DE1947332A1 - S-Triazinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

S-Triazinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1947332A1 DE19691947332 DE1947332A DE1947332A1 DE 1947332 A1 DE1947332 A1 DE 1947332A1 DE 19691947332 DE19691947332 DE 19691947332 DE 1947332 A DE1947332 A DE 1947332A DE 1947332 A1 DE1947332 A1 DE 1947332A1
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    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
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Description

Dipl.-Ing. H. Weickmann,Dipl.-Phys. Dr. K. Fingke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huuek
8 MÜNCHEN 27, DEM HZW MÖIILSTRASSE 22, RUPNUMAiFK. 4a 3921/22
S 1930
SCIENCE UNION ET CIE., Societe Era nc; ai se de Becherche Med.icale
Suresnes / Frankreich.
S-Tria'/inverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die 'Erfindung betrifft neue S-Triasinverbindungen der allgemeinen Formel I
NH. - R'
Jx Jl- Ν' > - R (I)
Rf - HN ^U^ N
in der R.\ einen Alkenylrest der formel
J.
- CH0 - OH - 0
worin Y und. Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatoci,- ein Haloßfcnatoin oder einen Methyl rest bedeuten, oder· einen Alkinylrest der Formel - CH,, -C =0 -X1 worin 7, sin Wasser stoff atom
009815/1920
BAD
oder einen Methylrest darstellt,
R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch einen Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder rfrifluormethylrest substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch einen niedrig-Alkyl- oder niedrig-Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylrest, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hethoxyreste oder Alkylendioxygruppen -0-(CH2)m-0~, worin m der Wert 1 oder 2 zukommt, substituierten Benzylrest oder einen Phenylalkylrest der Formel
CH - (CH2)n -R, *R,
in der η der Wert 0 oder 1 zukommt und R1 und Rp unabhängig voneinander ein Wasserntoffatom oder einen Methylrest darstellen oder R1 und Rp zusammen eine Einfachbindung bedeuten, einen Mphenylalkylrest der Formel
- CH - (CH2)p -
in der R* ein Wasserstoff- oder Halogenatom und ρ eine Zahl zwischen 0 und 2 darstellt, bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen Alkenylrest darstellt, in dem die Substituenten Y und Z kein Wasserstoff atom sind, können in eis- oder xrans-Form vorliegen und bilden in dieser Form einen Teil der Erfindung.
009815/1920
öad original
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden durch Kondensation eines S-Triazinchlorderivates der allgemeinen Formel II
NH-R1
(II)
in dfer R1 eine der oben angegebenen Bedeutungen zukommt, mit einem Piperaein der allgemeinen Formel III
N-R (III)
in der R eine der oben angegebenen Bedeutungen zukommt, hergestellt.
Die Kondensation wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, welches man unter den Alkoholen mit hohem Siedepunkt wie Bxitanol oder Pentanol oder unter don aliphatischen Amiden wie1 Dimethylformamid oder Dirne thylacetamid wählt. Es ist Von Vorteil, bei einer Temperatur rv.;irechen ^?.0 und 1500C in wart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion pje Salzsäure zx« arbeiten. Moser Akzept 02· für die Salzsäure kann unter den Ai'rali- oder Erdalkal: halsen der Kolilensäure v/ie z.i3. !«atrium- oder Kcliunbicarbcrat oder -carbonat, Oalciumcarbonat oder don tertiären organischen Bar-en v;ic Diiaethylanilin, Pyricljn ο Ic,·.· ^riäthyla'nin aue^ev/ählt werden. Ka:i kann aber auch einen Übercchuß an Piporanin der Formel III einsetzen.
