DE1937912A1

DE1937912A1 - Prostaglandinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1937912A1
Application number: DE19691937912
Authority: DE
Inventors: Axen Udo Friedrich
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1968-07-29
Filing date: 1969-07-25
Publication date: 1970-01-29
Also published as: IL32622A0; FR2013928A1; FR2013928B1; NL6911472A; BR6911097D0; BE736725A

Description

The Upjohn Company '
Kalamazoo, Mich., V.St..A.

Prostaglandinderlvate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Ver fahren zu deren Herstellung und bei 'diesen Verfahren auftretende ,Zwischenprodukte. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Analoga von Prostaglandin Εγ (PGE₁), Prostaglandin P₁ (PG-P^ und PG-P₁₁₃), Prostaglandin A₁ (PGA₁), neue Verfahren zur Herstellung von PGE.. , PGP^ PGP₁^, PGA₁ und deren neuen Analogen sowie neue chemische Zwischenprodukte, die für diese Verfahren von Wert sind.

CD OO OD

PGE₁ hat die folgende -Struktur:

COOH

OH

hat die folgende Struktur:

COOH

HO'"

II

hat die folgende Struktur:

COOH

III

HO '

PGA. hat die folgende Struktur

^C0QH

PGF_{1 ß} und

Bezüglich, der Stereochemie von PGE^,

PGA₁ siehe "Nature" Seite^212, Band 38 (1966).

In den Formeln I, II, III und IV sowie den nachstehenden Formeln zeigen die am Cyclopentanring befindlichen gestrichelten Linien Substituenten in derc -Konfiguration an, d.h. Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings, Dick ausgezogene Linien am Cyclopentanrihg zeigen Substitu-enten in der ß-Konfiguration an, dh. Substituenten oberhalb .der Ebene des Cyclopentanrings.. -

PGE₁, PGF₁₁₃, ^p&Fi_ß und PG-A₁ sind "Derivate der .Prostansäure., die die folgende Struktur mit der angegebenen Bezifferung hat:

COOH

Systematisch wird Prostansäure als 7-£"(2ß-0ctyl)-cyclopent-1vA.-yl7-heptansäure bezeichnet.

Ähnliche Verbindungen wie: die Verbindung der Formel V, je doch mit endständiger Carboxylgruppe an der am Cyclopentanring in der ß-Konfiguration befindlichen Seitenkette,

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werden als S-Iso-prostansäuren bezeichnet und haben die folgende Formel:

COOH-

^r;yr;tc-mati:?ch wird die Iso-prostansaure als 7-Z.(2ß-0ctyl)-eyclo-pent-1ß-yli -heptansäure bezeichnet.

Prostaglandin 3 und seine Analogen, die nach dem neuen erfinaur.tt.^enäfien Verfahren erhalten werden, haben" die fol- . geiiuc Frr::xl: ■ - ■■ -

.0

V^ -CHo^

/ ι η ^n

IiC -' C -C

R₂

in der Λ, 'Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohleiietcf!atomen einschließlich, eine Aralky!gruppe nit 7 biε 1 .Z "J-I?hle!istoffatomen einschließlich, Phenyl, eine, · durcL 1 hi? J> Chicratome oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierte Phenylgruppe oder eine ir. der ß-Stellung diirch 3 Chlor-, 2 oder 3 Bromoder 1,-2 CCC-I^ 5 lodatome substituierte Äthylgruppe bedeutet; R- V;?.i?3erstc-'ff eder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 KohlenstO'ffatcKen einschließlich bedeutet, die durch O bis 3 Fluorato~e substituiert sein kann; R- und R. Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 'einschließlich bedeuten; CH eine Alkylengruppe mit 1''bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, die durch O bis 2 Fluoratoae substituiert ist; und bei der·-- die Bindung der C H_? -Gruppierung'am Ring inf. - oder ß-Konfiguration bedeutet; wobei unter die Formel auch die pharmakologisch brauchbaren Salze, wenn R₁ gleich Wasserstoff ist, fallen.

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Prostaglandin F und seine nach den neuen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Analogen werden durch die folgende Formel dargestellt:

VIII

in der R₁, R₂, R,, R. und C_nH_2n die vorstehend für Formel VII angegebene Bedeutung haben und'·-· die Bindung der Hydroxy- und -C_nH_2nCOOR₁-Gruppierung am Ring inoC- oder ß-Stollung bedeutet; wobei unter die Formel auch die pharmakologisch brauchbaren Salze, wenn R₁ gleich Wasserstoff ist, fallen. Unter Formel VIII fallen Verbindungen, bei denen die Hydroxy- und -C_nH_2n-CÖOR-Gruppierungenin<r,ca-, i*.,ß-, ß ,pe- bzw. ß,ß-Konfiguration sein können.

Prostaglandin A und seine nach den neuen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Analogen werden durch die folgende Formel dargestellt:

C_nH_2n-OOOR₁

N.

in der R₁, R₂, R,, R^ und C_nH_2n die vorstehenden für Formel VII angegebenen Bedeutungen haben und -^ die Bindung der -C_nH_2n-COOR₁-Gruppierung am Ring iriI- oder ß-Stellung bedeutet; wobei unter die Formel auch die pharmakoibgisch brauchbaren Salze, wenn R₁ gleich Wasserstoff ist, fallen.

Unter die Formeln VII, VIII und IX fallen auch die einzelnen Isomeren, bei denen die Konfiguration der Hydroxyseitenkette eine R-\oder S-Konfiguration hat, sowie ferner die razemisehe Form (dl) und die einzelnen optisch aktiven

Enantiomeren (d und Γ).

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■ ■*■--'

!NSPECTED

_ 5 —

Formel VII stellt PGE₁ dar, wenn R₁, R₅ und R. jeweils -Wasserstoff bedeuten, R₂ eine Pentylgruppe ist, C_nH_2n, Hexamethylen bedeutet, -C_nH₂-COOR₁ in^-Konfiguration zum Cyclopentänring und die Hydroxyseitenkette in S-Konfiguration steht.

Formel YIII stellt PGF₁,^ dar,, wenn R₁, R, und R. jeweils Wasserstoff bedeμten, R₂ eine Pentylgruppe ist, C H_2n Hexa methylen bedeutet, die Hydroxy- und -C H₂-COOR₁-Gruppe beide zum Ring inc--Stellung und die Hydroxyseitenkette in S-Konfiguration steht. .

Formel VIII stellt PGF_{1 ß} dar, wenn R₁, R, und R, jeweils Wasserstoff bedeuten, R₂ eine Pentylgruppe ist, ^c _nH_2n Hexa methylen bedeutet, die Hydroxygruppe zum Ring ß-Konfiguration einnimt, -^c _n ^H2n~^G0ÖR in α-Konfiguration zum Ring und die Hydroxyseitenkette in S-Konfiguration steht.

Formel IX stellt PGA₁ dar, wenn R₁ , R- und R. jeweils Wasserstoff bedeuten, R₂ eine Pentylgruppe ist,CH_n Hexamethylen ist, die -C_nH_2n-COOR₁-GrUpPe zum Ring in ••--Konfiguration und die Hydroxyseitenkette in S-Konfiguration steht.

Alle Verbindungen, die unter die Formeln VII, VIII und IX fallen, zeigen di'e -CH=CR,CR₂R,QH-Seitenkette in ß-Konfiguration zum Ring mit einer trans C=C-Blndung wie in den vorstehenden Formeln gezeigt.

Beispiele für die Alkylgruppe mit .1 bis 4- Kohlenstoffatomen für die Verbindungen der Formeln VII, VIII und IX sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgrüppen und deren isomere .Formen. Beispiele für Alkylgruppen-mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich sind die vorstehend-angegebenen. Gruppen sowie Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- Qc ty !gruppen und deren. _...-isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit'3 bis

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■■■'■■ \ - 6 - ■-■■■■■ ■. : - :

10 Kohlenstoffatomen einschließlich, zu denen auch alkyX-substituierte Cycloalkylrestegehören, sindCyclopropyl-, ; , S-Hethylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopröpyl-, 2,3Η)ΐ-äthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-J^lropylcyclobütyl^, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylgruxjpen.

Beispiele für Äralky!gruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich sind Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-?henylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1 -Faphthyläthyl)- und 1-(2-Haphthylmethyl)-Gruppen. Beispiele für mit 1 bis 3 Chloratomen oder eine Alkylgruppe mit T bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierte Pheriylgruppen sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthy!phenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylgruppen.

Beispiele für'Allcylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich sind Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen, Pentamethy1en-, Hexamethylen-, Heptaraethylen-, Octamethylen-reste und deren isomere verzweigtkettige Formen,

Beispiele für Alkylgruppen mit,1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ■ sind, sind der 2-Fluoräthyl-, 2-Fluorbutyl-, 3-Fluorbutyl-, 4-Fluorbutyl-, 5-Fluorpentyl-, 4-Fluor-4-methylpentyl-, 3-Fluorisoheptyl-, 8-Fluoroctyl-, 3,4-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorpentyl-,5,5-Di-fluorpentyl und 5,5,5-Trifluorpentylrest. .

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Beispiele für mit 1 oder 2 Fluoratomen substituierte Alky lengruppen rait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Gruppen mit den folgenden Formeln:

-CH₂CHF-, -CH₂ CF₂-, -CH₂CH₂CHFCH₂-, -CH₂

CH3 . .

-CH₂OHCH₂CHF-, -CH₂CII₂CH₂CHFCHf-, -CH₂CH

CF₂-, -CH₂CH₂Ch₂CF₂CH₂CH₂CH₂-, und

, PGF₁^, PGF₁ β und PGA sowie deren Ester und pharmakologisch brauchbare Salze sind äußprst v/irksam bei der Erzielung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke * wertvoll; siehe beispielsweise Bergstrom u.a., Pharmacol. Rev., Bd. 20, S. 1 (1968), sowie dort angegebene Bezugesteilen. Einige dier.er biologiechen Reaktionen sind die syste-^:* mische Senkung des arteriellen Blutdrucks im Fall von PGE₁, PGF_1fl und PGA₁, gemessen beispielsweise bei ariästhetisierten (Pentobarbitalnatriura), mit Pentolonium behandelten Ratten mit Dauerkaniilen ii. der Aorta und rechten Herzkammer, ferner eine blutdruckerhöhende Wirkung, die auf gleiche Weise für PGF-. ermittelt wurde: Stimulation der glatten Muskulatur, wie sie beispielsweise"durch Tests an Ileumstreifen von Meerschweinchen, am Duodcmum von Kaninchen oder Kolon von Springmäusen festgestellt wurde; "Potensioning anderer Stimulant!en für glatte Muskeln; antilipolytische Wirkung, wie sie durch den Antagonismus von.Lpinephrininduzierter Mobilisierung freier Fettsäuren oder Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Fettpolstern von Ratten nachgewiesen wurde; die Hemmung der gastritischen Sekretion im Fall von PGE₁ und PGA₁, nachgewiesen bei Hunden, deren Sekretion durch Futter- oder Histamininfusion stimuliert worden war» V/irkung auf das zentrale Nervensystem; reduzierte Adhäsion von Blutplättchen, nachgewiesen durch die Adhäsion der Blutplättchen an Glas, sowie die Hemmung der Blutplättchen-Aggregation und Throm-

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bosebildung, die durch verschiedene physikalische Reizmittel, beispielsweise Arterienverletzung, sowie verschiedene biochemische Reizmittel, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen, bewirkt wurden.

Wegen dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine wertvoll bei der Untersuchung, .Verhütung, Bekämpfung oder Milderung einer großen Vielzahl von Krankheiten sowie unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschließlich Menschen, Haustieren, Kleintieren, zoologischen Versuchstieren und Laboratoriumstieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen/

Beispielsweise sind diese Verbindungen, insbesondere PGE.,, bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, als nasale Mittel gegen Blutstauungen von Wert. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis von etwa 10/~g bis etwa. 10 mg pro" ml.'eines pharmakologisch brauchbaren flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray -für die topische Anwendung verwendet,

PGE, und PGA. sind bei Säugetieren, den Menschen und bestimmten Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Reduzierung und Bekämpfung übermäßiger gastrischer Sekretion wertvoll, wodurch Geschwürbildung im Magen oder Darm reduziert oder vermieden und der Heilprozess derartiger, bereits anwesender Geschwüre beschleunigt wird. Eu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei bei Infusion die Dosis etwa 0,1 /ig bis etwa 50/ig pro kg Körpergewicht pro Minute und bei Injektion oder Infusion die Gesainttagesdosis etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht beträgt, und wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht ..und Zustand des Patienten oder Tieres sowie von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt.

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, PGA₁, PGP_{1 r>}. und PGP_{1 ß}, sind wertvoll zur Verhinderung einer Blutplättchenzusamnienballung, zur Reduzierung der Adhäsion von Blutplättchen'sowie_ifzur Entfernung von· .... Thrombi oder zur Verhinderung der Thrombosebildung bei Säugetieren, einschließlieh des Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind diese Verbindungen wertvoll bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhütung von nachoperativer Thrombose, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefässtransplaiitaten nach der Operation, zur Behandlung beispielsweise von Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnungserscheinungen aufgrund von Lipäinie, sowie anderen klinischen Zuständen, bei denen die Krankheitsursache mit einer Störung im Fetthaushalt oder einem übermässigen Auftreten von Fett im Blut in Verbindung steht. Pur diese Zwecke werden" diese Verbindungen.systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Porm steriler Implantate mit längerer Wirkungsdauer verabreicht. Zur Erzielung einer schnellen Reaktion, beispielsweise in Notfällen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Es komirien Dosierungen im Bereich von etwa 0,004 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Anwendung, wobei die genaue Dosis von . dem Alter, dem Gewicht sowie dem Zustand des Patienten oder Tiers, sowie von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt, . -

, PGA.,, PGF,, _, und PGP^_n sind besonders wertvoll als Zu-Sätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz sowie anderen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen, außerhalb des Körpers -stattfindenden Zirkulation und Perfusioh von isolierten Körperteilen, beispielsweise Gliedern und Organen verwendet werden, unanhängig davon, ob sie mit dem dazugehörigen Körper verbunden, von ihm abgetrennt und konserviert oder für eine Transplantation präpariert oder mit einem neuen Körper verbunden sind. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen zusammengeklumpte-· Blutplättchen dazu, die Blutgefässe und Teile des Zirkulations-

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- ίο ■-■ ■ :;

systems zu verstopfen. Dieses Verstopfen wird durch die Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert. Zu diesem Zweck wird die Verüindung allmählich, in einer einzigen Menge oder mehrfachen Mengenanteilen zu dem zirkulierenden Blut, zu dem Blut des Spe'ndertiers, zu dem durchbluteten ,Körperteil, das mit dem Körper verbunden oder von ihm abgetrennt ist, zu dem Empfänger, zu beiden oder allen Beteiligten in einer festgelegten Gesamtdosis von etwa . 0,001 bis 10 mg pro Liter der zirkulierenden Flüssigkeit gegeben. Es ist besonders nützlich, die Verbindungen bei Labortieren, beispielsweise Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten für diese Zwecke zu verwenden, um neue Methoden und Verfahren für Organ- und Gliedertransplantationen zu entwickeln. ■

PGEj ist besonders wirksam zur Stimulation der glatten Muskulatur und außerdem sehr aktiv bei der Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskeln, beispielsweise wehenänregender Mittel, z.B. Oxytocin, und verschiedener Ergotalkaloide, einschlieidlich deren Derivate und Analogen. Aus diesem Grunde ist PGE\ anstelle dieser oder in Kombi- -,. nation mit dies.en bekannten Stimulatoreri der glatten Muskulatur in geringeren als den üblichen Mengen wertvoll, um beispielsweise atonisches Uterusbluten nach einer Fehlgeburt oder Geburt einzudämmen oder zu verhindern, das Ausstoßen der -Plazenta zu erleichtern, und zur Behandlung während des Wochenbetts. Zu diesenZwecken wird PGE₁ durch intravenöse Infusion unmittelbar nach der Fehlgeburt oder Geburt in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa -50/λ g pro kg Körpergewicht pro Minute bis zur Erzielung der gewünschten Wirkung verabreicht. Aufeinanderfolgende Dosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Korpergewicht pro Tag. verabreicht,' vrobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tiers abhängt.

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, PGA und PGF. ~ sind als Hypotensiva zur Reduzierung " ^: des Blutdrucks bei Säugetieren, den Menschen eingeschlos- '
sen, wertvoll. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen
durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01
bis etwa 50/· g pro kg Körpergewicht pro Minute oder in
einer einzigen Dosierung oder mehrfachen Dosierungen von
etwa 25 bis 500<-c.g pro kg Körpergewicht pro Tag insgesamt
verabreicht.

PGF.. _y- und PGF. _ß sind, wertvoll, an'stclle von Oxytocin zur
Einleitung der Y/c-hentätigkeit bei tragenden Tieren, beispielsweise Kühen, Schafen und Schweinen, und bei schwänge—
von Frauen, und zwar zum GeburtsZeitpunkt oder kurz davor, ■ oder bei tragenden Tieren, bei denen der Foetus bis zu :

etwa 20 Uochen vor dem Geburtsterrain-abgestorben ist. Für «

. . . - t diesen Zweck wird die Vorbindung durch intravenöse In-- " | funion in einer Dosis von 0,01 bis 50Mg pro kg Körperge-'wieht pro Minute bis oder fast bis zur Beendigung der . ■

aweiten Stufe dor Geburt, d.h. dem Ausstoßen des Foetus, ^?

verabreicht. Diese Verbindungen sind besonders auch dann \

von Wert, wenn der Geburtstermin um eine oder nuhrere ^τ>

Wochen überschritten- ist und die natürlichen Wehen nicht g

begonnen haben, odor wenn 12 bis 60 Stunden nach dem BIa- f

scnsprung vergangen sind, ohne daß die natürliche Wehen- \

tätigkeit eingesetzt hat. . - |

Wie vorstehend erwähnt wurde, ist PGE. ein wirksamer Anta- . ; goiiiit für öle mittels Adrenalin indUEiei'te Iiobilisicrung
freier Fettsäurun. Aus diesem Grund ist diese Verbindung
wertvoll in "dor- experimentellen Medisin sowohl für in . j vitro- als auch in'vivo-Vercuche bei Säugetieren, den j Menschen eingeschlossen, bei Kaninchen und Ratten, die . ■' dazu diener«, Krankheiten, einschließlich-anormaler Li- I -ooidmobiliBierune- und hoher freier Fettsäurespiegel, wie "·■■ beispielsv.'c-isc? Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten sowie
.iehilddrüBczihypertrophie, zu erkennen, zu verhindern, die

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Symptome zu mildern und au heilen«

Die anderen, durch die Formeln VII, VIII und IX dargeatellten Verbindungen, unter Ausnahme von PGE₁, PGF_1n , PGP_{1 ß} und PGA, bewirken ebenfalls eine oder mehrere der ijprstehend aufgeführten biologischen Reaktionen. Die natürlichen Prostaglandine PGE₁, PGF₁ ^ und PGA₁ sowie das PGE₁-Reduktionsprodukt PGF₁O jedoch bewirken einheitlich zahl

reiche Reaktionen selbst in geringer Dosierung. PGE₁ beispielsweise bewirkt eine Blutdrucksenkung und Stimulation der glatten Muskulatur und zeigt gleichzeitig antilipolytische Wirkung. Im Gegensatz hierzu sind die von diesen natürlichen Prostaglandinen abweichenden Verbindungen der Formeln VII, VIII und IX, viel spezifischer bei der Auslösung von Prostaglandin-ähnlichen biologischen Reaktionen. Jede dieser Verbindungen wird anstelle eines der natürlichen Prostaglandine für wenigstens einen der für letztere angegebenen pharmakologischen Zwecke verwendet; überrascnenäer- und unerwarteterweise Bind sie wertvoller für diesen Zweck als die natürlichen Prostaglandine, da sie ein von diesen unterschiedliches und engeres Wirkungsspektrum aufweisen und infolgedessen spezifischer in ihrer Wirkung sind, wobei geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als bei natürlichem Prostaglandin entstehen» Außerdem haben einige dieser künstlichen Prostaglandine eine größere Wirksamkeit bei der Auslösung einer oder mehrer dfer vorstehend beschriebenen biologischen Reaktionen als die entsprechende natürliche Verbindung innerhalb des Rahmens der gleichen allgemeinen Formeln VII, VIII oder IX.

