DE19509958A1 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen

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Hans Rupert Dr Merkle
Erich Fretschner
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen durch Umsetzung von Pyrazolen mit Alkoholen bzw. Estern in flüssiger Phase in Gegenwart von Katalysatoren bei erhöhten Temperaturen.
Aus der DE-A-35 06 972 und US-A-3,910,949 ist ein Verfahren zur N-Alkylierung von 3,5-Diphenylpyrazolen bekannt, bei dem N-unsubstituierte 3,5-Diphenylpyrazole mit Dimethylsulfat/wäßri­ ger Natronlauge in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators umgesetzt werden.
DE-A-24 25 979 beschreibt die Alkylierung von 3,5-Diarylpyrazolen mit Alkylhalogeniden bzw. Dialkylsulfaten.
Nachteilig bei diesen Verfahren sind die teuren Katalysatoren, der Einsatz der sehr giftigen und relativ teuren Dialkylsulfate, da der größere Teil dieses Moleküls nicht genutzt wird, und der hohe Salzanfall.
Aus Chemical Letters 575 bis 578 (1992) ist ein Verfahren zur N-Alkylierung von Pyrazolen bekannt, bei dem N-unsubstituierte Pyrazole mit Alkoholen in Gegenwart katalytischer Mengen von Ruthenium-, Rhodium- oder Iridium-Trialkylphosphit-Komplexen umgesetzt werden.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist der hohe Preis für die Katalysatoren.
Aus DE-A-43 18 960 und DE-A-44 03 815 ist ein Verfahren zur N-Al­ kylierung von N-unsubstituierten Pyrazolen bekannt, bei dem N-un­ substituierte Pyrazole mit Alkoholen bzw. Ethern in Gegenwart von Heterogenkatalysatoren in der Gasphase umgesetzt werden.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist, insbesondere bei sehr hoch­ siedenden N-unsubstituierten Pyrazolen, die Notwendigkeit, die Ausgangsstoffe zu verdampfen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein einfacheres und kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen zu entwickeln.
Demgemäß wurde ein neues und verbessertes Verfahren zur Her­ stellung von Pyrazolen der allgemeinen Formel I
in der
R¹ C₁- bis C₁₂-Alkyl oder C₇- bis C₂₀-Phenylalkyl und
R², R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₁₂-Alkyl, C₇- bis C₂₀-Phenylalkyl oder gegebenenfalls substi­ tuierte Arylreste
bedeuten, durch Umesterung von Pyrazolen der allgemeinen Formel II
in der R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
R¹-O-R⁵ (III),
in der R¹ die obengenannten Bedeutungen hat und R⁵ Wasserstoff oder CO-R¹ bedeutet, bei Temperaturen von 100 bis 400°C und Drücken von 0,001 bis 100 bar gefunden, welches dadurch gekennzeich­ net ist, daß man die Umsetzung in flüssiger Phase in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Säuren, deren Alkylester oder deren Anhydride durchführt.
Die im Vergleich zu den N-substituierten Pyrazolen II niedriger­ siedenden N-substituierten Pyrazole I werden mit überschüssigem Alkylierungsreagenz III kontinuierlich gasförmig aus dem Reaktor ausgetragen, jedoch ist das Austragen des Reaktionsprodukts wäh­ rend der Reaktion nicht zwingend notwendig.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt durchführen:
Die Umsetzung kann durch in Kontaktbringen von einem Pyrazol II und einer Verbindung III in Gegenwart eines beschriebenen Katalysators bei Temperaturen von 50 bis 400°C, bevorzugt 100 bis 350°C und einem Druck von 0,001 bis 100 bar, bevorzugt 0,1 bis 2 bar, durchgeführt werden.
Das Molverhältnis von Pyrazol II zur Verbindung III beträgt in der Regel von 0,001 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt 0,01 : 1 bis 0,5 : 1.