Die so erhalttiio". neuen Verbir.du:i,',en. welche sciivraohe Basen darstellen, b^on in die Addit: cnscalre i.:it Säuren überfüi'rt
0 0 9 8 15/1920
sad
werden, welche ebenfalls Teil der Erfindung sind. Diese Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit den Säuren in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Wasser oder den mit Wasser mischbaren Alkoholen erhalten werden. Als für die Herstellung derartiger Salze brauchbare Säuren lassen sich beispielsweise aus der Mineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasser-. stoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und ähnliche anführen.
P Die erfindungsgernäßen neuen Verbindungen können nach physikalischen Methoden wie Kristallisation und Chromatographie oder chemischen Methoden wie Bildung der Additionssalze mit Säuren und Zersetzung der Salze mit Alkalien gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte werden nach bekannten Methoden hergestellt, wie beispielsweise dem Verfahren von K.Thomae, französisches Patent Hr. 1 507 062, für die Derivate II und nach dem Verfahren von R.Baltzly et coll., J .Org.Chem. 2±, 459 (1959) für die Derivate III. Die meisten Verbindungen II und ΪΙ1 sind bekannt. Sov/eit sie jedoch neu sind, v/erden ihre physikalischen Konstanten in den nachfolgenden Beispielen angegeben.
" Die erfindung£gemäßen neuen Verbindungen und ihre Additionnsalze besitzen interessante pharmakoiogische und therapeutische Eigenschaften, welche ihx*e Verwendung als Arznei mi tteJ , insbesondere als respiratorische Analeptika, gestatte;/].
Ihre Toxizität ist gering. Die DLro liegt bei der Maus zwischen ' 50 und 400 mg/kg bei intraperit.onealer Verabreichung und zwischen 400 und >2GC0 Hg/kg- peroral.
Die-Wirkung der neupii Verbindungen auf, die Atmung v;erde an dor Ratte, 8JTi Kaninchen, bei der Katze und an Hund untersucht. Die
0 0981571920
SAO ORIGINAL
Dosierung von Sauerstoff und Kohlendioxyd erfolgte nach der Methode von P.F.Scholander (J.Biol.Chem. JjS7, 235 (1947)). Die Produkte wurden intravenös in einer Dosis von 0,1 bis 3,0 mg/kg und bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 5 nig/kg verabreicht. Bei jeder der untersuchten Species erhöhen die neuen Verbindungen die Ventilation und den Atinungsrhythnus und verringern den COp-Gehalt im arteriellen Blut. Die Dauer dieser Wirkung ist sehr bedeutend und liegt bei bestimmten Verbindungen über 6 Stunden. Diese Atmungswirksamkeit wird jedoch weder von einer Krampfwirkung noch von einer direkten Wirkung auf die bulbären Atmungszentren begleitet. Daher verändert eine Einspritzung in die- Vertebralarterie beim Hund oder eine intrazisternale Injektion die Atmung nicht. Die Sektion der Vagusnerven oder die Denervierung des Karotisknäuels hebt ihre Wirksamkeit nicht auf. Dagegen hebt die Sektion des Vagus kombiniert mit der Denervierung des Karotisknäuels die Atmungswirkung auf. Der Wirkungsmechanismus der neuen Verbindungen greift daher bei den peripheren Respirationsrezeptoren ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verändern, wenn sie beim Hund intravenös in einer Dosis von 0,5 bis 5 mg/kg injiziert werden, weder den arteriellen Druck noch die Menge des muskulokutanen, splanchnisehen und zerebralen Blutes merklich.
Sie besitzen daher eine Gefäßwirkung, die es ermöglicht, trotz Hyperventilation die Blutmenge aufrechtzuerhalten.
Diese pharraakologisehen Eigenschaften und die geringe Toxizität ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, insbesondere als Arzneimittel für Respirationsinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindimg sind auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen b£5v/. Arzneimittel," welche Verbindungen der all-
009815/1920
GAß
gemeinen Formel I oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, in Mischung oder Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, lactose, Stärke, Talkum, Kakaobutter usw. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder lösungen zubereitet werden und können oral, rektal oder parenteral in Dosen von 5 bis 500 mg 1- bis 5mal pro Tag verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. - Beispiel 1
Dichlorhydrat des 1-(4, 6-l)i8-Allylamino-2-S-triazinyl)-4~piperonylpiperazins.