Beispielsweise¹ ist im POE₁ die -(CH₂)₆-COOH-Ga?üppe- in :>■".-Konfiguration an den Cyölopentanring der Formel VII gebunden. Die entsprechende Verbindung, in der diese Gruppe in ß-Konfiguration steht, d.h. e-iso-PGE.|, hat nur einen kleinen Teil der Wirkung von PGE₁ -hinsichtlich der Stimulation der glatten Muskulatur und der Senkung des Blutdrucks, weist

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jedoch eine wesentliche hemmende Wirkung gegenüber Blutplättehen-Klumpenbildung und der-iiurch Adrenalin verursachten Mobilisierung freier Fettsäuren auf,

Bei PGE₁ ist ferner die Konfiguration der Hydroxy-Seiten-kette eine S-Konfiguration. Ist die Hydroxy-Seitenkette in^-Konfiguration, d.h. 15(E)-PGE₁, so zeigt die Verbindung lediglich einen geringen Teil der Wirksamkeit von PGEj hinsichtlich der Senkung des Blutdrucks und dem Antagonismus gegenüber der durch Adrenalin hervorgerufenen Mobilisierung freier Fettsäuren, während die stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur im wesentlichen erhalten bleibt. ■

Durch Substitution von PGE₁ durch Fluor in 3-StelIung(siehe Formel V) erhält man eine Verbindung mit etwa der gleichen Wirkung auf die glatte Muskulatur wie sie PGE₁ aufweist, jedoch mit weniger als einem Drittel der Wirkung von PGE₁ hinsichtlich der Blutdrucksenkung.

Durch Verlängerung der Alky!kette von PGE₁ (Rp in Formel VII) von Pentyl zu Hexyl erhält man eine Verbindung mit. der mehr als vierfachen Wirkung von PGE₁ hinsichtlich der Hemmung von durch ADP hervorgerufener Blutplättchen-Aggregation> etwa 25 i° stärkerer Wirkung hinsichtlich der Sti* mulierung der glatten Muskulatur, jedoch mit geringerer Wirkung als PGE₁ hinsichtlich der Blutdrucksenkung.

Obgleich alle durch die Formeln VII, VIII und IX' dargc- ; stellten Verbindungen für einen oder mehrere der vorstehend für PGE₁ , PGF^, PGF_{1 ß} und PGA₁ angegebenen Zwecke wertvoll sind, haben einige dieser Verbindungen einen besonder ren Wert, da sie eine wesentlich längere Wirkungsdauer als die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formeln,, einschließlich PGE₁, PGF_1a:, PGF_{1 ß} und PGA₁V haben_s und dät sie eher oral, sublingual, intravaginal oder rektal als,;

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wie üblich, durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion verabreicht werden können, wie vorstehend bei der Anwendung der bekannten Prostaglandine und der anderen, durch die Formeln VII, VIII und IX angegebenen Verbindungen erläutert wurde. Diese Eigenschaften sind deshalb von Vorteil, weil sie die Beibehaltung einheitlicher Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder geringeren Dosierungen erleichtern und die Verabreichung durch den Patienten selbst ermöglichen.

Diese speziellen Verbindungen haben die folgenden Formeln;

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- 15 —(CH₂)m-Z"COORis

H CHOH-(CHi

HO''

CHOH-(CH₂)P-CH₃ Xi

—(CH₂)_m-Z-COORis

C=C

XII

'(CH₂)_n-COORis

_H/- ~^CH0H-(CH₂)_a-Y XIlI

~* (CH₂ I_n- COORia *>. ^H

"CHOH-XIV

c=c:

CHOH-XV

)m-Z-C00Ri₃

CHOH- (CH₂ )_a- Y . XVI

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^ä HO*

'(CH₂ )_m- Z- COOR is HO''

^H0"V ■■/■ v-/^y—(CH₂) β" COORi

■ CC >

HO" H^^CtSp

CHOH-(CH₂ )b>CH₃

CHOH(CH₂ )_e-CH₃

XVI

'CHOH-(CH₂)_b-CH₃ XiX

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in.denen m eine Zahl von 1 Ms 6, ρ eine Zahl von 0 bis .7, η eine Zahl von 1 bis 8, a eine Zahl von O bis 4 ist» b eine Zahl von 5 bis 7 und e die Zahl 6 oder 7 ist; R^g Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit t bis 4 Kohlenstoff- " atomen einschließlich oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet; Z eine durch eine oder zwei Fluoratome, Methyl- oder Äthylgruppen oder durch eine Alkylgruppe mit 3bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Äthylengruppe ist;; Y eine Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4- Difluorbutyl- oder 4,4,4-Irifluorbutylgruppe bedeutet, und in denen - -· die Bindung der Hydroxy-, -(GH₂J_n-COOR₁,- oder -(CH₂)_m-Z-ÖOOR₁₅-&ruppe an den Ring in £>c— oder ß-Stellung .angibt. Zu jeder Formel gehören Verbindungen, bei denen die Hydroxy-Seitenkette in R- oder S-Zonfiguration steht,

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^ einschließlich sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Bütylgruppen und deren isomere Formen.

Pharmakologisch zulässige Kationen der Formeln X bis XXII, die in den Rahmen von xL"- fallen, sind quaternäre Ammoniumionen oder die kationischen Formen eines Metalls, Ammoniaks oder eines Amins. _ ; ' -\

Besonders bevorzugt werden die Kationen von Alkalimetallenj,' z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie von Erdalkalimetal-Ιοη, z.B. Magnesium und Kalzium, obgleich, kationische For-^ men anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen,-, auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen. · "

- ■

Pharmäkologisch zulässige Aminkationen im Rahmen von R.^ . in Verbindungen der Formeln X bis XXIT leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele . für geeignete Amine sind Methylamin, Mmethylamin, JBri·- methylämin, Äthylamin, Mbutylamin, Iriisopropylamin, W* : Methyihexylamin, Becylamin, Eodecylamin, ÄHyläminj Cirotyl-·

amin, Cyclopentylaiaiii, Dicyclohexylamiii, Benzylamin, Dibenzylamin, "oc ^Phenylathylamin, ß-Ehenyläthylamin, Äthylondiainin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisehe, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis zu und einschließlich 18 Kohlenstoff atome enthalten, ferner heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, niedere Alkylderivate derselben, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Me thy !pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie Amine, die in Wasser löslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, IT-Butyläthanolamin, 2-Amino-i-butanol, 2-Amino—2-äthyl-1,3-propandiol,

methan, fr-Phenyläthanolaiain, H-(p-tert-Amylphenyl) -diethanolamin, Galactamin,N-Methylglucamin, H-Methylglucosamin, Iphedfin, Phenylephrin, Adrenalin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologiscli zulässige quater— näre Ammoniumlcationen inneriialb des Rahmens von R.. -, in den Pormeln X bis XXII sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, BenzyltrimethylaiDmonium, Phenyltriäthylainmönium und dergleichen.

Die zweiwertige Äthylengruppe Z ist an einem der Kohlenstoff atome in ^- öder ß-Stellung zu der Carboxylfunktion substituiert. Z ist beispielsweise eine -CH^-CHE¹-, -GHF-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CHF-CHF-, -CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₅)₂-, -C(CH₅I₂-CH₂-, oder -OH(CH₃)-CH(CH₅)-Gruppe, und das gleiche gilt für eine ÄVthylgruppe, für ein Fluor und eine Methylgruppe, ein Fluor und eine Äthylgruppe sowie eine Methyl- und eine ithy!gruppe. Z kann auch an einem Kohlenstoffatom durch eine Propyl~> Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder tert-Buty!gruppe substituiert sein. ■

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Obgleich sämtliche Verbindungen der Formeln X bis XXII die besonderen Vorteile einer langandauernden Wirkunghaben. und. oral, sublingual, intravaginal sowie reaktal -verabreicht werden können, gibt es innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen eine noch begrenztere Gruppe, die diese Ei- j genschaften in einem besonders hohen Grade aufweisen. Es \\ sind diejenigen Verbindungen, die eine Kette aus sieben Kohlenstoffatomen mit endständiger Carboxylgruppe haben, d.h. m=4 und n=6, insbesondere diejenigen mit insgesamt 20 Kohlenstoffatomen, ausschließlich der Verzweigung-, d.h. ρ = 4 und a=l, wenn Y eine Difluorbutyl- oder 0?rifluorbutylgruppe ist, a = 2 wenn Y eine Isobutylgruppe und a = 3 sind, wenn Y eine tert.-Butylgruppe ist. Hinsichtlich; der möglichen Variationen von Z sind diejenigen am vorteilhaftesten, die ein Fluor oder eine Methylgruppe, 2 Fluoratome oder 2 Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder eine Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder tert-Butyl- j gruppe an dom Kohlenstoffatom in oC-(benachbarter) Stellung zu der CarboxyIf unktlon haben.

Von den durch die. Formel VIII dargestellten Verbindungen sind dio Verbindungen der nachstehenden Formel von besonderer Bedeutung:

¹¹⁰

(CH₂)g-C

H XXIII

HC' ; J-^c

CHQII-(CH₂ J₄-CH₅

in eier R₁- und --- die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind für die verstehend für PGF₁₀_ er-" läuterten Zwecke von "Wert, sind jedoch überraschender- und unerwartet erweise für diese Zwecke nützlicher als PGF₁'.^ ~.s ist bekannt, daß PCF, eine' wesentliche" blutdruckurhölK-ndc- -'irKuuc hat. Das durch die Formel XXIII dargestellte

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-.',-Hydroxyisomere, 8-iso-PGP.. ^ , besitzt nur einen kleinen Bruchteil der blutdruckerhöhenden Wirkung von PGF_1<y. Das durch die Formel XXIII dargestellte ß-Hydroxyisomere ist, im Gegensatz zu PGF_1ß, das ein blutdrucksenkendes Mittel ist, auch ein mildes blutdruckerhöhendes Mittel. Gleichzeitig haben diese neuen Verbindungen, nämlich 8-iso-PG-F₁^ und 8-iso-PGF_1ß sowie ihre Salze und Ester eine •wesentliche Wirksamkeit als nasale Blutstau vermindernde Mittel, als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation sowie als wehenanregende Mittel zur Einleitung der G-eburt. Die neuen Verbindungen der Formel XXIII werden daher anstelle von PGF₁.unter Erzielung unerwarteter Vorteile für diese Zwecke verwendet, da ihre kardiovaskuläre Wirkung ähnlich, jedoch wesentlich niedriger als diejenige von ^ ist. . ■■-.- ■■■.-.

PGE₁, PGF₁₀.;, PaF_1ß und PGA₁ sowie die anderen Verbindungen der Formeln VII, VIII und IX, einschließlich der speziellen Verbindungen der Formeln X bis XXIII werden für die vorstehenden Zwecke in Form der fröien Säure, d.h. mit R₁ oder FL, - Wasserstoff, in Esterform oder in Form von jjharmakologisch zulässigen Salzen verwendet. Wird ein Ester verwendet, so kann er beliebig sein mit R/ im Rahmen der vorstehend angegebenen Bedeutung. Bevorzugt werden jedoch Ester mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich. Besonders werden die Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der Vorbindungen durch den Körper oder das Versuchstier bevorzugt. *·

Zu den pharmakologisch zulässigen Salzen der Verbindungen der vorstehenden Formeln VII bis XXIII, die für die beschriebenen Zwecke von Wert sind, gehören diejenigen, die Kationen innerhalb der vorstehend für R₁., angegebenen Be-deutung haben. -\ ' -

Wie" bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln

. ■ -,/τ"—- --.■-■■■ -;- -; - :■■ ; Ö09885/1774

VII bis XXIII Je nach den verschiedenartigen Verwendungszwecken auf verschiedenen Wegen verabreicht, so beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, sublingual, topisch sowie in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirksamkeit.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische lösungen bevorzugt. Zu diesem Zweck wird es wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit bevorzugt, daß R₁ in den Verbindungen der Formeln VIl, VIII oder IX und R₁V in den Verbindungen der Formeln X bis XXIII Wasser-" stoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder des Esters in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium verwendet. Für die orale oder sublingualo Verabreichung kommen Tabletten, Kapseln sowie flüssige Präparate, wie beispielsweise Sirups, Elixiere und einfache Lösungen in Verbindung mit den üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien zur Verwendung. Für die rektale oder vaginale Verabreichung werden Suppositoricn, die nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, verwendet. Für Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder ein anderes Material, welches die Substanz enthält oder mit ihr imprägniert ist, verwendet.

Die Verbindungen der Formol VII, einschließlich PGE₁, und die neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX und XXII, die Verbindungen der Formel IX, einschließlich PGA₁ sowie die neuen Verbindungen der Formeln XII, XV, XVIII und XXI werden nach neuen Verfahren hergestellt, die im nachfolgenden beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel VIII, einschließlich PGF...,. , PGF_1ß, und die neuen Verbindungen der Formeln XI, XIV, XVII, XX und XXIII werden durch Reduktion der Carbonyl» gruppe der entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel

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VII, elnschlleßlicü PG-E₁ und der neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX und XXII hergestellt. Im Fall der Umwandlung von PG-E₁ zu einem Gemisch aus PCrF₁₀₁. und PG-F_{1 o} ist dieses Reduktionsverfahren bekannt'^ siehe beispielsweise Acta Chem. Scand., Bd. 16, S. 969 (1962) und J. Biol. Chem., Bd. 239, S. 4101 (1964). Die anderen Verbindungen der Formel VII einschließlich der neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI und XXII v/erden nach dem gleichen Verfahren mit Fatriumborhydrid reduziert, um die entsprechenden <■"..- und ß-Verbindungen der Formel VIII, einschließlieh der neuen Verbindungen der Formeln XI, XIV, XVII, XX und XXIII zu ergeben. .

Die Verbindungen der Formel IX, einschließlich PG-A₁, und der neuen Verbindungen der Formeln XII, "XV, XVIII und XXI .' werden durch Dehydratisierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel VII, einschließlich PGE., und der neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX und XXII, hergestellt. Für den Fall der Umwandlung von PGIL zu PG-A₁ ist dieses Verfahren bekannt; siehe beispielsweise Biochem* Biophys. Res. Commun., Bd. 21, S. 413.(1965) und Pike u.a., Proc. Hobel Symposium II Stockholm (1966) Interscience Publishers Hew York, Seiten 162 - 163 (1967). Die anderen Verbindungen -.der Formel VII, einschließlich der neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX und XXH, werden beispielsweise mit wässriger Essigsäure dehydratisiert, um die entsprechenden Verbindungen der Formel IX, einschließlich der neuen Verbindungen der Formeln XII, XV, XVIII und XXI zu ergeben.

Gemäß einem weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der E^-Reihe, d.h. Verbindungen der Formel VII, in denen R₁ keinen Wasserstoff bedeutet (nachstehend mit R₇ anstelle von R₁ bezeichnet), und Verbindungen der A₁-Reihe, d.h. Verbindungen der Formel VII, in denen R. keinen Wasserstoff bedeutet (nachstehend R₇ anstelle, von R., genannt) nach einem neuen ReaktIonsablauf gemäß Schema A hergestellt. α η QoR^/1774

Schema Ä

ο.

C_nH_2n-COORr

XXV

-COOR₇

C(OH)R₄-C(OH)R₂R₃

XXVI

/"""""Tp^CnH₂O- COOR₇

VV¹

C (OSO₂Re)R₄-C(OSO₂Re)R₂R₃

XXVII

HO'

-^C_nH_2n-COOR₇

H'

Q .0H R₃ R₂

IX

1937ai2

Im Schema A haben R₂, R₅, R₄, ^c _n ^H2n und---' die vorstehend angegebene Bedeutung. R„ hat die gleiche Bedeutung wie R₁ , • jedoch ausschließlich Wasserstoff. Rg ist ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich. Die Reaktionsteilnehmer XXIY, XXV, XXVI und XXVII sind sämtlich in exo-Konfiguration im Hinblick auf die -CR₄=CR₂R₃-, -CR₄-CR₂R₃-, -C(OH)R₄-C(OH)R₂R₃- und -C(OSO₂R₆)R₄-C-(OSO₂Rg)R₂R,-Gruppen.

Schema A zeigt ferner die Umbildung der Endprodukte der Formel VII zu Endprodukten der Formel IX. Wie vorstehend erläutert wurde, ist diese Umbildung im Fall von PGE₁ (VII) und PGA₁ (IX) bekannt und bildet keinen Teil der Erfindung.

Die Ausgangsmaterialien, d.h. das Olefin XXIV und Epoxyd XXV, sind bekannt; siehe Belgisches Patent Nr. 702.477, ' als Sonderdruck in Farmdoc Complete Specifications.. Bd. 714, Nr. 30.905, S. 313, 12. März 1968.

Gemäß diesem Belgischen Patent ist der Reaktionsablauf, nach dem das Olefin XXIV erhalten wird, wie folgt: Die Hydroxygruppe von 3-Cyclopentenol wird, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe, geschützt. Anschließend' wird ein Diazoessigsäureester an die Doppelbindung addiert, wobei ein exo-endo-Gemisch eines Bicyclo- _;3 · 1 ·QJ-Hexans entsteht, das in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxygruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Das exo-endo-Gemisch wird mit einer Base behandelt, um das endo-Isomere in dem Gemisch zu weiterem exo-Isomer zu isomerigieren. Nun wird diöEstergruppe in 6-Stellung J,n eine Aldehyd- oder Ketogruppe, nämiich -CHO- oder -CiO',·' umgewandelt. Anschließend wird äiese Al- _t. dehyd- oder Ketogruppe durch eine Wittig-Reaktion zu einer Gruppe der Formel -CR₄=CR₂R₃ umsetzt, die inexo-Konfiguration zur Bicycloringstruktur steht und die gleiche ist,

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wie sie vorstehend in Formel XXIV angegeben wird. Dann wird die Schutzgruppe entfernt, um die 3-Hydroxygruppe zu regenerieren, die dann,beispielsweise durch ein Jones-Reagens,' oxydiert wird, um eine Verbindung der nachstehenden Formel zu'ergeben:

0 · ■

- XXVIII

in der R₂, R₅ und R- die vorstehende Bedeutung haben, mit exo-Konfiguration im Hinblick auf die -OR.=CRpR,-Gruppe. Schließlieh wird die Verbindung XXVIII mit einemu/-Halogenester der Formel Br-C_nH_2n-COOR₇ oder ¹~^ΰ _η ^ΐί2η"^000ΐίΊ ^alky^liert; ^{um ein} Olefin- XXIV zu ergeben, wobei C_nH₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die -C H₂ -COOR₇-Gruppe in :*.- oder ß-Konfiguration an den Cyclopentanring gebunden ist.

Es gibt vier Isomere des Olefins XXIV, ausschließlich der enantiomeren Formen, die diese Zahl verdoppeln. Es existieren eis- und traris-Formen mit Bezug auf die -CR,=CRpR^- Gruppe, und jede von ihnen kann i»f<<—■ oder ß-Stellung mit Bezug auf die -C_nH_2n-C00R₇-Gruppe aufweisen. In dem erwähnten Belgischen Patent Nr. 702 477 wird die Herstellung jedes Isomeren beschrieben. Die eis- und trans-Isomeren des nicht, alkylierten-Ketons XXVIII werden in dieser Stufe getrennt, und die getrennten eis- und trans-Isomeren werden jeweils zu einemr\.~ und ß-Gemisch des Olefin XXIV alkyliert, von dem die'.λ- und B-Isomeren abgetrennt werden. Andrerseits kann auch das cis-transT-Gemisch der Formel XXVIII zu einem Gemisch von vier Isomeren des Olefin XXIV, nämlich cv-eis-, . .'X-trans-, ß-cis- und ß-trans-Isomer alkyliert werden, und die isomeren Komponenten dieses Gemischs werden voneinander getrennt, oder das Gemisch wird als solches verwendet.

Soll das Olefin XXIV gemäß Schema A nach den neuen erfindungsgemäßen Verfahren in PGE^-Ester oder PGA^-Ester umge-

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wandelt werden, so sind im Olefin XXIV R, und R^ Wasserstoff, R₂ Pentyl, C_nH_2n Hexamethylen und die -G_nH_2n-COOR₇-Gruppe ist inC¹C-Konfiguration gebunden. Die 8-iso-PG-E^- ' ..." Ester oder 8-iso-PGA.,-Ester werden aus den gleichen Ölefinen, in denen jedoch die -C_nH₂ -COOR^-G-ruppe in ß-Konfiguration gebunden ist, hergestellt. Um di§se Gruppe von Olefinestern herzustellen, benötigt man Br-(CH₂)^-COOR₇ oder I-(CH₂)₆-COOR₇ für die Alkylierung von XXVI zu XXIV, ■erforderneh-, und Hexylbromid, um das notwendige Wittig-Reagens, beispielsweise Hexyltriphenylphosphoniumbromid, herzustellen. Diese Zwischenprodukte sind bekannt oder wer-. den nach bekannten Verfahren hergestellt. Die weiteren Wittig-Reagentien, die erforderlich sind, um die Reste -CR.= CRpR,, herzustellen, «werden aus bekannten Verbindungen oder nach bekannten Verfahren hergestellt. Auch die anderen verschiedenen''-'"'-Halogenester, die erforderlich sind, um die Reste -C_nH_2n-COOR₇ herzustellen, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Um diese Zwischenprodukte zu erläutern, seien die speziellen Verbindungen der Formeln X bis XII herangezogen. Die Olefine der Formel XXIV, die als Roaktionsteilnehmer zur Herstellung von Verbindungen dieser I'ormeln notwendig sind, erfordern als Reagentien die nachstehenden Halogenide, mit deren Hilfe die erforderlichen Wittig-Reagentien hergestellt werden, nämlich CH_x-(CH₀) -CH₀-X und Y-(CH₀) -CH₀-X,. wobei X, Y,

J c. ρ c. c. Ά c.

a und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die CH^-. (CHp) -CHp-X-Halogenlde werden hergestellt, indem man die entsprechenden primären Alkohole, die sämtlich bekannt sind,

mitPBR_x oder PCl_x umsetzt. Die Y-(CH₀) -CH₀-X-Verbindungen, j Ο c- a £

bei denen Y eine (CH₅)^CH-CH₂- oder (CH^CH-Gruppe ist, werden aus den entsprechenden Alkoholen auf die gleiche Weise hergestellt. Die Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise (CH₃)₂CHCH₂CH₂OH und (CH₅J

₃)₂CHCH₂CH₂₅ sind bekannt. Die übrigen Alkohole werden durch Umsetzen

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der diesen bekannten Alkoholen' entsprechenden Bromide mit. Natriumcyanid, Hydrolysieren der erhaltenen Nitrile zu den entsprechenden Carbonsäuren und Reduzieren dieser Säuren zu den entsprechenden primären Alkoholen mittels Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wodurch jedesmal die (CH₀) -Kette um ein Kohlenstoffatom verlängert wird, bis alle Bromide hergestellt sind.

