,58;
gefunden ... C 56,90, H 6,28, N 6,08, Cl 15,31.

Beispiel 4
'⁵ Äthyl-(5-chlor-2-methylbenzyl)-carbamat (4)

Zu einer Mischung aus 8 g (51,4 mMol) 5 - Chlor-2-methylbenzylamin (hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben), 70 ml Wasser und 25 ml Benzol gab man gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten zwei Lösungen, nämlich eine Lösung aus 5,48 g (57,8 mMol) Äthylchlorcarbonat in 25 ml Benzol und eine weitere Lösung aus 6,01 g (57,8 mMol) Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die letztere wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus 70 ml Hexan umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 10 g (85,4%) der Verbindung (4) mit F. 52 bis 53 C.

Analyse für C_nH₁₄ClNO₂:

Berechnet ... C 58,05, H 6,20, N 6,15, Cl 15,58;
gefunden ... C 58,13, H 6,35, N 6,29, Cl 15,70.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel

   Cl-

   CH₇N

   CH₃

   COOCH₇CH₇R

   in welcher R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.