Besonders bevorzugt wird die Umsetzung bei Temperaturen, Drücken und Molverhältnissen durchgeführt, bei denen das Pyrazol II und der Katalysator in flüssiger Phase vorliegen und das N-substi­ tuierte Pyrazol I zusammen mit nicht umgesetzter Verbindung III gasförmig aus dem Reaktionsgefäß ausgetragen werden.
Das Pyrazol II und der Katalysator können in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. technischem Weißöl oder Vakuumgasöl, gelöst oder suspendiert vorgelegt werden.
Als Katalysatoren eignen sich Verbindungen, wie z. B. Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuren bzw. deren Alkylester oder deren Anhydride. Die eingesetzte Katalysatormenge beträgt in der Regel 1 bis 50 Mol.-%, bevorzugt 2 bis 10 Mol.-%, bezogen auf das eingesetzte Pyrazol II.
Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das erfindungs­ gemäße Verfahren auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege N- substituierte Pyrazole.
Als Ausgangsverbindung II eignen sich Pyrazole, wie Pyrazol und substituierte Pyrazole, 3-Methylpyrazol, 4-Methylpyrazol, 3,4-Dimethylpyrazol, 3,5-Dimethylpyrazol, 3,4,5-Trimethylpyrazol, 3-Ethylpyrazol, 4-Ethylpyrazol, 3-Arylpyrazole, 3-Phenylpyrazol, 3,5-Diarylpyrazole, 3,5-Diphenylpyrazol, 3,4-Diarylpyrazole, 3,4-Diphenylpyrazol, 3,4,5-Triarylpyrazole und 3,4,5-Triphenylpy­ razol.
Als Ausgangsverbindung III eignen sich Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Ester, wie Ameisensäuremethylester, Essigsäuremethylester und Ameisensäure­ ethylester.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren N-substi­ tuierten Pyrazole I sind wertvolle Ausgangsstoffe bei der Her­ stellung von Farbstoffen, Pharmazeutika und Pflanzenschutzmit­ teln.
Die Substituenten R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ in den Verbindungen I, II und III haben folgende Bedeutungen:
R¹, R², R³ , R⁴ unabhängig voneinander
  • - C₁- bis C₁₂-Alkyl, bevorzugt C₁- bis C₈-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, besonders bevorzugt C₁- bis C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
  • - C₇- bis C₂₀-Phenylalkyl, bevorzugt C₇- bis C₁₂-Phenylalkyl wie Benzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl, 1-Phenyl-propyl, 2-Phenyl- propyl, 3-Phenyl-propyl, 1-Phenyl-butyl, 2-Phenyl-butyl, 3-Phenyl-butyl und 4-Phenyl-butyl, besonders bevorzugt Benzyl, 1-Phenethyl und 2-Phenethyl,
R², R³, R⁴ unabhängig voneinander
  • - Aryl, bevorzugt Phenyl,
  • - substituierte Arylreste wie C₇- bis C₂₀-Alkylphenyl, bevorzugt C₇- bis C₁₂-Alkylphenyl wie 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,3,5-Trimethylphenyl, 2,3,6-Tri­ methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethyl­ phenyl, 4-Ethylphenyl, 2-n-Propylphenyl, 3-n-Propylphenyl und 4-n-Propylphenyl,
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander
  • - Wasserstoff,
R⁵ zusätzlich
Beispiele Beispiel 1
In einer Blasensäule wurden 50 g 3,5-Diphenylpyrazol und 5 g Schwefelsäure bei 250°C vorgelegt. Innerhalb von 4 Stunden wurden insgesamt 200 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Anschließend wurden noch zweimal je 50 g 3,5-Diphenylpyrazol in die Blasensäule nachgefüllt und innerhalb von 4 Stunden bei 250°C 200 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Danach wurden ohne 3,5-Diphenylpyrazol nachzufüllen 200 ml Methanol bei 250°C durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Insgesamt wurden 150 g 3,5-Diphenylpyrazol und 800 ml Methanol eingesetzt. Die Reaktorausträge enthielten insgesamt 118,1 g (74%) 1-Methyl-3,5-diphenylpyrazol. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 2