Die Y-(CH₂)_a-CH₂-X-Verbindungen, .bei denen"Y 3,3-Difluorbutyl ist, worden aus Ketocarbonsäuren CH₅-OO-(CH₂),-COOH hergestellt, wobei d 2, 3, 4» 5 oder 6 ist. Alle diese Ketosäuren sind bekannt. Die Methylester, werden hergestellt und mit Schwefeltetrafluorid umgesetzt, um die entsprechenden CH₅-CF₂-(CH₂J₀-COOCH₅--Verbindungen zu erhalten, die dann mit Lithiximaluminiumhydrid zu CH₅-GF₂-(GH₂ )_d-CH₂OH reduziert und anschließend mit PBBr, oder PCI, zu den Yerbindungen CH₅-CF₂-(GH₂)^-CH₂X unrisetzt werden. Die Verbindungen Y-(CH₂)_a-CH₂-X, bei denen I ein 4,4—Difluorbiitylrest * ist, werden aus den bekannten Carbonsäuren HOOC-(CH₀ K-COOH hergestellt, wobei f 3, 4, 5, 6 oder7 ist. Diese Dicarbonsäuren werden zu CH₅OOC-(CH₂)^-COOCH₅ verestert und dann beispielsweise mit Bariumhydroxyd, halb verseift, um Halbester HOOC-(CH₂)_f-COOCIL zu ergeben. Die freie Carboxylgruppe wird zuerst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid und dann durch Rosenmund-Reduktion in eine Aldehydgruppe umgewandelt. Durch Reaktion des Aldehyds mit Sohwoffiltfitrafluorid erhält man CHF₂-(CH₂)^-COOCH₅, das nach aufeinanderfolgender Behandlung mit lithiumaluminiumhydrid und PBr, oder PCl₅ das erforderlich. CHF₂-(CH₂)^-X ergibt. Die Y-(CH₂)_a-CH₂-X-Verbindungen, bei denen Y ein 4,4,4-Trifluorbutylrest ist, werden aus Aldehyden CH₅OOC-(CH₂)^-CHO, hergestellt, die wie vorstehend angegeben erhalten wurden. Durch Reduktion des Aldehyds mit Natrituaborhydrid erhält man den Alkohol CII₅OOC-(CH₂)_f-CH₂OH. Die Umsetzung mit PBr, oder PCl₃ ergibt CH₅OOC-(CH₂)^-CH₂-X. Durch'Verseifung dieses Esters erhält man die Carbonsäure, die durch Um-

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setzung mit Sßhwefeltetrafluorid das erforderliche CF,,-(CH₂)_f-CH₂-X ergibt. Die Reaktionen mit SF₄ sind in dem US-Patent 3 211 723 und de» J.-Org.Chem., Band 27, S. 3164 ·: (1962) beschrieben.

■-■■". **

Zur Herstellung der Olefine der Formel XXIV, aus denen die speziellen Verbindungen der Formeln X bis XXII hergestellt werden, sind die(^-Bromide und ^Iodide der Formeln Q-(CH₂) Z-COOR₁, und Q-(CH₂J_n-COOR₁. erforderlich, bei denen Q Br oder I bedeutet, R₁₄ ein Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich ist und Z, m sowie η die vorstehend angegebene Bedeutimg haben. I)ie Verbindungen der Formel Q-(CH₂) -COOR.. 4 mit Q = Brom sind bekannt oder werden aus bekannten Dicarbonsäurehalbestern durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Thionylchlorid zum Säurechlorid, Reduktion mit Natriumborhydrid zu einem Alkohol und schließlich Umsetzung „ mit PBr, hergestellt. Das Iodid wird durch Behandlung des Bromide mit Natriumiodid in Aceton hergestellt. Die Verbindüngen Q-(CH₉)-Z-COOR₁ _A werden unter Verwendung der ent-

<£ ΠΙ I *l· .

sprechenden . Bernsteinsäure,, HOOG-Z-COOH, in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt und sind alle bekannt. Sie werden zu den Anhydriden umgewandelt und mit einem Alkanol R₁₄OH umgesetzt, wobei man sowohl das HOOC-Z-COOR₁₄-als auch das R^ÖOC-Z-COOH-Isomer erhält. Anschließend \ wird die freie Carboxylgruppe mit Thionylchlorid in das Säuren-Chlorid, dieses durch Rosenmund-Reduktion in einen Aldehyd, j letzterer mit Natriumborhydrid zum Alkohol und dieser mit ■': PBr^ in das Bromid umgewandelt, wodurch man Br-CHp^Z-COOR..₄ oder R₁₄OOC-Z-CH₂-Br erhält. Dadurch werden die notwendigen m< Substituenten von Z in das richtige Verhältnis zu &er -COOR₁₄- | Gruppe gebracht. Dann wird die -CHo-Gruppe so oft wie erforderlich addiert, indem man -Br durch -CN (Natriumcyanid) er- ^! - setzt, -CN zu -CÖOH hydrolysiert und -COOH, wie vorstehend t>e-* ^{,^:^'^u schrieben, in -CH₂Br umwandelt, Schließlich wird -Br gewünsöh- ^:< tenf alls durch -I ersetzt, und·-zwar durch Umsetzung des Brom- . .';·" ester.t mit Natriumiodid in Aceton. , ' ,.

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Fach, gleichwertigen Verfahren, die alle bekannt sind, kann der Fachmann sämtliche Halogenester und Wittig-Reagentien, die zur Herstellung aller Olefine innerhalb des Rahmens der Formel XXIV notwendig sind, herstellen.

Schema A zeigt ferner die Umsetzung des Olefins XXIV zu dem Epoxyd XXV. Diese Reaktion ist in dem erwähnten Belgischen Patent Nr. 702 477 beschrieben; sie wird durch Umsetzung des Olefins XXIV mit Wasserstoffperoxyd oder einer Percarbonsäure, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure oder Perlaurinsäure, durchgeführt. Diese Stufe bildet keinen Teil der Erfindung.

Die Umwandlung des Olefins XXIV zu dem Glycol XXVI wird durchgeführt, indem man das Olefin mit einem hydroxylierenden Reagens umsetzt. Hydroxylierende Reagentien und Verfahren für diesen Zweck sind bekannt; siehe beispielsweise Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Band 1, Seiten 103 - 147 (1960), Interocience Publishers, New York. Aus der &. -cis-Form des Olefins XXIV erhält man mit PIiIf e eines cis-hydroxylierenden Mittels b-eispielsweise Osmiumtetroxid, zwei isomerec\.-erythro-Glyeole der Formel XXVI, und aus dero(—trans-Form des Olefins XXIV dagegen mit Hilfe des gleichen eis-hydroxylierenden Mittels zwei isomere ei-threo-Glycole der Formel XXVI. Ahnlich e.rgibt die ß-Förm des Olefins XXIV zwei isomere ßerythro-Glycole der Formel XXVI, und zwar mit Hilfe des gleichen cis-hydroxylierenden Mittels, und die ß-trans-Form des Olefins XXIV zwei isomere ß-threo-Glycole der Formel XXVI* Diese v<-erythro-,;>C-threo-, ß-erytrho- und ß-threo-Isome'renp.aare von Glycoleii werden durch Kieselsäuregel-Chromatographie in einzelne Isomere, nämlich ein stärker polares und ein schwächer polares Isomer,■getrennt. -

Die'Umwandlung des Epoxyds der Formel XXV zu einem Glycol XXVI (siehe Schema A) wird durch Umsetzung des Epoxyds mit ^: einer Säure durchgeführt, deren pK-tert weniger als 4 ist. Beispiele für derartige Säuren,sind Ameisensäure, Chloresslg-

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säure, Trichloresslgsäure, Fluoressigsäure, Trifluoressigsaure, Oxalsäure, Maleinsäure und dergleichen* Besonders bevorzugt wird Ameisensäure. Normalerweise reicht «s aus, das.. Epoxyd-Reaktionsgemisch lediglich während 10 bis 100 Minuten bei etwa 25⁰C zu halten. Der Glycolester, welcher erhalten : ! wird, wird dann, vorteilhaft erweise mit einer schwachen Bas©:?, z.B. Nätriumbicarbonat, zu dem Glycol XXVI hydrolysiert. IJAia

Gemäß Schema A wird das Glycol XXVI durch Umsetzung von XXVI mit einem Alkylsulfonylchlorid oder-bromid oder mit einem ^ Alkansulfonsäureanhydrid in den entsprechenden Bis-Alkansulfensäureester der Formel XXVII umgewandelt, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 5 Kohlenstoff atome einschließlich enthält. Alkylsulfonylchloride werden für diese Umsetzung bevorzugt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base zur Neutralisation der als Nebenprodukt entstehenden Säure durchgeführt. Besonders geeignete Basen sind die tertiären Amine, z.B. Dirnethylanilin oder Pyridin. Es reicht im allgemeinen aus, die beiden Reaktionsteilnehmer und die Base zu mischen und das Gemisch mehrere Stunden in einem Temperaturbereich von 0 bis 25°C zu halten. Der Bis-sulfensäureester der Formel XXVII wird dann nach bekannten Verfahren isoliert.

Wie In Schema A gezeigt wird, erfolgt die Umwandlung des BIs-.Sulfonsäureester XXVII zu dem Endprodukt VII durch Umsetzung mit Wasser. Diese Umsetzung wird durch Mischen der Verbindung XXVII mit Wasser bei etwa 0 "bis etwa 60°ö durchgeführt. Für die Herstellung von PGE. oder 8-iso-PGE. ist eine Temperatur von 25°C gewöhnlich ausreichend, und die Umsetzung ist in etwa 5 bis 10 Stunden vollständig. Ein homogenes Reaktionsgemisch ist vorteilhaft. Man erhält es, indem man eine ausreichende Menge eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels, das nicht an der Reaktion teilnimmt, zugibt. Aceton ist ein geeignetes Verdünnungsmittel. Das gewünschte Produkt wird durch Verdampfen des überschüssigen Wassers und gegebenen-

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falls Verdünnungsmittels isoliert. Der Rückstand enthält ein ' Gemisch von Isomeren der Formel VII₁ die einen Unterschied in der Konfiguration der Hydroxy ^-Seitenkette aufweisen (R oder ί S). Sie werden von den Nebenprodukten und voneinander durch Kieselsäuregel-Chromatographie abgetrennt. Ein übliches Nebenprodukt ist ein Monosulfensäureester, entsprechend dem BJssulfensäureester der Formel XXVII mit der Abweichung, daß die -OSOgRg-Gruppe an dem dem Cyclopropanring dieser JTormel be-. nachbarten Kohlenstoffatom durch -OH ersetzt ist. Dieser Monosulfonsäureester wird auf die gleiche Weise, wie vorstehend für die Umwandlung des· Glycol XXVI-zu dem Bis-Ester XXVII beschrieben, zu dem Bis-Sulfonsäureester der Formel XXVII verestert und auf diese Weise zusätzlich dem Endprodukt der Formel VII zugeführt.

- - - - ' "■-■■'■"■■- ι

Bei der Umwandlung des Bis-Esters XXVII zu dem Endprodukt VII

wird vorzugsweise der Bis-Mesylester, d.h. eine Verbindung , '

XXVII, in der Rg Methyl ist, verwendet. ;

Die Konfiguration der -C₁₁H_2n-COOR₇-GrUpPe in dem Bis-Ester XXVII ändert sich vährend der Umwandlung von XXVII zu VII nicht. Wenn daher in Formel XXVII R₂ Pentyl, R, und R^ Wasser-- f stoff und C H_2n Hexanmethylen sind, werden PGE^-Ester erhalten, falls die -(CH₂ )₆CÜOIl₇-Gruppe anfänglich ino'-Konfiguration gebunden ist, und 8-itto-PGE.j-Ester, wenn die --(CH₂)> C00R₇-Gruppe anfänglich in ^-Konfiguration vorlag. Beide erythro-Isömeren und beide threo-Isomerert der Bis-Ester der CX -Verblödung der Formel XXVII ergeben jedoch das gleiche Produkt der-O -Verbindung der Formel VII in im wesentlichen der gleichen Ausbeute; das gleiche gilt für die ß-Verbindungen. Dalier muß das Ausgangsmaterxal der Formel XXIV nicht in cis- und tran's-Isoinere getrennt werden, undr es ist auch nicht erforderlich, die durch die Hydroxylierung von XXIV zu dem Glycol XXVI erhaltenen verschiedenen erythro- und threo-Isomeren zu trennen. Mit anderen Worten, sind alle Gemische von erythro- und threo-Isomeren der Formel XXVII zur.Herstellung des End-

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Produktes.VIX gleich wertvoll und genauso nützlich wie jedes¹ ₍. einzelne Isomere. " '

Wie in Schema 1 gezeigt wird, erfolgt die Umwandlung des Bis'-Sulfonsäureester XXVII zu Endprodukt IX durch Erhüben von XXVII innerhalb eines Temperaturbereichs von 40° bis 100⁰C mit einem Gemisch aus Wässer, einer Base, die durch einen pH-Wert in wässriger Lösung von 8 bis 12 gekennzeichnet ist, und einer ausreichenden Menge eines inerten wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels, um ein basisches und im wesentlichen 'homogenes Reaktiorisgemisch zu erhalten. "Gewöhnlich wird eine Reaktionszeit von einer bis 10· Stunden angewandt. Bevorzugte Basen sind die wasserlöslichen¹Salze von Carbonsäure, insbesondere Alkylimetällblcarbonate, z.B. Natriumbicarbonat. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Die Produkte werden auf die vorstehend bei'der Umwandlung des Bis-Esters XXVII zum Endprodukt VII beschriebene Weise isoliert und getrennt. Bei- gleiche, bei dieser Umwandlung als Nebenprodukt erhaltene Monosulfonsäureester wird auch während der Herstellung des Endprodukts IX festgestellt. Wie bei der Herstellung von VII, wird auch bei der Hersteilung,von IX der Bis-Mesylester von XXVII bevorzugt. Genau wie die Herstellung von VII verläuft die Herstellung von IX:cK -XXVII ergibtrX-IX, ß-XXVII ergibt ß-IX, alle erythro- und threo-Isomeren von XXVII sind gleich nützlich zur Herstellung von IX, und in jedem Fäll, beir*v-IX wie ß-IX, erhält man ein Gemisch von R^ und S-Isoraeren. Diese R- und S-Isomere werden durch Kieselsäuregei-Chromatogräphie getrennt. '

Es sei darauf hingewiesen, daß alle Verbindungen XXIV, XXV, XXVI und XXVli in Exo-Kpnfigüration vorliegem Ünerwarteterweise wurde festgestellt, daß wesentlich höhere Ausbeuten des Endprodukts VIi dann erhalten werden, wenn die Bis-Sulfonsäüreester iii endo-Konfiguration --statt' in exö-IConfigura- ' tion im Hinblick auf die -C(OSO₂R₆)R^-C(OSO₂R₆)R₂R₃-GrUpPe vorliegen. Diese end ο-Verb indungen werden nach dem gleichen

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Verfahren, herg.erteilt, wie es vorstehend und in dem bereits erwähnten Belgischen Patent Wr, 7OE 477 für die entsprechenexQ«Ye»]3indw3Eigen beschrieben wurde, abgesehen von, der

des G-emisohs von exo-* und endo-Bieyelo {3,S>Qj- ^: das. in f«stellung durch die geschützte Hydropcygruppe, a ,B₁ 2©trahydrQpyranyl@xygs?uppe, und^ in 6-stel3Lun^ durcE i ?egt@jPt« Oa^Qxylfruppg .substitwieri; ist_r das vor-

als·. frtHtfi. 2wAgeli#nprodufct erwäimt ist und vor der ■,;_.

ständig zu de.r^ wmrd.tV \toit©>lle dieses exo

als

i«i§esi!iiej§n:diji imwandiunifai, di©, in dem Beigisaiien Patent n §ind_$■. ijeilie-liaitea,^ und. mm% ©rMlt dm§ QXtfin :■" XXtV vM Ip©^yä H? (S^eaiÄ 4)' § ©wie. dag 0IyQQi I1VI_; und

hergestellt^ daß man endo-Bicyplo-^5,1 ,O|-Jiex-

potpr mit Diboran in einem Gemisch

Tetrahydrofuran und Diä.thyläther umsetzt. Diese Reaktion, ist l)Gkann_t uil4 ergibt hier den endo-Bioyoln-^3,1 ,ul- hPYan-5=^1 r-(SracarbQnsäu^fflethylester, d_er dan?i mit Dihydropyran in Gegenwart o^ner kat^lytisphen Menge POCl^ umgesetzt wird, um gewünschte Vorbindung der ütorcnel XXIX au ergpbon. Dies^ ,ng \ί±τ$ dann_t wie yprstehend beschrieben_? benutzt» um

das endo-IsQmere a.l3or Verbindungen und Isomeren der; Bis*-J5§ter· d§r formel XXVII

-■34 - - ./■'■"■■.■■ ' ' ■ ■■' :. ■: -

Das Verfahren zur Umwandlung der endo-Is©meren des Bis-Sulfonsäureesters I2?II in das Endprodukt ¥11 sowie die Ergebnisse dieser Umwandlung, d.h. die Isomerie der Verbindung der Formel XXVI und des Produkts der Formel VII, sind die gleichen, wie sie vorstehend für die Umwandlung von exo- .. XXYI zu VII beschrieben wurden, abgesehen davon, daß die Ausbeute an Produkt YII aus endo-XXVII ganz unerwarteterweise wesentlieh größer ist als aus exo-XXYII.

Biese Endprodukte.der Formeln YII und IX, welche wie Vor- -" stehend beschrieben, hergestellt wurden, sind alle R₇-ESter, Dei denen R₇ die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, Für einige der vorstehend erläuterten Verwendungszwecke wird es vorgezogen, daß die Verbindungen der Formel VII und IX in Form der freien Säure oder als Salze vorliegen, wofür die freien Säuren als Ausgangsmaterialien erforderlich sind.. Die Ester der Formeln VII und IX sind Sihwierig zu hydrolysieren oder zu verseifen, ohne daß unerwünschte Strukturveränderungen in den gewünschten Säuren auftreten. Drei weitere Verfahren sind von'Viert, um die Produkte der Formeln VII und IX in Form der freien Säure herzustellen.

Eines dieser Verfahren kann vorwiegend bei der Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkylestern ange- _: wandt werden, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 8'Kohlenstoffatome einschließlich enthält. Dieses Verfahren besteht darin, daß man den Alkylester der Formel VII oder IX dem Acyläse-Enaymsystem einetf Mikroorganismus der Art Subphylum 2 von Phylum III unterwirft und anschließend die Säure isoliert; Besonders bevorzugt für diesen Zweck sind die Arten der ' Gattungen Mucorales, Hypocreales, Moniliales und Actinomycetales. Ferner werden für diese Zwecke Arten der Familien ^; Jiucoraceae, öunninghamdellaq eae, Neetreaeeae, Miniliaceäe^/ ^; Dematiaceae, Tubercxilariaceae^ Actinomyeetaceae und Strepto~ myoetaceae besonders bevorzugt. Außerdem werden für diesen

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Zweck Arten der Gattungen Absidla, Circinella, Gongronella, Rhizöpus, CTpufcinghamella> Calonectria, Aspergillus,- Peni·^ cllXkwif. SpOratrichumj Cladosporiiim, Fusariuin, Nocardia und Streptomyces besondere bevorzugt. _v ,

" ■ . ^:- .^;. · · - ·-Λ; '%,'■ . -'"'■■ :■-■.'.■·'· . _ · '■"'■"■■.-.-■■■ Beispiele für Mikroorganismen, die in.den Rahmen der bevorzugten Klassen, Familien undGattungen fallen+ sind im US-Patent Nr. 3-29Ö 226 aufgeführt= '

Die enzymatische Esterhydrolyse wird dadurch bewirkt, daß man den Alkylester der Formel VII oder IX in wässriger Suspension mit dem Enzym schüttelt, das in einer Kultur einer der vorstehend erwähnten llikroorganismen enthalten ist, bis der Ester hydrolysiert ist. Eine Reafctionstemperatur im Bereich von 20° bis 30°C ist gewöhnlich z«friedensteilend. Eine Reaktionszeit von einer Stunde Ms 20 Stunden- genügt normalerweise, um die gevriinschte Hydrolyse zu bewirken. Ein Iiuftausschluß aus dem Reaktionsg.emiscii* beispielsweise durch Argon oder Stickstoff,: ist geviöhnlicli erwünscht.