NH. - CH2 - CH = CH2 .
N - CHo-// VS-O , 2 HCl
= CH - CHn - HN-
Eine lösung von 10 g (0,0443 Mol) 4,6-b±s-Allylamino-2-chlor-S-triazin vom F. (Kofier) 2040C und 19,8 g (0,0886 Mol) 1-Piperonylpiperazin in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid v/ird 9 Stunden zum Rückfluß (1500C) erhitzt. Danach v/ird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 400 ml Chloroform und 400 ml Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird dekantiert und mehrfach mit IT-Methansulf onsäure extrahiert. Die saure Lösung wird anschließend mit verdünnter Natronlauge auf pH 10 gestellt und die freigesetzte Base mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat v/ird der Äther abgedampft und es bleibt ein öliger Rückstand im Gewicht von 18 g. Durch. Bildung des Dichlorhydrats in Isopropanol mit trockener HCl und UmkrJstal-
0098 15/1920
lisation der erhaltenen Kristalle (18 g) aus 200 ml Isopropanol werden schließlich 11,2 g der oben genannten Verbindung (Ausbeute 52,3 50 vom F. (Kapillare) 228 bis 2290C isoliert.
Beispiele 2 bis 24
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle angegeben sind, hergestellt.
009815/1920
isolierte Porai
τ?.
-CH.-/
=Ao
-CH0-CH=C.
1CH
Dichlorhydrat 222-22?cc
(Kapillare)
σ ο co cn
O,
-CH2-CH=CH
neutrales
Funiarat .
155-1580C (Kapillare)
-CH,
Z=/
CH0 /
-CHo-C=CH
Dichlorhydrat
180-22C°C (Kapillare; Zers.)
-CH2-CH=CE2
rs — Pumara'tnionohydrat
105-1150C (Kapillare; Zers.)
O CH- -O CH5
-CH2-CH=CH2
Pumarat
105-1120C (Kapillare)
CH-O O CH-
3 >
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrat-Eionohydrat
(Kapillare)
Beispiel
isolierte Form
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrat
220-2250C (Kapillare)
-J/
-CH2-CH=CH9
Dichlorhydrat
224-2200C (Kapillare)
10
O
O
CO
OO
—»
m cn
I
CO
> K>
O
-» 11
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrat
-CH2-CH=CH2
Base
202-2210C (Kapillare; Zers.)
1150C
(Kofier)
12
-CH2-CH=CK2
Dichlorhydratmono- 212-2140C hydrat (Kapillare)
13
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrathemi ■
hydrat
228-2320C (Kapillare)
14
-CH2-CH=CH2
Dichlcrhydratdihydrat
318-3250C (kapillare)
Beispiel
R1
isolierte Form
P.
15
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrat
239-2470C (Kapillare)
16
-CH-CH.// \\ t ^ CH,
-CHo-CH=CH,
Base
100-1030C (Kapillare)
ο
ο
CO
OO
-CH2-CH=CH-//
-CH2-CK=CH2
Dichlorhydrat
.2,5 H2O
215-222°C (Kapillare)
CO
ro σ
18
-HC
-CH2-CH=CH2
bis-Methansulfonat
220-2310C (Kapillare)
19
•»ΤΓ1"1
-CH2-CH=CH2
Base
bis-Metliansulfonat
175-180OC (Kapillare)
225-2270C (Kapillare)
20
-σι
-CH9-CH=CH
bis-Methan-
aulfonat
236-2400C (Kapillare)
Beispiel
isolierte Form
Έ.