In einer Blasensäule wurden 50 g 3,5-Diphenylpyrazol und 5 g Phosphorsäure bei 250°C vorgelegt. Innerhalb von 4 Stunden wurden insgesamt 200 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wurden noch zweimal je 50 g 3,5-Diphenylpyrazol in die Blasen­ säule nachgefüllt und innerhalb von 4 Stunden bei 250°C 200 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktor­ austrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wurden 31,5 g 3,5-Diphenylpyrazol in die Blasensäule nachgefüllt und erneut innerhalb von 4 Stunden bei 250°C 200 ml Methanol durch die Bla­ sensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde konden­ siert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Danach wurden ohne 3,5-Diphenylpyrazol nachzufüllen bei 250°C 200 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Insgesamt wurden 181,5 g 3,5-Diphenylpyrazol und 1000 ml Methanol eingesetzt. Die Reaktorausträge enthielten insgesamt 175,8 g (91%) 1-Methyl-3,5-diphenylpyrazol. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 3
In einer Blasensäule wurden 50 g 3,5-Diphenylpyrazol und 2,5 g Schwefelsäure bei 250°C vorgelegt. Innerhalb von 5 Stunden wurden insgesamt 300 ml Ameisensäuremethylester durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gas­ chromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer einge­ engt.
Insgesamt wurden 16,1 g (15%) Austrag mit einem 1-Methyl-3,5- diphenylpyrazol/3,5-Diphenylpyrazol-Verhältnis von 49,1 : 50,9 er­ halten. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 4
In einer Blasensäule wurden 25 g 3,5-Diphenylpyrazol, 25 g Paraffinöl und 2,5 g Schwefelsäure bei 250°C vorgelegt. Innerhalb von 3 Stunden wurden insgesamt 150 ml Methanol durch die Blasen­ säule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer einge­ engt.
Insgesamt wurden 18,9 g (70%) Austrag mit einem 1-Methyl-3,5- diphenylpyrazol/3,5-Diphenylpyrazol-Verhältnis von 98,7 : 1,3 er­ halten. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 5
In einer Blasensäule wurden 40 g 5(3)-(4-Methylphenyl)-3(5)- phenylpyrazol und 2,0 g Schwefelsäure bei 250°C vorgelegt. Inner­ halb von 5 Stunden wurden insgesamt 300 ml Methanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde konden­ siert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Insgesamt wurden 27,6 g (65%) 1-Methyl-5(3)-(4-methylphenyl)- 3(5)-phenylpyrazol erhalten. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 6
In einer Blasensäule wurden 50 g 3,5-Diphenylpyrazol und 2,5 g Schwefelsäure bei 250°C vorgelegt. Innerhalb von 5 Stunden wurden insgesamt 300 ml Ethanol durch die Blasensäule geleitet. Der gasförmige Reaktoraustrag wurde kondensiert, gaschromatographisch analysiert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Insgesamt wurden 34,4 g (57%) Austrag mit einem 1-Ethyl-3,5- diphenylpyrazol/3,5-Diphenylpyrazol-Verhältnis von 94 : 6 erhalten. Der hold-up der Blasensäule wurde nicht berücksichtigt.
Beispiel 7
In einer elektrisch beheizten Kolonne mit 4 cm Durchmesser - ausgestattet mit einer Fritte am unteren Ende, die auf einen 250 ml Zweihalskolben aufgesteckt ist -, werden 10 g (0,0455 Mol) 3,5-Diphenylpyrazol zusammen mit 0,046 g (0,000455 Mol) conc. Schwefelsäure bei 200°C geschmolzen. Anschließend werden innerhalb von 6 Stunden 308,5 g (9,64 Mol) Methanol in den im Ölbad auf 155°C vorgeheizten Zweihalskolben eingetropft. Das überhitzte gasförmige Methanol wird durch die 200°C heiße Produktschmelze geleitet. Der gasförmige Reaktionsaustrag wird in der sich anschließenden Destillationsbrücke kondensiert. Man erhält 316 g einer methanolischen Lösung, die am Rotationsverdampfer einge­ dampft wird. Man erhält 10,2 g 1-Methyl-3,5-diphenylpyrazol mit einem Gehalt von 96,6% (GC) vom Kp: 3 mbar 190°C, was einer Aus­ beute von 92,5% d. Th. entspricht.