Das Enzym wird durch Abtrennen der Zellen aus der Kultur erhalten, die gewaschen und erneut in Wasser suspendiert, und dann, beispielsweise durch Rühren mit Glaskügelchen oder durch Schall- oder Ultraschallvibrationen,.zerkleinert werden. Das gesamte Vassric"⁰ Opmisch wird dann;--als Quelle für das Enzym verwendet. Vorzugsweise kann nian auch die. Zellrückstände abzcntrifugieren oder abftitrieren und die überstehende Lösung oder das Filtrat verwenden. \ . _: . , - - .

In einigen Fällen ist es von Vorteil, den Mikroorganismus in Gegenwart eines Alkylesters einer aliphatischen Säure zu züchten,, -wobei die Säure 10 bis 20 Kohlenstoff atome einschließlich und der AlkyIrest 1 bis 8.Kohlenstoffatome ein-, schl.i^.&Lich enthält, oder einen .derartigen'.Eßter zu der Kultur, zuzugeben und die Kultur 1-. bis 24. Stunden,.vor dor ZeIlabtrennung oline_:. v/eiteres Wachstum zu halt en. ,Hierdurch wird

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bad

manchmal dasEnzymwirksamer für die Umwandlung der Ester VII oder IX zu der freien Säure. Ein Beispiel für einen Al- " kylester für diesen .Zweck ist Methyloleat.

Die enzymatisehe Hydrolyse ist allgemein auf die Umwandlung von Prostagländinalkylestern zu den freien Säuren anwendbar und daher nicht nur zur Herstellung der freien Säuren aus Alkylestern der Formeln VII und IX nützlich, sondern auch zur Umwandlung anderer "bekannter Prostaglandinalkylester und deren Analogen, "beispielsweise der Alkylester der Formel VIII sowie der Ester von Prostaglandinen, wie beispielsweise PGE₂, PGE,, PGA₂, PGA₇ und dergleichen; siehe hierzu Bergstrom u.a. (s.o.), sowie Bezugsstellen, die vorstehend für andere bekannte Prostaglandinalkylester angegeben werden _T welche nach diesem enzymatischenVerfahren hydroIysierbär sind.

Obgleich, wie vorstehend erwähnt, die Ester der Formeln VII und IX nicht leicht zu hydrolysieren und zu den entsprechenden freien Säuren der Formeln VII und IX zu verseifen sind, können einige dieser Ester nach einem anderen Verfahren in die freien Säuren überführt werden. Hierzu gehören die Halogenäthylester, bei denen R.. in ß-Steilung durch ?5. flhlöratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Iodatome substituiert ist. Derartige Ester, bei denen beispielsweise R₁-GHpCCl^ ist, werden durch Behandlung mit Zinkmetall und einer Alkansäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure, in die freien Säuren überführt. Zinkstaub wird als physikalische Form des Zinks bevorzugt. Durch Mischen des Halogenäthylester mit dem Zinkstaub bei etwa 25⁰C während mehrerer Stunden wird gewöhnlich ein im wesentlichen vollständiger Ersatz der Halogenäthylgruppe des Esters der Formel VII oder IX durch Wasserstoff bewirkt. Die freie Säure wird darm aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren isoliert. ;

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- 37 - ^y' '

Wie /in' Schema A gezeigt'wlrd, erhält man' die der' Formel"VII uiid ' IX'äüs den entsprechenden Bis-SuIf onsäureestern der Formel XXVII, wobei R₇ in B-Stellüngdurch"3 Ghlör-,

2 oder 3 Brom- oder durch 1,2 oder 3 Iodatome, -vorzugsweise

3 Chloratome, substituiert ist, Mese Umwandlungen werden so durchgeführt, wie es.vorstehend für'die anderen Reaktionen" von XXyii'nach VII und XXVI];"nach fx,beschrieben wurde.

.!Die Bis~Suifensäureester der Formel XXVlI, bei denen R^ in ß-St ellung- durch 3 Chlor-, 2!oder 3 Brom- oder 1, 2· oder 3 Iodatome- substituiert ist, werden aus den entsprechenden Glycolen der Formel XXVI nach dem vorstehend· für die- anderen Umwandlungen von Formel XXVI zu Formel XXVII beschriebenen Verfahren hergestellt. " ·' .

Die .GIycöle der Formel XXVI, in denen R₇ in ß-Stellung durch-.■ 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 Oder 3 Iodatome substituiert ist, werden durch Hydroxylierung des entsprechenden Olefins

der Formel XXIV oder Epoxyde der Formel XXV nach dem vorste-..

hend für die anderen Umwandlungen; von XXIV nach XXVI und/

XXV nach .XXVI beschriebenen Verfahren erhalten. Diese Halo-''"" genäthylester können auch durch Veresterung der freien Säuren des Glycols der Formel XXVI (wobei R₇ Wasserstoff ist) mit dem entsprechenden Halogenäthanol, z.B. β,β,β-Trichloräthanol, hergestellt werden, wenn die Halogenäthylgruppe -CHpCCl., sein soll. Diese Veresterung w-i-rd erfolgt, indem man die freie Säure der Formel XXVI mit dem Halogenäthanol in Gegenwart eines- Carbodiimid,,. z.B. Oicyclohexylcarbodiimid, und einer Base,' Z..B... Pyridin, umsetzt.. Aus diesem Gemisch erhält man., und zwar vorteilhaft erweise mit einem, -inerten Verdunnungsmittel,,,ζ.B. DichlOrmethan,. gewöhnlich den gewünschten Halo— genäthylester innerhalb mehrerer .Stunden bei etwa 25⁰C. "Die '■ für diese Veresterung erforderlichen Glyeolsäuren der Formel ·

XXVI werden.durch Hydroxylierung der freien Säuren des Olefins der Formel XXIV nach dem vorstehend für die anderen Umwandlungen von XXIV nach XXVI beschriebenen Verfahren hergestellt. \ . ■-,.-.

909885/1774 ■

Die Olefine der Formel XXIV, "bei denen Rlin ß-Steiiüng "direh 5 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Iodatome substituiert ist, werden durch Veresterung mitüdem entsprechenden Halogenäthanol, z.B. 001.,QHpOH,,_c.nach dem vorstehend für die Veresterung der Glycolsäure der Formel. XXVI (R₇= H) beschriebenen Verfahren hergestellt. _; - ... ;. ■■

Die erforderlichen freien Säuren des Olefins der Formel XXIV werden durch Verseifen oder Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt. Diese Umsetzung ist jedoch schwierig ohnfe teilweise Isomerisation des ov-Isomeren zu dem ß-Isomeren oder des ß-Isomeren zu dem(X— Isomeren durchzuführen. Es wird daher vorgezogen, die Ringcsrbonylgruppe eines oiefinesters der Formel XXIV mit iiatriumboshydrid zu einer Hydrqxygruppe zu reduzieren und dann den Ester zu verseifen.. Die letztere Umsetzung findet leicht und ohne Isomerisierung statt» Dann wird das .erhaltene. Hydroxyolefin mit einer freien Carboxylgruppe zu dem Ketoolefin der Formel XXIV (R₇ ist nun ¥asser-

* stoff),zurückoxydiert. Für die letztere Oxydation ist es forderlich, ein Reagens zu verwenden, das die -p^ Gruppe der .Verbindungen der Formel XXIV nicht verändert. Für diese,Oxydation ist das Jones-Reagens geeignet; siehe J. Chem. Soc, London, Band 39, (1964). Sämtliche drei Umwandlungen, nämlich die Natriumborhydridreduktion, Verseifung und Oxydation, werden nach dem Fachmann bekannten aligemeinen Verfahren durchgeführt.

Während dieser" zweite Weg zur Erzielung der freien Säuren " der Formel VII und IX anhand der in Schema A gezeigten"exo-Verbindungen erläutert wurde, kann das Verfahren ebenso auf die entsprechenden endo-Verbindungen angewandt werden. "

Bei einem dritten Vorfahren zur Herstellung der freien Säuren der Formel VII wird als Ausgangsmaterial ein Ketal der fol-

Γ 909885/1774 Γ - .

genden Formel verwendet:

^XXX

in der R₂V R,, R- und C_nH_2n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlieh, Phenyl oder einen mit 1 bis 3 Chloratomen oder mijb Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierten Phenylrest, R^₂ beide einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich oder, wenn sie aneinander gebunden sind, 1,2-Alkylen- oder 1,3-Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten, und~>oine Bindung der -C H₂ -COORg-Gruppe an den Ring InCV- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration im Ilinhlici: auf die -CR₄=CR₂R₃-GrUpPe bedeutet. Solche Ketale, in derier beide Reste Rv „■ einen Alkylrest be-^ deuten, werden dadurch hergestellt, daß man ein Ketoolefin der Formel X/1V (rU \-ira R^, wie vorstehend erläutert) in der exo- oder eiido-Konfifüration im Hinblick auf die -CR.=

" 4

nit einsni Orthoarieisensäureester der Formel
^ umsetzt» v.-obei R^₂ die voretehend angegebene Be-- i

deutimg hat. Sincl die aneinander gebundenen R₁₂
1 ,2-Alkyler.- oder 1,5-Alkylengruppen, so v/ird das gleiche Ketoclefin der Formel XXIV mit einem 1,2—Glycol oder einem 1,3-Glycol mit 2 bis C- Kohlenstoffatomen einschließlich in einer stcrlce;· Säure, insbesondere einer SuIfon-

siiure, ζ.B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Beispiele für

en ■
1 , 2-Alkylgru?:pen mit :: bio 6 Kohlenstoffatomen sind

-CH₂CH₂-, -CH₂-CII(CH₃)-, -CH(CII₃)-CH(CH₃)-, '-C(CH^)₂-CIL )_p UKd -GHp-CH(CH₃-CH,)-. Beispiele für

^909885/1774

1,3-Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich sind -CH₂CH₂CH₂-, CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂- '

j CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-, und -CH₂-C(CH₃J₂-CH₂-. Bei- .

j spiele für 1,2-G-lycole und 1,3-G-lycole entsprechen den vorstehenden Beispielen für Ί,2-Alkylen- und 1,3-Alkylengruppen

j mit einer -OH-Gruppe an jeder freien Valenz. Diese beiden Verfahren sind dem Fachmann aligemein bekannt.

In Schema A wird das Ketal der Formel XXX über die Ketale, welche demEpoxyd XXV, dem Glycol XXVI, dem Bis-Sulfensäureester XXVII entsprechen, zu einem Ketal der Formel VII, d.h. der nachstehenden Formel umgewandelt:

R/i
^ 4

ho ■ ■ ->^c-v. ■ xxx¹

in der R₂, R₃, R^, R^, ^R12» ^Cn^H2n ^¹¹¹¹³·"^*¹³·® vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Umwandlungen werden durchgeführt, wie es vorstehend für die Umwandlungen von XXIV nach XXV, XXIV nach XXVI, XXV nach XXVI, XXVI nach XXVII und für XXVII zu VII beschrieben wurde, mit der Abweichung, daß als freie Säure anwesendes KetalglycolXXVI verestert wird vor der Umwandlung zum K§tal-bis--Sulfonsäurecbber XXVTT, und mit der Abweichung, daß mehrere Ketale der Formeln XXIV, XXV, XXVI und XXVII entweder in der exo- oder endo-Konfiguration vorliegen, anstatt lediglich in exo-Konfiguration, wie es in Schema A gezeigt wird.

Das Ketal XXXI wird nun nach bekannten Verfahren zueiner freien Säure (R₇=H) verseift und anschließend mit einer Säure, beispielsweise Oxalsäure, hydrolysiert, um ein Endprodukt VII zu ergeben, in dem R« Wasserstoff ist.

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Diese Ketal-Reaktiönen sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel YII wertvoll. _t in denen R₁ Wasserstoff ist,' wenn die. -C_nH_2n-COORg-GrUPPe entweder in£<- oder in ß-Konfigü- .."--■" ration, gebunden ist. Sind R~ und R₄ Wasserstoff * ist^{; G}._n ^H2n Hexamethylen und -(CH₂Og-COORg inöo-Epnfiguration gebunden, so erhält man PGE₁ (R und S). Sind -R₅ und R. Wasserstoff, ' ist O_nH_2n Hexamethylen, und die -(CHgJg-COORg-Gruppe in ß-Konfiguration, so erhält man 8-iso-PGE., (R und S). '

Bei den in dem-Belgischen Patent Nr. 702 477 "beschriebenen Verfahren zur Herstellung des Olefin.· XXIV; erhält man gewöhnlich ein Gemisch vonvx..-' und ß-Isomeren hinsichtlich der -C_nH_2n-COOR^-GrUpPe. Wie vorstehend beschrieben, führen.diese beiden Isomeren zur Bildung von Verbindungen des PGE₁-Typs ' der Formel VII (X) und zu Verbindungen von 8-1SO-PGE₁-Typ (ß). Wird einer dieser Typen bevorzugt, so gibt es zwei Verfahren, um die Herstellung des bevorzugten Endisomereh der _: Formel VII zu begünstigen. . ;

Eines dieser Verfahren besteht in der Isomerisierung des ISnd-* Produkts der Formel VII, in der R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder Wasserstoff ist. Entweder dasCX-Isomere '. oder das ß-Isomere der Formel VII wird in einem inerten flüs-/ sigen Verdünnungsmittel im.Bereich von 0° bis 80⁰C und in Gegenwart einer Base, die durch einen pH-Wert ihrer wä&sirigen Lösung von unter etwa 10 gekennzeichnet ist, gehalten, bis eine wesentliche Menge des einen Isomeren in das andere Isomere isomerisiert worden ist, d.h.C*.zu ß öder ß zu-£?.. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind die Alkalimetallsalze der Carbonsäuren, besonders die Alkansäuren mit 2 bis 4 Kohlen- : stoffatomen, z.B. Natriumacetat. Beispiele für geeignete ' inerte flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole mit 1 bis_;4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol. Diese Umsetzung findet bei \ etwa 25⁰C während etwa 1 bis etwa 20 Tagen- statt. Offensichtlich wird ein Gleichgewicht herbeigeführt. Im Fall yon PGB₁- und 8-1SO-PGE₁ führt das Gleichgewicht zu 9 Teilen PGE. und ··

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309895/1774 K .

einem Teil 8^-iso-PGB... Die Gemische der beiden χ- und ß-Isomeren werden von dem Reaktionsgeraisch nach, bekannten Verfahren getrennt, und dann werden die beiden Isomeren nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie, Umkristallisation oder eine Kombination derselben voneinander * getrennt. Dag weniger bevorzugte Isomere wird nun der gleichen Isomerisierung unterworfen, um das bevorzugtere isomere zu erhalten. Auf diese Weise wird im wesentlichen die gesamte Menge des weniger bevorzugten Isomeren der. Verbindung der Formel VII durch wiederholte Isomerisierungen und Trennverfahren zu dem bevorzugteren Isomeren umgebildet.

Das zweite¹ Verfahren zur Förderung der Herstellung eines bevorzugten End isomer en der lOrmel ¥11 arbeitet mit dem Olefin ■■XXIV". Entweder daö.»~- oder das ß-Isomere'""-des" Olefins der Formel XXIV wird in ein Gemisch beider Isomeren umgewandelt, indem man das"&<-. oder ß-Isomere so lange in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel bei O bis 10O⁰C in Gegenwart einer Base im Bereich hält, bis eine wesentliche Menge des Ausgangsisomeren zu dem anderen Isomeren isomerisiert worden ist. Bevorzugte Basen für diese Isomerisierung sind Alkalimetall'amlde, Alkalimetallalkoxyde, Alkallmetallhydride und Triarylmethylalkalimetalle. Besonders bevorzugt werden Alkalimetall-tert-alkoxide mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Kalium-tert—butoxyd. Diese Umsetzung schreitet bei etwa 25⁰C schnell fort (1 Minute bis mehrere Stunden). Offensichtlich bildet sich, ausgehend vom einen oder anderen Isomeren, ein Gleiehgewichtsgemiseh beider Isomeren. Im Fall eines Olefins XXIV, in dem R₂ Pentyl, R^ und R. ¥as s erst off, R₇ Methyl und C_nH_2n Hexamethylen sind, enthält das Gleich^- gewichtsgemisch etwa 1/3o^-Isoiaer und 2/3 ß-Isomer. Die Isomerengemische in dem Gleichgewiehtsgemisch der Olefine der Formel XXIV (R₇=H), die auf diese Weise erhalten werden, werden nach bekannten Verfahren isoliertj' dann werden die beiden Isomeren voneinander nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie, getrennt. Bas weniger bevorzugte ■.-■■„

toms/tm

Isomere der Formel XZIV wird dann dem gleichen Isomerisations-.' verfahren unterworfen, um das bevorzugte Isomere zu erhalten. Auf diese Weise wird durch wiederholte Isomerisationen und Trennverfahren im wesentlichen die gesamte Menge des weniger j bevorzugten Isomeren des Olefins der Formel XXIV zu dem bevorzugteren Isomeren umgebildet. ,-..-.

Die Endverbindungen der Formeln VII, VIII und IX, die nach j den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, einschließlich der neuen Endprodukte der Formeln X bis XXIII in Form der freien Säure werden durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen der entsprechenden anorganischen oder ' organischen Base, beispielsweise den vorstehend aufgeführten i Kationen und Aminen, in pharmakologiscli zulässige Salze um- ' gewandelt. Diese Reaktionen werden nach einer Vielzahl von bekannten Verfahren durchgeführt, die allgemein zur Her- ι Stellung von anorganischen Salzen, d.h. Metall- oder Ammo^ niumsalzen, Arainsäureadditionssalzen und quatemären Animormitn-- I salzen, brauchbar sind. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall der anorganischen Salze ist es gewöhnlich zweckmäßig, die Säure der Formeln VII, VIII oder IX in Wasser zu lösen, das ein ilydroxyd, C&rbonat oder Bic.arbonat, das dem gewünschten anorganischen Salz entspricht, in stöchiometrischer Menge cnthäxi,. Beispielsweise erhält man durch eine derartige Verwendung von Natrlranhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederivats. Durch'Verdampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Losungsmittels gemäßigter Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder eines niederen Al- ^* kanons, erhält man das feste anorganische Salz.

•^ ' Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure der Formeln ^ VII, VIII oder IX in einem geeigneten Lösungsmittel, mit

I mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erste-

ο 're sind Äthanol, Aceton und Athylacetat. Beispiele für letztere sind Dläthyläther und Benzol. Anschließend wird

destens stöehiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zu der Lösung gegeben. Fällt das erhaltene Salz nicht auB, so wird es gewöhnlich durch Zugabe eines mischbaren Lösungsmittels mit niedriger Polarität oder durch Verdampfen in fester Form erhalten. Ist das Amin verhältnismäßig flüchtig, so kann jeder Überschuß leicht abgedampft werden. Vorzugsweise werden stöchiometrische Mengen der weniger flüchtigen Amine verwendet.

Salze, bei denen das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden dadurch hergestellt, daß man eine Säure der Formeln VII, VIII oder IX mit einer stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung mischt und anschließend das Wasser verdampft.

Wie in Schema A gezeigt, haben-die Reaktionsteilnehmer XXIV^ XXV, XXVI und XXVII und ferner die entsprechenden Ketale und endo-lsomeren sowie die Endprodukte der Formeln VII,-VIII und IX, einschließlieh PGE₁, PGF^, PGF_1ß, PGA₁ und deren Ioomerc sowie die neuen Verbindungen der Formeln X bis XXIII jeweils , mindestens ein Asymmetriezentrum, und jede der durch diese Formeln dargestellten Verbindungen existiert in zwei optisch aktiven Formen, nämlich der d- und 1-Form. Die vorstehende Beschreibung dieser Verbindungen umfaßt daher die razemische dl-Form und die enantiomeren optisch aktiven d- und 1-Formen.

Diei optisch aktiven Endprodukte (d und 1) der Formeln VII, VIII und IX, einschließlich PGE₁, PGF^, PGF_{1 ß} und PO-A₁, sowie die neuen Verbindungen der Formeln X bis XXIII werden dadurch erhalten, daß man diese Endprodukte oder einen der Reälctionsteilnchmer der Formeln XXIV, XXV, XXVI, XXVII oder VII, die zu ihr eiHerstellung verwendet werden, trennt. Ißt das Endprodukt VII, VIII oder IX eine freie Saure, so wird die dl-Form. derselben dadurch in die d- und 1-Form zerlegt, daß man die freie Säure nach allgemein bekannten Verfahren " mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt, um ein Gemisch von zwei_I)iasteroisomeren zu erhalten,

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die nach allgemein bekannten Verfahren, .beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, /getrennt werden, tun die einzelnen diastereoisomeren Salze zu erhalten. Die optisch aktive Säure der Formel "VII, VIII oder IX wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure nach bekannten Verfahren erhalten. Das Olefin XXIV oder Glycol XXVI in Form der freien Säure kann f auch in d- und 1-Formen zerlegt, dann verestert und weiter f zu der entsprechenden optisch aktiven Form der vorstehend I beschriebenen Endprodukte VII, VIII oder IX umgewandelt wer- . \ den. ' .