21
-HC
-CH2-CH=CH-CH3
bis-Methansulfonat
235-2380C (Kapillare)
ο α (O
co cn
22
rv*
-HC
-CH2-CH=CHCl
Base
(trans-Form)
1240C (Kofier)
OD K)
23
-CH2-CK=CH2
Base
104-1080C (Kapillare)
'24
-CH2-CH=CH2
Dichlorhydrat
259-2630C (Kapillare)
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 2 verwendete 4»6-(γ,γ-Dimethylallylamino)-2-chlor-S-triazin besitzt einen 1\ 1850C (Kofier).
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 3 eingesetzte 4r6~Crotylamino-2-chlor-S-triazin besitzt einen F. 2030C (Kofler).
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 verwendete 4»6-Propargylaniino-2-chlor-S-triazin besitzt einen F«. 245 bis £ 2530C (Kapillare).
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 22 eingesetzte 4,6-(Chlorallylamino)-2~chlor-S-triazin besitzt einen P. 222 bis 227°C (Kapillare).
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 19 eingesetzte I-Pjp'-Difluorbenzhydrylpiperazin besitzt einen P. 178 bis 1800C (Kapillare). ·
Dan zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 20 eingesetzte i-PfP'-Dichlorb-enzhydrylpiperazin besitzt einen Kq g Hg 185 bis 2050C ■
0098 15/1920 bad

Claims (8)

- 15 Patentansprüche
1. S-Triazinverbindungen der allgemeinen Formel I
NH-R1
^N
R' - HN -U U-N N-R ^
in der E-1 einen Alkenylrest der Formel
- CH0 - CH = C^
• Z
worin Y und Z unabhängig voneinander je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methylrest darstellen, oder einen Alkinylrest der Formel -CHp-C=C-X, worin X ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest darstellt, R ein Wasserstoffatora, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom, einen Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylrest substituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch einen niedrig-Alkyl- oder niedrig-Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylrest, einen gegebenenfalls ein-οder" mehrfach durch Halogenatome, Methoxyreste oder Alkylendioxyreste -0-(CHp)-O- in der m der Wert 1 oder 2 zukommt, substituierten 3enaylrest, einen Phen3rlalkylrest der Formel
- CH - (CH2)n -
R2 009815/1920
BAD
worin η der Wert 1 oder 2 zukommt und R1 und Rp unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest oder R^ und Rp zusammen eine Einfachbindung darstellen, oder einen Diphenylalkylrest der !Formel
-CH- (CH2)p -
worin R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom und ρ eine Zahl
α zwischen 0 und 2 bedeutet, darstellen und ihre Additionssalze B
mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. 1-(4»6-bis-Propargylamino-S-triazinyl-2)-4-piperonylpiperazin.
3. 1-(4,6~Diallylamino-2rS-triazinyl)-4-phenylpiperazin.
4. 1~(4,6-Diallylamino-2-S-triazinyl)-4-(3-pyrazinyl)-piperazin.
5. 1 - (4,6-Diallylamino-2-S-triazinyl) -4- (ρ, ρ · -dif luorbenzhydryl)-piperazin.
6. 1 -(4, 6-bis-Chlorallylamino-2-S--triazinyl)-4-(ρ,ρ ·-dif luorbenshydryl)-piperazin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chlorderivat des S-Triazins der allgemeinen Formel II
NH-R1
R« - HN-L 'J-Cl · " (II)
009815/1920
0m θαο οβι&μμ.
19Λ7332
in der R1 die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit einein Piperazin der allgemeinen Formel III
(in)
in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt, kondensiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem polaren !lösungsmittel, welches unter den Alkoholen mit hohem Siedepunkt gewählt wird, oder in einem aliphatischen Amid bei einer Temperatur zwischen 120 und in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Salzsäure durchgeführt wira.
0098 15/1920
DE19691947332 1968-10-02 1969-09-18 Substituierte 2,4-Bis-allylamino-6-piperazino-s-triazine Expired DE1947332C (de)

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FI49512C (fi) 1975-07-10
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