Beispiel 8
In der unter Beispiel 7 beschriebenen Apparatur wird eine Schmelze von 10 g (0,0455 Mol) 3,5-Diphenylpyrazol und 0,051 g (0,000455 Mol) Methylsulfat vorgelegt und wie beschrieben inner­ halb von 3 Stunden mit 197,75 g (6,18 Mol) gasförmigen (bei 160°C verdampften) Methanols umgesetzt. Nach Kondensation und Ein­ dampfung des Reaktionsaustrages erhält man 9,7 g 1-Methyl-3,5- diphenylpyrazol mit einem Gehalt von 95,2% (GC) und einen Siede­ punkt Kp: 3 mbar 190°C, was einer Ausbeute von 86,7% d. Th. ent­ spricht.
Beispiel 9
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wird bei 200°C eine Schmelze bestehend aus 10 g (0,0455 Mol) 3,5-Diphenylpyrazol und 0,057 g (0,00455 Mol) Dimethylsulfat hergestellt. Innerhalb von 5 Stunden werden 435 g (13,6 Mol) Methanol bei 155°C verdampft und durch die auf 200°C gehaltene Schmelze geleitet. Nach Aufarbeitung des Reaktionsaustrages in der dargestellten Weise erhält man 10,4 g 1-Methyl-3,5-diphenylpyrazol mit einem Gehalt von 99,2% (GC) (Kp: 3 mbar 190°C), was einer Ausbeute von 96,9% d. Th. ent­ spricht.
Beispiel 10
10 g (0,122 Mol) 4-Methylpyrazol werden zusammen mit 1,25 g (0,0122 Mol) Schwefelsäure und 20 g Glas-Raschigringen mit 3 mm Durchmesser in der bereits in Beispiel 7 beschriebenen Apparatur auf 145°C erhitzt und innerhalb von 5 Stunden mit 118,65 g (3,7 Mol) bei 170°C verdampften Methanols bei 145°C umgesetzt. Der gas­ förmige Reaktionsaustrag wird kondensiert und bei Normaldruck destillativ aufgearbeitet. Man erhält 11,2 g 1,4-Dimethylpyrazol von Kp: 151°C mit einem Gehalt von 98,6% (GC), was einer Ausbeute von 94,4% d. Th. entspricht.
Beispiel 11
10 g (0,122 Mol) 4-Methylpyrazol werden analog zu Beispiel 10 zusammen mit 1,37 g (0,0122 Mol) Methylsulfat auf 190°C erwärmt und innerhalb von 3 Stunden mit 79,1 g (2,47 Mol) bei 158°C verdampften Methanols umgesetzt. Die bereits beschriebene Auf­ arbeitung ergibt 11,5 g 1,4-Dimethylpyrazol mit einem Gehalt von 95,2% (GC), was einer Ausbeute von 93,5% d. Th. entspricht (Kp 151°C).
Beispiel 12
10 g (0,122 Mol) 4-Methylpyrazol werden analog zu Beispiel 10 zusammen mit 1,54 g (0,0122 Mol) Dimethylsulfat auf 195°C erwärmt und innerhalb von 3 Stunden mit 118,65 g (3,71 Mol) bei 155°C ver­ dampften Methanols umgesetzt. Man erhält 11,6 g 96,3%iges (GC) 1,4-Dimethylpyrazol, was einer Ausbeute von 95,4% d. Th. ent­ spricht (Kp. 151°C).