■■■-■■■■■' i

Das Olefin XXIV oder Glycol XXVI in der exo- oder endo-Form ! kann auch mit einem optisch aktiven .1,2-Glycöl, z.B. D-(-)- j 2,3-Butandiol in ein Ketal überführt werden, indem'man das ' Glycol mit der Verbindung der Formeln XXIV oder XXVI in Gegen- i. wart einer starken Säure, z.B. p-Iouolsulfosäure, umsetzt. Das erhaltene Ketal ist ein Gemisch von Diastereoisomeren, das in die d- und 1-Diastereoisomeren zerlegt wird, welche dann beide mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, zu der ursprünglichen Ketoverbindung (XXIV oder XXVI), und zwar nun in der ^optisch aktiven Form, hydrolysiert werden. -Das Diastereo.iFtomp.r-engemisch von Ketalen oder jedes einzelne Diastereoisomer kann ■"""" auch in das Ketal der Formel VII, wie vorstehend beschrieben, umgewandelt werden, wobei die Diastereoisomeren voneinander getrennt werden,, wenn das Gemisch von Ketaldiastereoisomeren verwendet wird; anschließend wird das optisch aktive Ketal der Verbindung der Formel VII mit einer Säure, beispielsweise Oxalsäure, zu der optisch aktiven Verbindung der Formel VII" hydrolysiert. Diese Umsetzungen, bei denen optisch aktive ..-Glycole und Ketale zur Zerlegung verwendet werden, sind allgemein bekannt; vergl. Chem. Ind., S. 1664 und j. Am. Chem. Soc, Bd. 84, S.- 2938 (1962), ■

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- 46 - ν '{■

Beispiel 1 6-Exo-(1 '_y 2'-erythro^ und threo-dihydroxy-heptanyl)-2eC-(6"-carboxyhexyl)--bicyclo/3,1 ,Ojhexan-5-on (XXVI, R₇=H) ^

Zu 100 mg 6-Exo-(i ^l-cis-heptenyl)-23ü-(6"-carboxyhexyi)-bicyc-Io (3,1 ,oJhexan-3-on (XXIV), das unter Stickstoff auf 0° gekühlt war, wurde eine Lösung aus 8 ml trockener Ameisensäure (über Borsäureanhydrid destilliert) gegeben, zu der man . 1:0-^1. 90%-iges Wasserstoff peröxyd und .65 mg trockenes Natriumbicarbonat gegeben hatte; alle Materialien waren vor der Zugabe mit Stickstoff überspült. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wird im Vakuum bei 25°C entfernt, dann Benzol zugegeben und im Yaküum abgetrieben, um ; die Ameisensäure vollständig zu entfernen. Zu dem Rückstand f werden 10 ml Methanol und 2,5 ml gesättigte Natriumbicarbo-J natlösung gegeben. Daa Gemisch wird bei 5°C über Nacht stehenj gelassen und.dann auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, die lösung wird auf einen " .PH-Wert von 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet, eingedampft und an 15 g mit Säure gewaschenem Kieselsäuregel chromatographiert. Das Eluieren wird mit 25, 35, 50, 75 und 100$-igen ithylacetat-Skelly B-Gemischen (isomere Hexane) sowie 1 und 10^-igem Methanol-Äthylacetat-Gemisch vorgenommen. Das zunächst eluierte Material (7 mg) hat bei der Dilnnscliicht Chromatographie die gleiche Mjöbilität wie das AusgEngsmaterial. Nun werden 10 mg eines Gemischs zweier Materialien, eines davon mit UV-Absorption, eluiert. Anschließend folgen 35 mg eines teilweise kristallinen Materials, das ein IR-Spektrum und ein kernmagnetisches Resonanzspektrum hat, die im Einklang mit der Strukturformel XXVI sind (R =H). Das Massenspektrum die- \ses Materials zeigt ein Molekularion (354) "und ferner 253 (Spaltung zwischen den Hydroxylgruppen des Glycols) als starken Ionenpeak. Das dann eluierte Material (mit Äthylacetat) , besteht aus 50 mg- eines nichtkristallinen Materials, das der . vorahgehenden Fraktion sehr ähnliche IR- und KMR-Spektren

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und ein/jmit dieser Fraktion identisches Massenspektrum zeigt. Bei beiden Glycolen wird der 6-endo-Cyclopropy!wasserstoff in dem kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 0,4 - 0,8 & (Multiplet) festgestellt, J=3_f5 und 7 Gps; olefinische Protonen sind nicht anweHsend..

Beispiel 2 6-Exo-Cerythro- waä threo-J ',2^f-dihydroxyheptyl)- 2Ar- ( 6"-earl)OBiethoxyhexyl)/ 3,1, OJ hexan-3-on (XXVI, R₇-CH₃) ^u

Zu 1,90 g 6-Exo-(i ^l-cis~heptenyl)-2x-(6^l'-earbomethoxyhexyl)-[3V 1,-0J -hexan-3-on (XXIV, R₇ = CH₅) werden bei O⁰C ein Gemisch von 50 ml 98^-iger Ameisensäure, 650 mg Natriumbicarbonat und 0,18 ml 90^-igem Wasserstoffperoxyd zugegeben, das auf 0° gekühlt und mit Stickstoff gereinigt worden war. Die Lösung wird eine halbe Stunde lang bei O⁰C gerührt, anschließend wird sie zum Erwärmen auf Raumtemperatur während zwei Stunden abgestellt. Die Ameisensäure wird im Vakuum entfernt, und Benzol wird zugegeben. Letzteres wird ebenfalls im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, Biearfoonat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen erhält man einen aus Formiaten des Glycols bestehenden Rückstand. Diese v/erden mit 50 ml Methanol und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung während zwei Stunden bei 25°C hydrolysiert. 40 ml Wasser werden zugegeben, das Methanol wird im Vakuum entfernt, und die wässrige Suspension wird auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Katriumsulf at getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit 750ml eines 25, 35, 50 und 75^-igen Äthylacetat^Skelly B-Gemischs eluiert, wobei 150 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 12 -15 (789 mg) bestehen aus einem Ge- ; misch von suei isomeren Glyeölen der Struktur XXVI, R₇=CE₃;. Dieses "Material zeigt auf Kieselsäuregelplatten, die mit dem

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A IX-System entwickelt worden waren, einen einzigen Fleck "; >/-" mit Rf=O, 62; eine mit Borsäure behandelte Platte wies: ^e- ' "-. doch zwei Flecken fast gleicher Intensität bei Rf=O,62 und · 0,52 auf. Der obere Fleck entspricht dem weniger polaren threo-Glycol (siehe oben). Das kernmagnetische Resonanz- i spektrum zeigt ein 3-Protonen-Singulett bei 3,67 i (OCH,); ■-■;". etwa 4 Protonen, Multiplett, zwischen 2,7 und 3,6 /für - ^! Carbinol- und Hydroxylprotonen; 5 Protonen als Multiplett, 1>9 - 2J7£ für Protonen, die Carbony!gruppen benachbart sind, und ein Cyclopropylproton bei 0,6^. Die Fraktionen 16-21 ' (685 mg) zeigen auch einen Fleck auf Kieselsäuregelplatten, jedoch zwei Flecken bei Rf. 0,46 und 0,36 auf mit Borsäure behandelten Platten; sie bestehen aus den stärker polaren Srythro- und.Threoglycölen (s. unten). Das weniger polare Isomer hat die gleiche Mobilität auf borsäurebehandelten Platten als das stärker polare threo-Isomer. Sein IR- und . ■ . { kernmagnetisches Resonanzspektrum gleichen, sehr stark den- -| ,jenigen der vorstehenden Fraktionen 12 - 15. Das Massenspektrum zeigt 350 (M-18); 332 (M-2H₂0); 292 (350-58); 267 (M-101); 235 (267-32).

Beispiel 3 6-Exo-(erythro-1 ' ,2^t-dihydroxyheptyl)-a^r-(6">carbomethoxy-hexyl)-bicyclo-^, 1, oj-hexan-3-on .XXXVlV

Zu einer Lösung^von 0,39 g 6~Exo-(cia-1 '-hept8nyl)-2ö*--(6"- J

carbomethöxyheptyD-bicyclo- /3,1 »0/ -hexan-3-on in 8 ml I

Pyridin v/erden 0,32 gOsmiumtEtroxiäegegeben. Nach Rühren j

bei 25⁰C während 15 Stunden werden eine Lösung von 1,0 g I

NatriumbiSülfit in 16 ml Wasser und 10 ml Pyridin zugegeben, -'■

und dae Rühren wird 5 Stunden lang fortgesetzt. Die dunkle jj Iiösung wird mit Wässer verdünnt, mit Chloroform extrahiert, ·, ■

und die Extrakte werden mehrere Male mit Wasser gewaschen, \ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit 50 bis 100 # Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Es wurden 0,0150 g des

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weniger polaren Erythro-isomeren und 0,180 g des stärker polaren Erythro-isomeren erhalten.

■Das weniger polare Erythroisomere ist kristallin (Schmelzpunkt: 70 ~ 71⁰C, aus einem. Äthylacetat-Skelly B-Gemisch); ν = 3460, 1750,1715, 1250, 1215, 1190, 1175, 1095, 1065, 1055 cm; Massenspektralioöen bei 368 (M⁺), 550,, 557, 319, 267, 250 und 255 Masseneinheiten.

»: "berechnet für O₂₁H₃₆O₅: C = 68,44; H =9,85 gefunden: 0 = 68,46,° H = 9,87

Das stärker polyere Isomere ist auch kristallin^ ν =3430, 3540, 1755, 1710, 1260, 1220, 1195, 1175, 1165, 1110, 1075, 1055, 1055 cm . Das Massenspektrum ist das gleiche wie für das schwächer polare Isomere. Der Schmelzpunkt liegt bei 41 - 42,5 C nach Umkristallisation aus einem Äther- ' Skelly-B-Gemisch.

Analyse, gefunden: G = 68,65; H =9,79.

Beispi_el__4. 6-Exo-(threo-1 ', 2 '-dihydroxyheptyl)-2o<..-(6"~ carbomethoxyhexylj-'bicyclo-£5,1 ,oJ-hexan-5-on (XXVI₅ R₇=CH₃)

Auf die gleiche Weise, wie in dem vorstehenden Beispiel 5 ergibt das trans-Isomere (500 mg) 180 mg eines schwächer/polaren Crlycols und 110 g eines stärker polaren Glycols. Die beiden Verbindungen werden nicht in kristalliner Form erhalten, entsprechen jedoch in ihrem Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie den beiden Glycölen,, die durch Hydroxylierung von cis-XXIV (R₇=CH₃) mit Perameisensäure"erhalten werden, (Rf = 0,62 und 0,46 auf borsäurebehandelten Platten). ■. _' . ' .'_ r"

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. ι ■ . ■■ ■

Beispiel 5 6-Exo-(erythro-1 ', 2 «-dihydro3qriieptyl)-2ß-(6"-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-£5,1_f0l -hexan-3-on (XXVI, R_? = CH₃).

Auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, werden 0,50 g 6-Exo-(1 ^I-cis-heptenyl)-2ß-(6^It-carboxyliexyl)-bicyclof3,-1-,oj -hexan-3-on (XXIV mit 0,42 g Osmiumtetroxid in 10 ml Pyridin behandelt. Durch Chromatographie des rohen Produkts . erhält man 283 mg des schwächer polaren erythro-Isomeren XXVI, R₇=CH₅, Schmelzpunkt 42⁰C (aus Äther-Skellysolve-B), Rf = 0,40 auf Kieselsäuregel, entwickelt mit Äthylacetat.

Analyse, berechnet für C₂₁H₅₆Or-: C = 68,44; H= 9,85 gefunden: " C= 68,21; E = 9,80.

Das stärker polare erythro-Isomere besteht ans 148 mg kristallinem Material, Schmelzpunkt: 58 - 59°C (aus Äther), Rf=O,19.

Analyse, gefunden: C = 68,27; H = 9,37

Diese beiden Glyeole haben fast die gleichen IR- und kernmagnetischen Resonanzspektren: τ = 3400, 1735, 1745, 1240, 1200, 1170, 1060, 735 cm"¹ und 3,65 &, 3 Protonen als Singulett (OCH₅); 4 Protonen als Multiplett, 3,4 - 2,9 ;' (Carbinol- und Hydroxylprotonen), 6-endo-Cyclopropylvirasserstöff bei 0,48X .

Beispiel 6 6-Exo-(threo-1 ', 2 '-dihydroxyheptyl)-2ß-(6^t!-

carbomethoxykexylj-bicyclo- £3,1,0? -hexan-3-on

Nach dem gleichen, vorstehend beschriebenen Verfahren xverden 0,50 g 6-Sxo-(1'-trans-heptenylJ^B-io^^carboxyhexyli-bicyclo £3,1,o|-hexan-3-on (XXIV) mit Osmiumtetroxid hydroxyl!ert, und man erhält 219 mg des schwächer polaren threo-Isomeren und 129 g des stärker polaren threo-Isomeren der ,Struktur XXVI, R₇=CH₅. Das schwächer polare Material wird aus einem Ither^Skellysolve-B-Cremisch kristallisiert;' " η q O Q ς / 1 7 7 L

iJ-.'J

Schmelzpunkt: 4β - '47⁰C, Rf = 0,40 (Kieselsäuregelplatte, . mit Äthylacetat entwickelt). ·

Analyse, berechnet für C₂₁H₅₆O₅: C = 68,44 H = 9,85 gefunden: 0 = 68,31; H = 9,75

Das stärker polare tnreo-Isomere wird aus Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt: 77 - 78°C_f Rf = 0,23c

Analyse, gefunden: C = 68,58; H= 10,11

Die Hünnschichtchroraatographie der vier Giycole der Struktur XXVI, ß-Seitenkette, R₇=GH,, auf Kieselsäuregelplatten, die mit 10biger Borsäure in Methanol besprüht und 30 Minuten bei 70⁰C getrocknet werden waren, ergibt die folgenden Rf-Werte: schwächer polares erythro-Isonier: -0,75; schwächer polares ' threo-Isomer = 0,70; stärker polares threo-Isomer = 0,60; und stärker polares erythreo-Isoraer =0,46.

Das IR-Spektrum und KMR-Spektrum der threo-Isoraeren sind den Spektren der vorstehenden erythro-Isomeren stark ähnlich.

Beispiel 7 dl-Prostaglandin Ü^-Eiethylester und dl-15-Isoprostaglandin E^-methylester

A. Eine Lösung von 509 mg des stärker polaren erythro-Isomeren von XXVI,dl-Seitenkette, R₇=CK₅₁^iIr 9 ml Pyridin wird auf O⁰Q gekühlt und iait "1,3 ial-Metliansulfallylchlorid behandelt. Nach einer Stunde bei O⁰C wird das Eisbad entfernt, und das Gemisch wird eine weitex^e otunde lang gerührt. Nun wird es erneut auf O⁰C gelcühlt, Eis wird zugegeben, und die Produkte werden- mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit kälter verdünnter Salzsaure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieser rohe Dimes3?'latrüekstand weist in v/es ent lichen einen Flecken bei der Dünnechichtchroniatographie auf ,zeigt starke IR-Absorption bei--174Q, 1350, 1175 nnä 910 era" und hervorragende Ionenpeaks im Massenppektruni bei 332 (M-2CH,,S0~H),.-3Qt-." ·■ »'■·;·

9098857 1774 ^:'"'- ■- --/ -^" -■■'-'■■:■■: λ

(332-32) Masseneinheiten. Der Rückstand ist gegenüber den '>;' üblichen Chromatographie-Reinigungsverfahren aiemlich unbeständig. Er wird in 27 ml Aceton gelöst, mit 13,5 ml Wasser -· verdünnt, und die erhaltene Lösung wird sechs Stunden bei 25⁰C abgestellt. Das Gemisch wird im Vakuum konzenijriert, mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an 50 g Kieselsäuregel und Waschen mit steigenden Mengenanteilen Äthylacetat in Skellysolve-B erhält man die folgenden Materialien: A. 75 mg unbekannte, geringfügig polare Produkte; B. 389 mg eines Gemische von zwei Glycolmonomesylaten; C. 27 mg (5,3$) R-Isomer, dl-15-Isoprostaglandin-E.,-methylester; D. 34 mg (6,7$) kristallinen dl-Prostaglandin-E.-methylester (S-Isoraer). ■

Fraktion B, d.h. die beiden Monome sy late, sind wie folgt ge-* kennzeichnet; Ionen im Massenspektrum bei 350 (M-CIkSOsH), ! 332 (350-18), 301 (323-31), 300 (332-32), 319 (350-31), : 318 (350-32). IR-AbSorption bei ν = 3500, 1745, 1340, 1T70,

—1 ■"'"-"

920 cm , und im XMR-Spektrum ein Proton als breites Multi- ;' plett 5,0 - 4,6^ , 3 Protonen als Singulett bei 3,7^f (OCH,), -ein Proton als Doublett von Doublet ten 3,41/ ,J *= 7,5 und. 3,5 Cps, ein 3-Protonen-Singulett bei 3,1<> (S-CH«) und 6-endo-Cyclopropylwässerstoff als Multiplett bei 0,85 - 0,5<f'..-■

Fraktion C, d.h. dl-15-Isoprö8taglandin-E.j■-methylester, hat ein IR-Spektrum und KMR-Spektrum, die identisch mit denjenigen des optisch aktiven 15(R)-PGE^-methylesters sind. Das Massenspektrum zeigt das Molekularion, 368, und andere Ionen bei 350, 332 und 297 Masseneinheiten.

Fraktion D wird aus einem Äther-Skellysolve-B-Gemisch umkristallisiert; Schmelzpunkt t 55-57⁰C. IMR-Spektrum, IR-Spektrum sowie das "Verhalten bei der Dünnschicht Chromatographie sind -.identisch mit denjenigen von natürlichem PGE.-"methylester". Das Massenspektrum zeigt Peäts bei 368, 350, .532 und 297,'Hassen^inheiten; JJY-Absorption bei 278 my-4.

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(f = 26000, entwickelt nach Zugäbe einer geringen Menge 50$^igem wässrigem KOH zu einer Probe' in Äthanol..

Analyse, berechnet für Ο^Η^Ο^: C = 68,44; H = 9*85 gefunden:■- 0=68,08; H = 9,92

B. Das schwächer polare erythro-Isomer der Struktur XXYIpL-Seitenkette, R₇=CH,, das wie vorstehend behandelt wurde, ergibt 5% dl-PGE.j -Methylester und eine gleiche Menge des 15-Epimeren, ■ . ■-,"■■ -..'- -

C. Das stärker polare threo-Isomere der Struktur XXYI,€*■-Seitenkette, R₇=CH₅, ergibt gleichfalls 5$ dl-PGE₁-methylester und 5,5$ des 15-Epimeren.

D. Auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, wird das aus den vorstehenden Solvolysereaktionen erhaltene Monomesylatgeraisch zu dem Bis-Mesylat umgewandelt und sOlvolysiert, um eine 5$-ige Ausbeute an dl-PG-E^-methylester und ; eine gleiche Menge des 15-Epimeren zu erhalten.

Beispiel 8 dl-Prostaglandin-E , '.

Zu einer trockenen Probe (329 mg) der "Glycolsäure XXVI,OL-Seitenkette, R₇ .= H, die aus den stärker polaren erythro- und threo-Isomeren besteht, werden 20 ml M'ethylenchlorid, 3,-3 ml Trichlorathänol, 1,8 ml Pyridin Und dann 0,33 g Dicyclohexylcarbodiimid"gegeben, Nach 2-stündigem Rühren bei 25°G-wird das gesamte Reaktionsgemisch ,auf eine Kolonne von 100 g Kieselsäuregel^gegossen. Nach Eluieren mit2 1 eines 25-75/^-igen Äthylacetat-Skelly-B-Gemischs erhält man 300 mg des gewünschten β,β,β-Trichloräthylester von 6-Exo-(1 ', 2 '-dihydroxyheptyl)-2o<.-(6"-carboxyhexyl)-blcyelo- /3,1i^-Oj-t hexan-3-on (XXYI,p^-Seitenkette), das. mit etwas kristallinem Dicyclohexylharnstoff verunreinigt ist. Dieses Material hat ein 2-Protonen-Singulett bei 4,76^ für di-e Protonen der Trichloräthylgruppe und gleicht im übrigen dem entsprechenden

Methylester XXVI,Ot-Seitenkette, R₇=CH₅.

Der wie vorstehend erhaltene Glycoltrichloräthylester (300 mg) wird bei O⁰G unter Stickstoff in 7,5 ml Pyridin mit 0,8 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 5 Minuten bei O⁰C wird das Gemisch abgestellt, um sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, zwei Stunden insgesamt gerührt, erneut in Eis gekühlt, und mit 5 ml Wasser versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei 0° wird Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird erneut zweimal mit Wasser, zweimal mit 1n Salzsäure und dann mit Biearbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (348 mg), der durch Dünnschichtchromatographie erhalten wurde, besteht zum größten,. Teil aus einem Material, das schwächer polar ist als das Ausgangsmaterial, 8 ml Aceton und 2 ml Wasser werdenzugegeben, und die erhaltene Lösung wird 68 Stunden bei 5⁰G abgestellt. Wasser wird nun zugegeben, das_ Aceton wird im Vakuum entfernt, und die Produkte werden mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Bicarbonate und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; das Rohgewicht beträgt 315 mg. Nach dem Chromatographieren an 50 g Kieselsäuregel und allmählicher Eluierung mit 1 Liter 25-100#- Ä'thylacetat-Skelly-B-Geriiischen und anschließend mit 5^-igem Methanol-ithylacetat erhält nan vier Spitzen.

Fraktion Nr, 9-15 (88 mg) und Nr. 17-26 (117 mg) bestehen aus Monomesylaten. ■ /

Die IR-Spektren gleichen sich sehr; OH (3500 cm"¹); Q=O < (1745 cm"¹), 1340, 1170, 920, 800, 720 cm"¹'

Nr. 32-40 (I5 mg) bewegt sieh bei der Dünnschichtchromatographie etwas schneller' als der Methylester von 1S-iso-P&E^ und besteht zweifellos aus dessen entsprechendem Trichlor- "

äthylester. {.." ~- ~ ' - ·

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Nr. 43 - 47 (12 mg) bewegt sich etwas schneller bei der Dürmschichtchrornatographie als der Methylester von PGE| und zeigt im KMR-SpektruEi zwei olefinische Protonen, die bei 5,65 S zentriert sind; zwei Protonen der Trlehloräthylestergruppe als ein Singulett bei 4»76<f ; im übrigen besteht Übereinstimmung mit dem Spektrum des Trichloräthylesters von

Nach dem gleichen, vorstehend beschriebenen Verfahren werden 200 mg des schwächer polaren erythrÖ-threo-Paars der Glycole der Struktur XXVI fcC-Seitenkette, R₇=H) in die Trichloräthylester und Bismesylate umgewandelt und solvolysiert, um 8,5 mg des Trichloräthylester von dl-PGE. zu ergeben, der mit dem vorstehend beschriebenen identisch ist. ^L

Die vorstehenden Fraktionen 4 3 - 47 (12 mg) v/erden in 1 ml 90#iger Essigsäure gelöst und mit etwa 100 mg Zinkstaub bei 25 C während zwei Stunden gerührt-, zu welchem Zeitpunkt die ■Dünnschichtchj^oraatographie anzeigt, daß kein Ester zurückgeblieben ist. Äthylacetat wird zugegeben, die Lösung wird in einen Abscii.eidetrichter dekantiert, mehrere T4ale mit V/asser und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, K*it natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 3 g Kieselsäuregel chromatographlert und mit 50 Eil eines Gemische von jeweils 50, 75 und 100 fo Äthylacetat und Skellysolve-B und einen Gemisch aus 5$ Methanol und Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 7 - 9 sind weitgehend kristallin,' bewegen sich bei der Dünnschichtchromatographie .wie- FGE.. und schmelzen nach zwei Umkristallisationen aus einem Äthylacetat-Skelly-B-Genisch bei 1.1.3,5-115⁰C; Gewicht: 3,4 mg· Der Mischschinelzpunkt mit natürlichem PGE₁ (Schnc-lspunkt: 114 -115⁰O) ist 109 - 114°C. Die Kurve der optischen B.otationsdispersion zeigt keine optische . . Aktivität, zwischen 475 und 230 m/^CGenauigkeit 0,001°), und das Maüsen-apekti'uri ist mit denjenigen von natürlichem PGE^ idcntisc-ii. Γιε "biologisclie Aktivität übersteigt in zwei ii bZ t- des natürlichen PGE^.

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Die bei dem vorangegangenen Versuch erhaltenen Monomesylatfraktionen werden erneut, wie vorstehend beschrieben, mesyliert und solvolysiert, und die dl-PGE-pIFrichloräthylester- · fraktionen (ca* 6 mg) werden mit Zink und Essigsäure hydrolysiert. Auf diese Weise erhält man weitere 2 mg dl-P^E^ mit einem Schmelzpunkt bei 113 -115°0_f ao daß die Gesamtausbeute an reinem dl-PGE/ 5,4 g oder insgesamt 1,6% der Glycolsäure beträgt.

Beispiel 9 dl-8-IsoproBtaglandin«-Ej-methylester

Eine Lösung von 0,50 g des stärker polaren erythro-Glyeols der Struktur XXVI (©^-Seitenkette, R™~GH«, Schmelzpunkt: 58 - 59⁰C) in 10 ml Pyridin wird auf 0⁰G gekühlt und mit . 1,25 ecm Methansulfonylchlorid behandelt. Di© Lösung wird eine Stunde lang bei 0° gerührt und dann abgestellt, um sich, während einer weiteren Stunde auf Raumtemperatur au erwärmen. Anschließend wird das Gemisch gekühlt, Eis wird augeg*ebeh, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, Die Extrakte werden mit kalter 5S&-iger Salzsäure gewaschen* getrocknet und verdampft, wobei 0,71 g eines braunen Öls zurück bleiben.

Auf die gleiche V/eise werden die anderen drei Racemate der Struktur XXVI (ß-Seitenkette, R=CH,) in Bismeeylate umgewandelt. Die Wanderungsgeschwindigkeit dieser Produkte auf Kieseleäuregelplatten, die mit einem 50 #igen XthylA«etat-Cyclohexjan-Gemisch entwickelt wurden, ist wie folgt: Stärker polare erythro- und threo-Bismesylate, Rf = 0,47; schwächer polare erythro- und threo-Bismesylate, Rf = 0,57. Alle vier ergeben gleichwertige IR- und KMR-Spektren; ν = 1745» 1360, 1180, 970, 915, 740 cm"¹; ein-Proton-Multiplette bei etwa 4,8 und 4,5^(das Proton am die Mesyloxygruppe tragenden Kohlenstoffatom), 3-Protonen-Singulett bei 3,65 und 6-Protonen-Singulett bei 3» 1^ (OCH»·.und SCH₅) und ein verzerrtes Triplett bei 0,9<f» entsprechend der endständigen Methylgruppe, die teilweise den 6-endo-Cycloprop:yTwasserstoff überdeckt.

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193791?

r 57 -

2)ς& Bismesylat, aus dem schwächer .polaren threiwGlycbl kristallisiert in Form von Nadeln aus dem A^hyl^cetat^Skelly-solve-B-Geiaisch ausj Schmelzpunkt; 86.- 87°0.

Analyse, ,berechnet für C₂aH.Q^₂^ ^ß - 52,65; H - 7^68; S *■ 12,22 , ,,■,.· _lfc. _: . - , .

gefunden* ^ 0 = 52^2j H - f,74; S = 12,21. * ;'*:'* * '-

Das rohe Bismesylat aus dem stärker polaren erythro-G-lycol wird "bei 25°C in 40 ml Aceton und 20 ml Wasser fünf Stunden lang solvolysiert* Nach der üblichen iAu£arbeitung werden die Rohprodukte an 60 g Kiesölsäuregel chromatographiert und mit 10-1 OO^igem Ä'thylacetat _vin Gyclohe^an eXuiert., Die -_ιϊ% folgenden Materialien wurden in der,,Re|heöfblge ihrer ·Polarität eluiert: A. 94 mg schwächer polares, Mqnomesylat van Glycol XXYI "(ß-Seitenkette, R₇=CH₃); .B. 541 g-ei#es unvollständig getrennten Gemischs eines stärker polaren Monomösylat von Glycol XXYI (ß-Seitenkette, R₇=CH₅) und dl-1-5-1SO-S- . iso-PGE^-methylester; C. 50 mg (1Q$-ige Ausbeute) dl-8^isq-* PGB-I-niethylester; D. 10 mg dl-PGE^-methylester. Sie haben' die folgenden Chara'kteristika: \ - ,

A. ν = 3400, 1745» 1175 und 920 ora"¹,^*?¹¹ 220 au* · (30007, .

wodurch eine gewiece Verunreinigung durch PGA^-artige Verbindungen angezeigt 'wird.

B. Dieses Monomesylat, welches (wie durch iSÜrinäc'hicht'chro--" matographie festgestellt wurde) Yerunreinigimgen;; in Form von dl-15-Iso-a-iso-PGE|-methy"lester enthielt, ist teilweise kristallin und wird aus einem Äceton-Slcellysolve-B-ffemisch ^!. umkristallisiert. Eau erhalt reines; Monomesylatf Schmelz- ■ ■ punkti 93 -■ 94°C, ν = 3510, 3450, 303Ov 3cbö, ■"; ΐΤ45,* '-\:_\ 1340, 1205, 1175, 1170, 1030, 99O, 92a"und 810" cnT¹. Im EHR-Spektrum zeigt ein" 3-Protönen-Singul;eti7 bei^; 3,05^^; die Anwesenheit einer S-GH^-Gruppe -ä-i¹· ._; '-9 Q 9 gg 5/j 774 :■ ::-

j.

- 58 -

^A^}lfil berechnet ^{fÜ3? G}22^H3Q°7^Si C = 59,17; H - 8,58; S-

gefunden; , C =,59,39* H =*. 8,77; S= 7,00

C. Dieses Material zeigt die gleiche-Mtbilität (Rf s 0,40) auf Kieselsäuregelplatten, die mit Äthylaaetat entwickelt worden waren, lvie authentischer S-iso-PJJE^methy leiter undergibt nach Behandlung mit einer Base f^T ??8 nixtC23400), ' Nach Umkristallisation aus einem Äther-Skellysolve-B-Gemisch liegt der Schmelzpunkt bei £2 * 53⁰Ci ν = 3400, 1740, 1240, 1200, 1175, 975 era . Das kernmagnetische Resonanzspektrum ist das gleiche wie für authentisches Material und zeigt ein breites Multiplett: 5,0 - 5,8^fUr die olefini-

|, sehen G₁-, ,G, .-Protonen. Bedeutende Ionen bei 350, 332

:| und 277 sind in dem kassen^pektrum vorhanden.

Analyse, ..berechnet für 021^H36°5^: 0," - 68,44? H ~.9>85

gefunden:-, ·,· - .C = 67,80* Hv- 9,98

Das aus dem schwächer polaren'threo-Glycol XXYI-(3-Seitenkette, R„=0H,) hergestellte, Bismepylat ergibt nach Solvolyse, , wie vorstehend, beschrieben, ei&e 5,4$-ige Ausbeute an dl-8-iso-PGEj-methylester. Aus dem stärker polaren.threo-Glycöl j XXYI (ß~Seiteikette, R„=GH^) erhält man·eine 11^ige Ausbeute, ' aus dem schwächer polaren erythro-G-lycol XXVI eine. Ausbeute von 8,0 fo* Durch Solvolyse .des schwächer,polaren erythro-Bismesylats i& einem Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch (2:1) erhält man, im Unterschied zu Vorstehendem, 10^ dl~8-iso-PGE^-methylesier, In beiden Fällen bildet sich ebenfalls 1-2$^ dl-PGE-j-methylester. Aus dem stärker polaren threo-Bismesylat erhält man nach Solvolyse eines der Monomesylat'e in kristalliner Form (Schmelzpunkt: .85 - 87⁰C) aus einem Aceton-Skellysolve^B-Gemisoh.

Analyse berechnet für ,C₂₂E₃₈O₇S: C = 59,17, H = 8,58

S = 7,18 gefunden! C__= 5.8,9_5; H = 8,72; S = 7,01 .

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 10 8-Iso-PröstaglandIn

Zu 1,2 g 6-Exo-{1 ^-
[311, θ} -hexan-3-on (XXIV) wird unter Stickstoff eine kalte (0°) Lösung von 325 mg Hatriumbicarbonat und 0,1 ml9O'SÜ.gern Wasserstoffperöxyd in 25 ml 98$iger Ameisensäure gegeben. Nach Rühren bei 0° während 0,5 Std. wird das Eisbad entfernt, und äas IHihren wird weitere 1,5 Std, fortgesetzt. Die /uiieisensäure wird im Vakuum entfernt? 25 ml Benzol werden zugegeben und auch im Vakuum entfernte Der Rückstand wird mit Athylace-. tat extrahiert, der Extr&-kt mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Zu dem Rückstand werden 45 ml Methanol und 15 ml gesättigte wässrige Katriumbicarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden T>ei 25⁰C gerührt, im Vakuum zum Entfernen des. Methanol ,konzentriert und auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert. Die Produkte werden mit Ithylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 1,38 g eines Gemisehs von eplmeren Glycölsäuren (XXVI, ß-Seitenkette, R₇=H) _e»hält. Dieses v/ird in 140 ml Methylenchlorid mit 23 ml f richlorathanol, 12,' 6r ml Pyridin und 2,31 g Dicyclohexylcarbodiimid bei 25⁰G vrähronö, 2 Stunden verestert, /tnschließend werden 5 ml Wasser sugegeben, und nach fünfminütigem Rühren wird das Gemisch mit 1n Salzsäure und liatrlumMcarbonatlÖsung gcwFiPirihPi-n, piet-rnrJrr.«+ -nnfi eingedampft. Jjer Rückstand wird in Benzol gelöst, zum Entfernen von Dlcyeloh.exylharnstoff filtriert und an 150 g Eieselsäuregel chromatograpiiiert. Beim EluiererL mit 20-100 # Äthylacetat in Skellysolve-B erhält man Hauptfraktionen»die den epineren Glycoien der Struktur XXVI (ß-$eitenkette, R₇=GH₂GGl^) entsprechen» Das schwächer^ polare Iföteriäl (700 mg) zeigt elnnn ileck ^;bel der DünnsGhichixeh^römatographie <ICleselsäuretrel, 50 folgen Athylacetat-Gyclohe^an^&^efflisehj^ das stärker polare (BOO mg)' zeigt in den^ gleiohen Bysten zwei selir nahe beieinanderliegende Meelceii, Die: Rf-Weite dieser '_ frichloräthyltif-teir Mnd;ähnlieh, jedoch löicht erhöht gegen-

über denjenigen der vorstehend beschriebenen Methylester.

Zu 667 mg des schwächer polaren Glycols XXVI (ß-Seitenkette, H₇=CH₂CCl,) werden 16,5 ml Pyridin und anschließend "bei O⁰C 1,67 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei 0° zehn Minuten lang und dann noch 1 3/4 Stunden linder Entfernung des Eisbades gerührt. Nun wird es erneut auf 0° gekühlt, 15 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit ÄthyIacetat extrahiert. Der Extrakt wird mehrere. Male mit kalter verdünnter Salzsäure, und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Bismesylat wird in 53 ml Aceton und 26 ml Wasser unter Stickstoff bei 25⁰C über Nacht gerührt. Es wird im Vakuum konzentriert, mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 75 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit steigenden Mengen Äthylacetat in Skellysolve-B eluiert. Nachdem zwei Hauptfraktionen, nämlich von 276 mg und 105 mg an nicht umgesetztem Glyeolmonomesylat, eluiert worden waren, erhielt man 34 mg 8~Isoprostäglandin-E^-trichloräthy!ester mit zwei olefinischen Protonen zwischen 5,0 und 6,0^T (HLj., bei 5,28^f, J s 15 und 9,5 Cps, und H₁₄ t)ei 5_tl(j , J= 15 und ? Cps)j zwei Protonen der 5?riehloräthylgruppe als Singulett, 4/8{£t und zwei Carbinolprotonen als Multipletts zwisciien 3»9 und 4»5^j' . Es folgen 12 mg des Trichloräthylester von Prostaglantlin-E^ , dessen KMR-Spektrum identisch mit demjenigen des oben beschriebenen Prostaglandin-E^-trichloräthylestere ist.

Die vorstehend erhaltenen 34 mg 8-Isoprostaglandin-E^i chloräthylester werden in 1 ml 9O$iger Essigsäure gelöst und zwei Stunden lang mit 100 mg Zinkstaüb gerührt. Dae Gemisch wird nun mit Äthylacetat verdünnt, mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g "Silicar-CG4^if (Mallinckrodt), mit Säure gewaschenem Kieselsäuregel, chromatographiert und mit 50 - 100 $ Äthylacetat-Skellysolve-B-Gemiöeh eluiert, Die Fraktionen (15 mg), welche in ihrer Dünnschicfatghromatographie-Mobilität dem

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- 61 - ■■■■*■

dem 8-Isoprostaglandin-E.., A IX-System, entsprechen, werden vereinigt und aus einem Ithyläcetat-Skeilysolve-B-Gemisch kristallisiert.(Schmelzpunkt: 101— 102⁰C). Dieses Material zeigt keine optische Drehung zwischen 475 und 2.30 w<l , und die kernmagnetischen Resonanz- undMaasen-Spektren sind mit denjenigen des "natürlichen" Isomeren identisch.

Analyse, Berechnet für C₂₀H₅₄Og; C =67*76; H= 9,76 gefunden: / C =67,56; H = 9,60

Beispiel 11 dl-Prostaglandin-A.. - und dl-Prostaglandin-B..- f methylester j

Ein Gemisch (150 mg) der schwächer polaren erythro- und threo-Glycole XXVI (cC-Seitenkette, R₇=CH₃) wird in 4 ml Pyridin mit 0,4 ml Methansulf onylchlorid bei 0° behandelt und dann während zwei Stunden abgestellt, uia sich auf- Raumtemperatur zu erwärmen. Eis wird nun zugegeben, das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit kalter verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen,■getrocknet. und eingedampft. Das rohe Bismesylat wird in 15 ml Aceton gelbst, zu dem 2 ml Wasser und 4 ml gesättigte Fatriumaar— —-" "bonatlösung gegeben werden,'und das erhaltene öemisch. wird unter Stiekstoff vier Stunden am Rückflußkühler gekocht. Mach d.em Ansäuern wird d-as Gemisch mit Athylacetat extrahiert, die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wird kurz mit überschüssigem ätherischem Diazomethan behandelt und an 20 g Kieselsäuregel chromatographiert. Beim Eluieren mit steigenden Mengen Ithylacetat enthaltendem Cyclohexan erhält nan insgesamt 71 mg (50^ige Ausbeute) eines Gemischs von dl-PGA^-und dl-PGB.-methylestern. Die.ersten Fraktionen des Haupt-Peaks. (14 mg) bestehen aus reinem"dl-PGA,-Ester, Λ^Αΐ?5 221 m,kc(i1 000-j die Mobilität bei "'

verschiedenen Dünnschichtchronatographiesystemen ist mit derjenigen des natürlichen Materials identisch. Das übrige Material des Haupt-Peäks β^:6 mg; Amax 21-9 .(7530); 278 (101 50)]

BAD ORIGINAL

- - ■;:.■-■:-■; ■ " : _; ν,- 62 - ^: ■

ist ein Gemisch aus 65% dl-PGA-j-Methylester und 35 ^dI Methylester,

Nach dem Verfahren des Beispiels 11, wobei jedoch als Ausgangsmaterial ein Gemisch der schwächer polaren erythro- und threo-Glycole XXVI (ß-Seitenkette, R₇=GH₅)verwendet wird,, erhält man di-8-PGA.. -Methylester und dl-8-PGB.. -Methylester.