Beispiel 13
10 g (0,122 Mol) 4-Methylpyrazol werden analog zu Beispiel 10 zusammen mit 2 g (0,025 Mol) Schwefeltrioxid auf 160°C erwärmt und innerhalb von 4 Stunden mit 180 g (5,63 Mol) bei 130°C verdampften Methanols umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 10,6 g 93,8%iges (GC) 1,4-Dimethylpyrazol, was einer Ausbeute von 84,9% d. Th. entspricht (Kp. 151°C).
Beispiel 14
10 g (0,122 Mol) 4-Methylpyrazol werden analog zu Beispiel 10 zusammen mit 2 g (0,014 Mol) Phosphorpentoxid auf 150°C erwärmt und innerhalb von 3,5 Stunden mit 175 g (5,5 Mol) bei 125°C verdampften Methanols umgesetzt. Man erhält nach üblicher Auf­ arbeitung 10,9 g 96,2%iges (GC) 1,4-Dimethylpyrazol, was einer Ausbeute von 89,5% d. Th. entspricht (Kp. 151°C).
Beispiel 15
In der unter Beispiel 7 beschriebenen Apparatur wird eine Schmelze von 10 g (0,0455 Mol) 3,5-Diphenylpyrazol und 0,72 g (0,00455 Mol) Benzolsulfonsäure vorgelegt und wie beschrieben in­ nerhalb von 4,5 Stunden mit 245 g (7,66 Mol) gasförmigen (bei 160°C) verdampften Methanols umgesetzt. Nach Kondensation und Ein­ dampfung des Reaktionsaustrages erhält man 9,6 g 1-Methyl-3,5-di­ phenylpyrazol mit einem Gehalt von 98,2% (GC) und einem Siede­ punkt Kp: 3 mbar 190°C, was einer Ausbeute von 88,7% d.Th. ent­ spricht.
Beispiel 16
In der unter Beispiel 7 beschriebenen Apparatur wird eine Schmelze von 10 g (0,0455 Mol) 3,5-Diphenylpyrazol und 0,44 g (0,0045 Mol) Methansulfonsäure vorgelegt und wie beschrieben innerhalb von 4 Stunden mit 175 g (5,46 Mol) gasförmigen (bei 160°C verdampften) Methanols umgesetzt. Nach Kondensation und Ein­ dampfung des Reaktionsaustrages erhält man 10 g 1-Methyl-3,5-di­ phenylpyrazol mit einem Gehalt von 98% (GC) und einem Siedepunkt Kp: 3 mbar 190°C, was einer Ausbeute von 92% d.Th. entspricht.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der allgemeinen Formel I in der
R¹ C₁- bis C₁₂-Alkyl oder C₇- bis C₂₀-Phenylalkyl und
R², R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₁₂-Alkyl, C₇- bis C₂₀-Phenylalkyl oder gegebenen­ falls substituierte Arylreste
bedeuten, durch Umsetzung von Pyrazolen der allgemeinen Formel II in der R²,R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIR¹-O-R⁵ (III)in der R¹ die obengenannten Bedeutungen hat und R⁵ Wasserstoff oder CO-R¹ bedeutet, bei Temperaturen von 50 bis 400°C und Drücken von 0,001 bis 100 bar, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in flüssiger Phase in Gegenwart eines Kata­ lysators durchführt.
2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Säuren und/oder deren Alkylester bzw. deren Anhydride einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Schwefelsäure, Alkylschwefelsäure, Dialkyl­ sulfate, Phosphorsäure, Phosphorsäurealkylester, Alkylsulfon­ säuren oder deren Alkylester, Arylsulfonsäuren oder deren Alkylester sowie die Anhydride der genannten Säuren wie z. B. Schwefeltrioxid oder Phosphorpentoxid einsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyrazol II zur Verbindung III im Molverhältnis von 0,001 : 1 bis 1 : 1 einsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 350°C durchführt.
6. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrazolen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Drücken von 0,1 bis 2 bar durchführt.
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