Beispiel 12 6-Exo-(1 · ,2 '-dihydroxyheptenyl)-2ß-(6^tI-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-^3,1,oJ-hexan-3-on (XXYI,OC-Seitenkette, R₇=CH₅)

Ein Gemisch aus 4,73 mg rohem 6-Exo-(1 ' ,2^I-oxidohq±anyl)-2ß-(^"-carlDomethoxyheptylX-bicyclo^/^ji _fo7-hexan-3-on (XXV, ß-Seitenkette), das aus 5,0 g eis,trans-Olefin hergestellt worden war, 9,5 ml Ameisensäure und 13,5 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird nun unter verringertem Drück zu einem dunklen Öl eingedampft, das in 250 ml Methanol gelöst wird;102 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben, das Gemisch v/ird durch einen Stickst off strom von Sauerstoff gereinigt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach · Einengen auf I/4 des Volumens wird das Gemisch viermal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft'. Rohge-

- ■--'■■■ - -

wicht; 4,70 g. Das ölige Material wird über 500 g Kieselsäuregel wie folgt chromatographiert (SSB = Skellysolve B);

2,5 1. 25?έ AtOAc in SSB)
, 1,5 1. 50# ÄtOAc in SSBl ¹'⁷⁸ δ, ^rworfen

3,5-1. 50% AtOAc in SSB/ -■■■'■■

y 1,24 g Glycol 1 Rf, 100% AtOAc, 1,0 1. . 75% AtOAc in SSbS \ 0,40

4,0 1. 75 % AtOAc in ssb)

' ■- .>O,75 g Glycol 2 Rf, 100% ÄtOAc, 0,5 1. 100% AtOAc j 0,23

5,0 1. 100% AtOAc i 0,62 g Glycol 3 Rf, 100% Ät.OAc/ ■ ■"■.-.- -;- -0,1-9

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Glycol 1 ist ein Gemisch aus schwächer polarer erythro- und· schwächer polarer threo-Porm; Glycol 2¹ 1st die stärker polare threo-Form, und Glycol 3 1st die stärker polare erythro-Form,

Nach dem Verfahren des Beispiels 12, jedoch unter Verwendung von 6-Exo~>(1',^'-osidoheptanylJ-airCo^-c&rbomethoxyheptyl)-bicyclo-£3,i»of-hexan-3-on (XXV&k,-Seitenkette) als AusgangsEiaterial, erholt man die den obigen ß~Seitenketteh-Glycolen entspreehendenC^-Seitenketten-Glycole der Formel XXVI. " . ., ·

Beispiel 13 8-IsO-PGE₁ aus PGE₁

Eine Lösung von 1,00 g PGE₁ und 5 g Kaliumacetat in 100 ml 95%igem Äthanol wird bei Ra.umtemperatur unter Stickstoff . 6 Tage abgestellt und dann durch Verdampfen unter verringertem Druck auf etwa 1/3 ihres Volumens eingeengt. Das konzentrierte Gemisch wird mit 75 ml kaltem V/asser verdünnt, und verdünnte Salssäure wird so lange zugegeben, bis das Gemisch einen pH-Wert von 3 erreicht hat. Das angesäuerte Gemisch wird zweimal mit Athylacetat extrahiert, dann mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Athylacetat extrahiert. Die Athylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und anschließend unter einem Stickstoffstrom aur Entfernung der Essigsäure aus dem Rückstand getrocknet.' Die dünnschichtchromatοgraphische Analyse zeigt, daß der Rückstand ein Gemisch aus PGE₁ , 8-iso-PGE₁ und PGA₁ISt. Nach Umkristallisation dieses Rückstands aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B erhält man. 0,43 g kristallineß PGE₁, das, wie durch dünnschichtchromatographische Analyse ermittelt wurde, rein war. Die Mutterlaugen der Kristallisation werden an 50 g Kieselsäuregel (CC-4) chromatographiert und mit Gemischen von Athylacetat und Cyclohexan entwickelt, wobei die nachstehenden 50 ml-

Praktionen aufgefangen wurden: ' ~" ' '

909885/1774 : *

Fraktionen 1-10 - 40$,Äthy.lacetat - 60 fo Cyclohexan Fraktionen 11-20.50 <fo Äthylacetat -50 $ Cyclohexan Fraktionen 21-25 60$ Äthylacetat - 40 # Cyclohexan Fraktionen 26-30 100% Äthylacetat *

Die Fraktionen werden eingedampft, und die Rückstände werden durch Dünnschichtchromatographie (Kieselsäuregel, entwickelt nach dem Bush A-IX-System) analysiert. Fraktionen 23 - 25 (55 mg) enthalten 8-iso-PGB,. , und nach Kristallisation aus einem Aceton-Skellysolve-B-Gemisch erhält man daraus 46 mg 8-1SO-PGE₁ , dessen Schmelzpunkt "bei 72 -■ 75° liegt, Fraktionen 27 - 30 ergeben nach Kristallisation 41 mg PGE.. . Die Fraktionen 5 - 9 (399 mg) bestehen, wie durch Dünnschichtchromatographieanalyse nachgewiesen wurde, aus PGA...

Beispiel 14 PGE₁ aus 8-IsO-PGE₁

Zu einer Lösung von 100 mg 8-XSO-PGE₁ in 50 ml 95^-igem Äthanol werden 2,2 g Kaliumacetat gegeben. Nachdem das Kaliumacetat gelöst ist, wird das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff 92 Stunden abgestellt; anschließend wird es unter verringertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand bleibt. Wasser wird zu diesem gegeben, anschließend wird 1n Salzsäure dem Gemisch zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa 3 zu bringen, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser, dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft; man erhält einen blassgelben Rückstand, der PGE₁ enthält, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wurde. Dieser Rückstand wird zweimal aus einem ÄthylaeGtat-Skellysolve-B-Gemisch kristallisiert, und aus der zweiten Kristallisation erhält man 57 mg PGE₁ mit einem Schmelzpunkt von 112 - 114⁰C Die vereinigten Mutterlaugen aus beiden Krißtallisationen werden unter_verringertem Druck eingedampft,

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der Rückstand wird mit Kaliumacetat in Äthanol behandelt, und, wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet, wobei man weitere 12 mg kristallines PGE₁ erhält. .= "'.-

Beispiel 15 6-Exo-(1'-

l-on (XXIV)

Eine Lösung von 440 mg 6-Exo-(cis-1 ^t-heptenyl)-aj(_u-(6-"-car^:bomethoxyhexyl)-bicyclo-£3,1,oJ-hexan-3-on' in 48 ml Isopropylalkohol wird in einem Eisbad gekühlt. Unter Rühren wird eine, lösung von 480 mg Natriumborhydrid in 4,8 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden gerührt, wobei das Eis allmählich schmilzt und die Temperatur bis etwa Raumtemperatur ansteigt. Nun werden 2 ml Aceton und anschließend 2,4-ml Essigsäure in 24 ml Wasser zugegeben. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit,Äthylacetat extrahiert; der Extrakt wird mit Biearbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft., Das rohe Gemisch von 3-Alkoholen wird in 16 ml Methanol gelöst und 8 ml In NatriumhydroxydlÖ-sung werden zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 25°O unter Stickstoff gerührt; anschließend wird die klare· Lösung durch Zugabe von 5 ml Wasser und 12 ml In Salzsäure angesäuert Das Methanol wird im Vakuum entfernt,; und das Produkt wird mit Äbhylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit NatriumBnTfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand hat ein der Struktur o-Exo-(1 ^l-heptenyl)-2&i-(6^;i-carboxyhexyl)-bicyclo-^_? 1 , O/-iiexari-3-ol entsprechendes KMR-Spektrum.;

Lieceo rohe Produkt wird in 100 ml Aceton gelost, auf 0^σ ge-'.- -:"hlü und 10 Minuten mit 1 ml Jones-Reagens behandelt. Nun . rdö;t 4' ml Isopropylalkohol und anschließend 40 ml Wasser ; μ. egcto:', und das Aceton, wird im Vakuum "entfernt.. "Das Produkt \;Ii?-: mit Äthy lace tat extrahiert, eier Extrakt. v/Lrd mi* In SaIs- ;.·::.are und gesättigter Salzlö-süng gewaschen, mit i-fatriumsulfat

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getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird an 50 g Mallinckrodt-Silicar CC-4 chromatographiert und init 5, 7 1/2, 10, 15, 25 und 50$ Äthylacetat in Skelly-B eluiert. Die Fraktionen 9 - 12 enthalten 303 mg 6_rExo-(1'-cis-heptenyl)-2<*.-(6"-carbaxyhexyl)-bicyclo- ^5,t,oJ- hexan-3-on (XXIV).

ν = 2500 ^ 3500 (GOOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm"¹.

Auf die gleiche Weise wie vorstehend werden '440 mg 6-Exo-(1 ^t-cis-heptenyl)-2ß-(6"-earl3omethoxyhexyl)-bicyclo-/3,1,0 \- hexan-3-on mit Natriumborhydrid reduziert, verseift und erneut oxidiert. Chromatographieren des rohen Produkts, wie vorstehend durchgeführt, ergibt 274 mg reines 6-ExO-(I¹-ci3-heptenyl)-2ß-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo£-3,1, cTj -hexan-3-on (XXIV in den Fraktionen 12 - 14, deren KtIR- und IR-Spektren mit der vorstehenden Formel übereinstimmen.

Nach dem Verfahren des Beispiels 15, wobei jedoch als Aus- · gangsmaterial 6-Endo-(1 ¹-cis~heptenyl)-2öL-(6"-carboinethoxyhexyl)-bicyclo-£3,1 ,o7-hexan-3~on verwendet wird, erhält man 6-Endo-(1'-cis-heptenyl)-2o(~(6"-carbOxyhexyl)-bicyclo - _r 3,1,0j-hexan-3-οηί bei Verwendung von 6-Endo-(1 '-cis-tieptonyl)-2ß-(6"-earbomethoxyhexylj-bicyclo-^, 1 ,0^-hexan-3-on als Ausgangsmaterial erhält man 6—Endo-(1^l-cis-heptenyl)-2ß-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo-,{3,1 ,Oj-hexan-3-on.

Beispiel 16 8-1SO-PG-F₁^und 8-1SO-PGF

_{1 ß}

Eine Lösung von 100 mg 8-iso-PGrE^-methylester in 5 ml Isopropanol wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt °, 50 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser werden auf einmal zugegeben. Nach Zugabe des Borhydrids \vird noch 2,5 Stunden lang gerührt, während das Eisbad schmilzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eino dünnschiohtehromatographische Analyse (Kiese]Ränregel, dreimal mit Äthylacetat entwickelt), eines Teils des Reaktion rheinisches, daß das Ausgangsmaterial im wesentlichen nicht mehr vorhanden ist. Aceton wird augegeben, und das Gemisch wird

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15 Minuten gerührt} anschließend wird es mit verdünnter wässriger Essigsäure neutralisiert und unter verringertem Druck konzentriert, "bis der größte Teil des Isopropanols entfernt ist. Das zurückbleibende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck reduziert, um einen fast farblosen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wird in 40#igem Äthylacetat in Cyclohexan gelöst, über 10 g-Kieselsäure chromatographiert. und mit 10 ml-Mengen der nachstehend angegebenen !lösungsmittel eluiert:

Fraktionen Lösungsmittel Eluierte Menge,mg

1-5 ■ . 405$ Äthylacetat-60% Cyclohexan

6-10 66% Äthylac etat-34% Cyclohexan

11	100% Äthylaeetat	Il	ι?	•	- 95*	Äthylace-	2
12	11	If		tat		1
15	!I	H	Il	M	Il	0
14	M	II.	Il	ti	11	4 ;" j
15	Il	5% Methanol	H	«1;	.1	42 ' j
16		Il	?!	U .
	It		H	ii	38 (kristallin) ;
17	Vl		!t	Il	12. ;
18	U			7
19	H-:"		4
20	' IJ		2
21	Il ." ,-		1
22			0

Die Fraktionen 15, 1.8* 19 und 20 werden vereinigt mid, wievorstehend beschrieben, errmnt pbromat-rKgi-aphieri;*' Entsprechende Fraktionen der ersten und zweiten ChromaLograwme werden vereinigt, so daß insgesamt 61 mg teilweise kristallinen. Materials (das stärker polare der beiden Produkte), 13mg eines Gemischs{gemäß dünnschiehtchromatographischer Analyse ^hauptsächlich das stärker polare Produkt), und 15 mg eines

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schwächer' polaren Produkts, d.h., B-isö-PG^ „ erhalten werden;"

Die stärker polare Fraktion (B-isO-PGJV. ) wird aus einem Ge-

' ■-"■■■." *a- " ■- ■-·"".-misch von Äther und Skellysolve B (gemischt3n Hexaiien) kristall lisiert, und-man-erhält dabei 8 mg 8-iso-PGP^_y in ί*οηη wachsartiger '.Kristalle mit einem Schmelzpunkt be:i 60 ~ 61 C,

Beispiel 17 Gleichgewichtseinstellung zwischen 6-Exo-(cis-

1V-heptenyl}—2^-(6"-carboxy-methoxyhexyl)- ' ' ■■ bicyclo - £5_f1 ,OJ-hexan-3-on und dessen Z-Q-Isomeren

1,2 g 6-Sxo-(cis~l^t-heptenyl)-2^-(6"-carbomethoxyhex3rl)-' bicycjp- / 3y1 jö|~hexan-3-oii werdeii in 1OQ ml trockenem Di-. methoxyäthan gelöst. Kalium-tert-butoxyd (400 mg) wird zugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoff während einer ■ Stunde bei 25°C gehalten» Anschließend wird Salzsäure (3 n) in ausreichender Menge zugegeben, um das Kalium-tert--btitöxyd zu neutralisieren. Das Gemisch wird mit 300 ml^Wasser -verdünnt undanschließend dreimal mit 100 ml-Mengen Äthylacetat extrahiert.Die Äthylacetatextrakte werden eingedampft und· ergeben einen Rückstand, der über Kieselsäuregel chromatographiert wird, vAÜluierung mit einem 55^ Äthylacetat-Skellysolve-B-GeiHisch), Nach Eindampfen der Elua.te erhält man, 380 mg des Äusgangsmaterials (CC)und 700 mg des entsprechenden ß-I&omeren ^ - ..'■■" : . . ^y ; . -

Hach dett vorstehenden Verfahren, Jedoch unter Verwendung des '. ß-Isomeren. als Ausgangsmaterxal, wurden die,gleichen Ergebnisse erzielt. ^{Γ ;} ' : ''

Beispiel 18 6-Carbäthoxy-blcyc£o-£3,.1 ,0?—hexan-3-ol und

-— ι —i— ■ «j _ - .-■

6-Carbäthoxy-bicyclo-^3,1, Oj-hexan-2-ol .

Eine lösung von 96,46 g 6-Carbäthoxy~bicyclQ-/3,1 > oj-hexan .in 500 ecm trockenem Äther wird unter Stickstoff gerührt; etwa die Hälfte von 266 ml 1,0 M Borhydrid In Ither"wird " tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Das- Reaktionsgemisch wird auf O⁰C gekühlt, und die restliche Borhydridlösung wird zugegeben. Die Zugabe der Borhydridlösung erfordert etwa 45 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird nun bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt, und anschließend wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und auf O⁰C durch ein Eis-Methanol-Bad gekühlt; nun werden 150 ml 3 η wässrige Ifatriumhydroxydlösung während 10 - 15 Minuten zugegeben, wobei die !Temperatur unter 5⁰C gehalten wird; anschließend erfolgt die Zugabe von 80 ml 50$igem Wasserstoff-- ' peroxyd während 15 Minuten, wobei die; Temperatur unter 1O⁰C gehalten wird.~ Das Gemisch wird nun 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit ither und dreimal mit Äthylacetat ." extrahiert. Die organischen Lösungen werden, vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft; Man erhält 89 geines Rückstands, der aus einem Gemisch von e-Carbäthoxy-bicyclo-A,IjO?-hexan-3-ol ; und 6-Carbäthoxy-bicyclo-/.3,1 ,OJ-hexan-2-ol, hauptsächlich dem 3-01, besteht. . ^

3,.1 ,0/-hexan-3-ol~tetra~ pyranyläther und ö-Carbäthoxy-blcyclo-^si,0^-

hexan-2-ol-tetrahydropyranyläther

Ein Gemisch von 88,0 g eines Gemischs von 6-Oarbäthoxy-blcyclo- /"3,1 ,0?-hexan-3-ol und ö-Oarbäthoxy-blcyclo -/3j1 ,o7-hexan~ .-.--. ■ '-■■ -J ¹O ' " "

3-0I und 88 ml Dihydropyran wird auf 0. gekühlt, und 40 Iropfen

909885/1774 : J

Phosphoroxychlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden "bei O⁰C und dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt", und mit kalter wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige ■ Schicht wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt: und mit Wasser gewaschen (die Wasclilö.sungen werden rückextrahiert), über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand bleibt. Dieser Rückstand' wird " unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 18g "'■■■ eines Vorlaufs mit Siedepunkt bei 40.⁰C zwischen 1 ,3 und

V-O-,4 mm Hg; anschließend erhielt man 75,3 g eines Gemisehs von 6-Carbäthoxy-bicyclo-/5,, 1 ,oJ-hexan-3-ol-tetrahydropyranyläther und 6-Carbäthoxy-bicyclo-£3.,1 , OJ-hexan^-ol-tetrahydröpyranyläther mit Siedepunkt bei 98 - 131⁰C innerhalb eines Druckbereichs von 0,3 - 1,0 mm Hg.

Beispiel 20 PGE₁ aus PGL^-methylester A. Enzymherstellung

Ein Medium wird hergestellt, das aus 2 fo Corn steep liquor (einem Gemisch aus-gleichen Teilen Cerelose und G-lukose) in Leitungswasser beb bellt,- Oi-e-ö-w« Medium -wird durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert' von 4,5 geuxaok+. ,,^ ^ ..."; Methyloleat wird zugegeben. Vier 500 ml fassende Kolben, die. jeweils 100 ml des vorstehenden Mediums enthalten, werden mit Cladosporum resinae (Cl-11 , ATCC 11 274) geimpft und vier Tage bei Raumtemperatur (etwa 28⁰C) auf einer Schütte!-, maschine geschüttelt, Die Kultur wird nun in 40 ml fassende Zentrifugenröhrchen gegeben und bei etwa 2000 U/Min, in einer klinischen Zentrifuge zentrifugiert. Die Flüssigkeit wird aus den Zentrifugenröhrchen abdekantiert, und die Zellen werden mit kaltem Wasser gewaschen. Die gewaschenen ;■ > Zellen aus zwei Zentrifugenröhrchen werden in 50 ml einer eiskalten 0,05 M (pH-Wert ._= 7>p) PhoBphat-Pufferlösung

^! '.'90-988&/T774- . ^{; :}'.- ■■: ' -.

suspendiert und in einen mit Eis gekühlten Waring-Mischbecher gegeben. Glaskügelchen werden zugegeben,. und die suspendierten Zellen werden in dem Mischer 15 Minuten bewegt. Die erhaltene Suspension zerkleinerter Zellen wird in einer klinischen Zentrifuge bei etwa 2 000 U/Min, während 15 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert, dann wird die überstehende flüssigkeit aufgefangen. Diese Flüssigkeit enthält Cladosporium resinae -Acylase und kann direkt für die Hydrolyse von PGE.. -alkyles tern verwendet öder, vorzugsweise eingefroren, gelagert werden, bis sie benötigt wird.

B, Esterasehydrolyse von PGE|-methylester _N

10 ml der überstehenden, Cladosporium resinae-Acylase enthaltenden Flüssigkeit, die nach dem "Verfahren des Teils A" in diesem Beispiel hergestellt worden war, und 50 mg PGE₁-methylester werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff etwa 19 Stunden lang geschüttelt$ dann werden 70 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Die dünnschichtchromatographische Analyse (Kieselsäuregelplatte, entwickelt mit CHCl₅:H0Ac: CH₃OH, 90:5:5) zeigte, daß sowohl das FiI-trat als auch der beim Filtrieren"; erhaltene unlösliche Rückstand PGE. entlialten. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, und man erhält 40 - 50 mg eines hellgelben, PGS- enthaltenden Öls, das mit dem unlöslichen Rückstand vereinigt und über 10 g mit Säure gewaschenem Kieselsäuregel (Silic ARCC-5, Maliinckrodt) ehromatographiert wird. Das Eluieren erfolgt mit Hexangemisch (Skellysolve B)-, das steigende Mengen A-hylacetat enthält. Die nachstehend aufgeführten 50 ml-Frrüction-rn wurden aufgefangen ί

0 98 8571774

-"'ν-Fraktion	i ί	■	1	1 2
	1	3 :."
	1	4
	5
	6
	7
	8
9 --.
0
1 .
2

:;;^: ■ κ-. - /imdn

Lösungsmittel ·'

Skellysolve B

40 ml Skellysolve B-IQ ml lthylacetat

30 » " 2,0 " * ^u

25 ■-" " 25 ¹V Λ

20 « » 30 ^(l »

, 10 " " 40 " "

5" " 45 " κ

lthylacetat ·

It .

■■■«■.--.-100 ml lthylacetat

■ ■ . - - ■ ■-■"-- "ν-

Die Praktionen 6 bis 12 werden vereinigt und aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen (Skellysolve B) kristallisiert. Die Kristallewerden abfiltriert, mit Äthergewaschen^ und getrocknet; man erhält 30 mg kristallines PGl^ mit einem Schmelzpunkt τοπ 115 - 116⁰C imd einem Mischschmelzpunkt von 114 - 114y5⁰C. Die Kurve der optischen Drehung: ist mit der-. jenigen vom authentischen PGE^ identisch.

.■'",■; C. Esterasehydrolyse von dl-PGE^ -methylester

12 ml der überstehenden Flüssigkeit, die Öladosjporium resinae-• AcyJ.ase enthält, hergestellt wie in !Peil A dieses Beispiels : beschrieben, und etwa 3 Viochen lang in gefrorenem Sustand j gehaltenj werden mit .129 mg dl-PGB|-methylester gemischt und bei-.-Raumtemperatur unter Stickstoff etwa 20 Stunden laiig geschüttelt; dann wird das Gemisch mit 100 ml Aceton verdünnt, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, woTbei .ein Rückstand erhalten wird, der dl-BHL enthält» Ber Hiickstand wird über Silic AR 00-4 (Hallinck-rodt)

Die Kolonne wird mit Gemischen von Skellysolve B und Äthyl-

- .' ■■; .-"■■■" : ^L : iO988S/17?i : / : ^:

acetat sowie Athylacetat und Methanol wie folgt eluiert:

Fraktion

2 3 4 5 6

7 8 9

10 11 12 13 H 15. 16

17

Lösungsmittel

50 ml Skellysolve B

. " + "5 ml Äthylacetat

It
il
.!!
Il

V 45 ml

^: 40 ml

\ 35 ml

J 30 ml

25
20

15 ■.'■■■" 15

10

5
50 ml Äthylacetat

Ii ₁₀ I!

η -I₅ ti ii 20 "

25

30 .*

35 35 40 40 45 45

50 ml Äthylacetat + ifo Methanol

ti	ii	ti
U	I!	Ii
ii	ii	ii
100	ii	Si
100	i?	il

i! IJ'

■3*

Die Fraktionen werden eingedampft und ätt»@fe dünnsohichtchromätographisch analysiert. Fraktionen 7-9 enthalten■"d., 1-PGrUL-methylester (Gesamtgewicht: 66 mg), Fraktionen 10 und 11 enthalten ein G-emisch γοη d,l-P&E^ und d_t 1-PGS^ -methylester (Gesamtgewicht; 20 mg), und die Fraktionen 12 - 16 enthalten 0,1-PGE₁ (Gesamtgewicht; 33 ig). .'

Beispiel 21 d,1-1-iso-PGE.-methylester aus endo-Reihen

Eine Lösung von 47 mg 6-Endo-(1 ^! ,2^^^f-dihydroxyheptyl)-2ß-(6ⁿ-Carbomethoxyliexyl)-McyclQ-/3,1,0|-hexan-3-on In 2 ml

trockenem Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gerührt, dann werden 0,3 ml Methansulfonylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden lang in dem schmelzenden Eisbad gerührt. Nun wird das Gemisch in einem frischen Eisbad gekühlt, mit 10 ml kaltem Wasser verdünnt ■ und 10 Minuten gerührt. Schließlich wird es in einen Abscheidetrichter gegossen, der Eis enthält, und mit drei 25 ml-Mengen kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden ' vereinigt, mit 15 ml kaltem Wasser, 15 ml kalter 10biger Schwefelsäure, 15 ml kalter wässriger 100 $iger Natriumcarbo-_{ natlösung und zwei 15 ml-Mengen kaltem Wasser gewaschen; an-" I schließend wird über Natriumsulfat getrocknet und unter ver-

\ ringertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, j der das Bis-Mesylat von 6-ßndo-(^J\ ' ,2 ^t-dihydroxyheptyl)-2ß-(6"-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-£_j3,1 ,oJ-hexan-3-on enthält. Dieser Rückstand wird in 2 ml Aceton plus 1 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden abgestellt, dann wird das Gemisch unter verringertem Druck eingedampft. 10 ml j Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird mit drei 20 ml— ί Mengen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werdenvereinigt und mit 10 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei "ein Rückstand verbleibt, der, wie durch Dünnschichtchromatographieanalyse nachgewiesen wurde (Kieselsäuregelplatte, entwickelt mit Äthylacetat), d,1-8-IsO-PGE₁-methylester enthält.

Beispiel 22 PGE₁ und 15-PGE₁ aus endo-Reihen

Eine Lösung, von 0,115 g 6-Endo-(1 ' ,2'-dihydroxyheptyl)-2»j,-(6"-carbomethQxyhexyl)-bicyclo-jf3,1 ,oJ-hexan-3-on in 4 ml trockenem Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gerührt, während 0,6 ml Methansulfonylchlorid zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, und das Eisbad schmilzt während etwa 2 1/2 Stunden. Nun wird das Reaktionsgemisch in einem frischen Eisbad gekühlt, mit 10 ml eines Eis-Wasser-Gemischs verdünnt und weitere 10 Minuten

.v-fWivSil

gerührt. Das Gemisch wird in einen Abscheidetrichter gegossen, der zerstossenes Eis enthält, und mit drei 25 ml-Mengen kaltem Äthylacetat extrahiert. Die kalten Äthylacetatextrakte werden vereinigt,. mit kaltem Wasser, kalter 10biger Schwefelsäure». kaltem wässrigen Natriumcarbonat und kaltem Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck'bei unter 40°C eingedampft, wobei ein Rückstand bleibt, der das Bis-Mesylat von 6-Endo-d¹, 2 V-dihydroxyheptyl)-2^C-(6"-carbomethoxyhexyl)-bicyclo- fj>, 1,0 /-hexan-3-on enthält. Dieser Rückstand wird in 4 ml Aceton gelöst, dann werden 2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt; anschlies- ~ send wird es mit 5 ml Wasser verdünnt und mit drei 30 mi-Kengen Äthylacetat extrahiert. Die Ät hy Iac et airextrakte werden vereinigt, mit 5 ml gesättigtem wässrigen Natriumbiearbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck bei unter 40⁰C eingedampft; als Rückstanderhält man 0,102 g, Produkt, das PGE^-methylester enthält» Dieser Rückstand wird über 15g Eieselsäuregel chromatographiert uiid mit 15 ml-Fraktionen Lösungsmittel wie folgt eluiert:

Fraktion- ■-	25$	Athylaöetat	Lösungsmittel
1-6	50$	H	-"75-Si Skellyso
7-11	75T	;i	50$ ".
12-16	100$	It	25% ."
17-21	95$	I!
22-24		5% Methanol

Die eluierten Praktionen wurden eingedampft und durch Dünn-_ schichtchromatct-raphie (Äthylacetat an Kieselsäuregel) analysiert . Fraktionen 17 - 19 (Gesamtgew.: 19 mg) bestehen aus PGE₁-methylester. Fraktionen 14 - 16 (Gesamtgew.; 23 mg) bestehen zum größten Teil aus 15-6Pi-PGE₁-methylester mit etwas Monome sy 1 -it". Praktionen 10 und 11 (Gesamtgew.: 12 mg) bestehen zum größten Teil aus FGA₁ -me thy le st er, und Praktiont 9 (13 mg) fcesteit aus 15-6Pi-PGA₁ -piethylester„

S0983B/17T4

■'..'■■■■ /^: -⁷⁶- ■ ■ ■ ■ ■■■ .■■'■ ' -

Beispiel 23 Endo-bicyclo/3 > 1 ,CJ~hexan-3--ol--6-carbonsäure- - methylester . \

Ein Gemisch aus 103 g Endo-bicyclo -^3,1,0/-hexan^-en-e- ' carbonsäüremethylester und 650 ml wasserfreiem Diäthj&äther ,>.--■ wird unter Stickstoff gerührt und auf -5⁰C gekühlt. 284 ml einer 1-molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran werden während

30 Minuten sugetropft, wobei die Temperatur unter O⁰C gej halten wird. Man läßt das erhaltene Gemisch sich unter Rühren ! ·. während 3 Stundenauf 25°C erwärmen. Beim Eindampfen unter ! verringertem Druck erhält man einen Rückstand, der iii 650 ml

w wasserfreiem.Diäthyläther gelöst wird. Die Lösung wird auf ,

O⁰C gekühlt, und 3 η wässrige Natriumhydroxydlösung (172 ml) wird unter Stickstoff bei heftigem Rühren während 15 Minuten ]' · augetropft, wobei die Temperatur bei 0° bis 5⁰C gehalten wird. ' !_v Nun werden 94 ml 30$iges wässriges Wasserstoffperoxyd tropfenweise unter Rühren während 30 Minuten bei 0° bis 5⁰C ayge» geben. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt, wobei es sich auf 25⁰C erwärmt. 500 ml gesättigte wässrige Natrium-

•_f Chloridlösung werden zugegeben·, und die Diäthyläthersehicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit vier 200 ml-Mengen Äthylacetat gewaschen, die Waschlösungen werden &x der

j Diäthyläthersehicht gegeben, die dann mit gesättigter wässriger . Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft · wird, wobei man 115 g Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird '^; unter verringertem Druck destilliert und ergibt 69 g eines

! Gemischs von Methylestern der endo-bicyclo- £3,1,0j-he3C^n«3- . ' j ol-6-carbonsäure und endo-Bicyclo-^3,1 ,o"J-hexan-2-ol-6~carbon- ^!

[ säure; Siedepunkt: 86 - 95⁰C bei 0,5 mm.

■· - ' "■ ■

Beispiel 24 Endo-bicyclo -/3,1 ,07-hexan-3-ol-6~carbojlöäure- ' methylester-tetrahydropyranyläther ' ... ' -

66 g des in Beispiel 23 erhaltenen Gemischs aus 2-03. und 3-01 - ■·,,·/ ■ in 66 ml Dihydropropan werden bei 15 - 20°C gerülirt und ge- ' ■ kühlt, während 3 nil wasserfreien, mit Chlorwasserstoff ge-

S/1774

-77- \ ■ ■/..

sättigten Diäthyläthers zugegeben werden. 3DIe Temperatur des Gemische wird während einer Stunde unter Kühlen im Bereich, von "20° "bis 3O⁰G gehalten, anschließend wird 15 Stunden lang bei dieser Temperatur stehengelassen. Durch Eindampfen erhält man einen Rückstand, der bei verringertem Druck destilliert wird. Man. erhält"66 g eines Gemische der Methylester- ' Tetrahydropropanyläther von Indo-bicyelo-f 3,1 , o)-hexan--3.r-ol-6-carbonsäure und Endo-hlcyclo -J3,1 ,OJ-hexan-S-ol-ö-carbOnsäure mit einem Siedepunkt von 96 — 104⁰C bei 0,1 mm.

Beispiel 25 Endo-e-hydroxymethyl-bicyclo-fj>, 1, θ/ -hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther ·..--.-

Eine Lösung von 66 g des Gemischs der nach Beispiel 24 erhaltenen Produkte in 300 ml wasserfreien Diäthyläther wird _r tropfenweise; während 45 Minuten zu einem gerührten und, gekühlten Gemisch von Lithiumaluminiuinhydrid (21 g) in 1300; ml wasserfreien Diäthyläther unter Stickst'off gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann auf 0 C gekühlt. 71 Ml Äthylacetat werden zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, 2'35 ml Wasser werden nun zugegeben, und die Diäthylätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Diäthyläther Und zwei-? mal mit Äthylacetat gewaschen. Eine Lösung von Röchelle-Salzen wird zu der wässrigen Schicht gegeben, die nun mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal-mit Äthylacetat extrahiert wird. Alle Diäthyläther- und Äthylacetatlssungen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrockne-t und eingedampft; man erhält 61 g eines Geraischs der 3-Ietrahydropyranyläther von Endo-6-hydroxymethyl-~bicyc!o- :^: 3,1 ,θ] -hexan~3-ol und Endq-6-hydrOXymethyl~bicyclo- [3,1,, 0 jhexan-2-ol.

Beispiel 26 Endo-bicyclo-/ 3,1,0 f-hexan-3'-ol-6-carbQxaldehyd- 3-tetrahydropyranylather

Eine Lösung des Gemischs (34 g) der_jiach Beispiel 25 erhaltenen

- 78 - λ ;

Produkte in 1 000 ml Aceton wird auf -10⁰C ■ gekühlt.. Dann wird Jones-Reagens (75 ml einer Lösung von 21 g Chromsäureanhydrid, 60 ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefel-v säure), das vorher auf O⁰C gekühlt worden war, tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten bei -10⁰C zugegeben. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wurden 35 ml Isopropylalkohol während 5 Minuten zugegeben, und das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 8 1 eines Eis-¥asse2?Gemischs gegossen. Das erhaltene Gemisch wird sechsmal mit Dichlormetlian extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 27 g eines Gemischs der Tetrahydropyranyläther von Endo~bicyclo-£3,1,0/-hexan-3-01-6-carboxaldehyd und Endo-bicyclo- /3,1 ,0/ -hexan-^-ol-ö-carboxaldehyd.

Beispiel_27 ; Endo-6-(cis- und trans-l-heptenylj-bicyclo-'3,1 ,0/ -hexan-3-ol-tetrahydröpyranyläther

Ein Gemisch von 10Qg Hexylbromid, 160 g Tripheny!phosphin und 300 inl Toluol wird unter Rühren am Rückflußkühler 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird nun auf 10⁰C gekühlt,- und die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 147 g Hexyltriphenylphösphoniumbromid mit einem Schmelzpunkt 197 200⁰C erhält.

Ein Gemisch von Hexyltriphenylphosphoniumbromid (102 g) und Benzol (1200 ml) wird unter Stickstoff gerührt, während eine lösung von Butyllithium in Hexan (146 ml einer 15$~igen Gew./ Vol.-Lösung) zugegeben wird. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Nun wird eine Lösung von 27 g des Gemischs der nach Beispiel 26 erhaltenen Produkte in 300 ml Benzol tropfenweise unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt und 2^5 Stunden bei 70⁰C gerührt, , dann wird auf 25⁰C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol^ gewaschen. Das Eiltrat und Wasch-

benzol werden vereinigt, mitWasser gewaschen und getrocknet, wobei man 58 g eines Gemische der Tetrahydropyranylather von Endo-6-(cis.-und träns-i-heptenylj-bicyclo-ovi ,Oj-hexan-S-ol und EncLo?-6~(.c±s- und trans-1-hept-enyl)-bi.cycl.o-[3,1,oj-hexan-2--Ql erhält. -------- .

Beispiel 28 Endo-6~(cis- und trans-1-heptenyl)-bicyclob»¹ > Ο? -hexan-3-Όΐ

Jg Oxalsäure werden zu einer lösung von 58 g des Gemische der nach Beispiel 27 erhaltenen Produkte in 1500 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt¹. Nach Eindampfen unter verringertem Druck erhält man ein 01, das in Dichlormethan gelöst wird. Diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung ge- -waschen, getrocknet und unter verringerten Druck eingedampft. Der Rückstand wird In einem Hexangemisch (Skellysolve B) gelöst und an 600 g feucht gehacktem Kieselsäuregel chronatographiert. Die; Xölonne wird mit 2 1 Skellysolve B und dann nacheinander mit Skellysolve, zunächst 1 1 n%% 2,5%, 2 1 mit 5 5^₈ 2 1 mit 7,5^, 5 1 mit 10^ und 3 1 mit 15$ Äthylacetat in Skellysolve Beluiert. Nach Eindampfen der vereinigten Fraktionenj die dem 10- und 15%-igen Äthylacetat entsprechen, erhält man 16 g eines Gemischs von Endo—6-(cis- und trans-1-heptenyl)-bieyclo-^3,1,Oj-hexan-^-ol und Endo^6-(cis- und trans-1-heptenyl)-bicyclo-|3»1, oJ-hexan-2-ol.

Beispiel 29 EndQ-6-(cis- und trans-l-heptenyl)-bicyclO-/ 3 -j 1 , OJ^ -hexan-3-Όη

Eine lösung- von 15 g des, Gemischs der nach Beispiel 28 erhaltenen Produkte in'4-50 ml Aceton wird auf -1O⁰C gekühlt, und gerührt_r während 30 ml Jones-Reagens (Beispiel 26) während 1Q Minuten zugetropft werden. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten" bei —10⁰G gerührt» Nun wird Isopropylalkohol (15 ml) zugegeben, es wird noch 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird in 2400 ir.l V/assergegoseen. Das Wasser wird 5 as.1 nit

-909885/1774

Dichlormethan extrahiert* Die vereinigten-'"Extrakte werden i'\··-" mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält ein Ql, das an 500 gr Kieselsäuregel, das mit Hexan-Isomergemisch (Skellysolve B) feucht gepaGkt ist, chromatographiert und nacheinander mit 2 1 Skellysolve B, 2 1 2,5$igem Äthylacetat in Skellysolve B '*_■£' ; sowie 10 1 tigern Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird^ i

; Die ersten 1,5 1 des Eluats mit5$ Äthyläcetät werden einge-. ν ' dampft, und man erhält 5,9 g Endö*-6-(els- und trans-1-heptenyl).

; -bicyclo-^3,1,o]-hexah~3-on; Rf =,0,62 bei der Dünnschicht- ....-..; * Chromatographie an Kieselsäuregel-Platten, die mit 20$ Ä,thyl- \ j acetat in Öyclohexan entwickelt wurden.

■ ."■-■"-- ' f

Nach den Verfahren der Beispiele 27, 28 und 29, wobei jedoch ·

in Beispiel 27Butylbromid, Pentylbromid, Heptylbromid und |

Octylbromid anstelle von Hexylbromid verwendet v/erden, erhält* | '-

man die 1-Pen-teiyl-, 1-Hexenyl-, 1-Octenyi- und 1 tionenylver- ■ biiidungen entsprechend dem Produkt des Beispiels 29.

Nach den Verfahren<der Beispiele 27, 26 und 29, wobei jedoch in Beispiel 27 primäre Bromide der-lOrmel X-(GHp)^CH₂Br ver- rl wendet werden, in der d gleich 1_f 2> 3 oder 4 und X Isobutyl, j tert-Butyl, 3,.3-DIfluojbutyl> 4,4-DIfluorbutyl und 4,4,4-

■ j "" T-rifluorbutyl anstelle von Hexylbromid bedeuten_s erhält man |·-' |: Verblhdungen, die, den Produkt des Beispiels 29 entspreQhen^ >»

Ί wobei X-(GHg),-CH=CH- anstelle"der 1-Heptenylgruppe steht. . _r

j Nach den Verfahren der Beispiele 27> 28 und 29, wobei jjedoch ! '-

■ in Beispiel 27 Jeweils die Exo^Bieyclo--£3,1,0j-hexari Vor-- » ^; bindungen anstelle der in Beispiel 27 angegebenen Endo--

;- Verbindungeii.,verwendet werden, werden nach Beispiel 29 die ,< ; dem Endo-Produkt dieses Beispiels entsprechenden Sxo-Verbin- . · düngen erhalten. Die notwendigen fexor-Mcycl0-/3,1 ,07-hexan-/ '*■ -Verbindungen werden nach dem Belgischen Patent 702 744 erhalten. "-".".-■'. /. _ : .,V

909885/1774

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- 81 - ■: · * ."..■■■-.

Beispiel 30 EndQ~6-(cis- und trans-l-octeriyiy-'bicyclo ^5,1,0*7
-hexan-3-ol-tetrahydropyranyläther

■ Ein Gemisch von Heptylbromid (100 g)', Triphenylphosphin j

(150 g) und Toluol (300 ml) wird unter Rühren 7 Stunden lang ; J.

am"Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird nun auf 10⁰O ge- . \

kühlt, und die Kristalle, die sich scheiden,-.. werden abfil- ' !,

triert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man Hep- ~ I

tyltriphenjrlphosphoniumbromid erhält, j

Ein Gemisch von 105 g .Heptyltriphenylphosphoniumbromid und ■ f

1200-ml Benzol wird unter Stickstoff gerührt, während eine ■} Lösung von Butyllithium in Hexan (I46 ml ,einer 15/^igen Lösung j - Gew./VoI) zugegeben wird. Die Lösung, wird 30 Minuten ge- , . I rührt. Nun wird eine Lösung von-26 g des Gemischs der nach « Beispiel 26 erhaltenen Produkte in 100 ml Benzol tropfenweise j unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird , erhitzt, 2,5. Stunden bei 60 - 7Q⁰C gerührt und dann auf etwa
25⁰O abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert " ''■■' und mit wenig Benzol gewaschen. Filtrat- und Waschflüssigkeit \ werden vereinigt, dreimal mit 250 ml-Mengen Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Benzollösung
wird zur Trockne verdampft, und man erhält 40 g eines Gemischs
der Tetrahydropyranylether von Endö>-6-(Gis- und trans-1- ^:
octenyl)-bicyclo-r^,1 ,0|-hexan-3-ol und Endo-6-(cis- und ;
tranö-l-octenyl)-bicyclo-(_3,1 ,o7-hexan-2-ol.

Beispiel 31 Endo-6-(cis- und trans-l-octenylj-bicyclo-/3^1,Oj
-hexan-3-ol , - ■''■ ■ ■ ■■_ ~

1,5 g Oxalsäure werden zu einer Lösung von 40 g des Gemischs
der nach Beispiel 30 erhaltenen Produkte in 700 ml Methandl
gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden lang am ' .,-"■■
Rückflußkühler erhitzt. Nach Eindampfen unter verringertem
Druck erhält man ein—Öl, das in 400 ml Dichlormethan gelöst
wird. Diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbo-'
natlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand (31 g) wird in

-82 - ■■■■'■--■ -

100 ml eines Hexangemischs (Skellysolve B) gelöst und an 600 g feucht gepacktem Kieselsäuregel chromatographiert, Die Kolonne.wird mit 2 1 Skellysolve B und dann nacheinander mit 1 1 Skellysolve B mit 2,5%, 5 1 mit 10 ^e/ und 3 1 mit 15$ Äthylacetat eluiert. Nach Eindampfen der vereinigten Fraktionen, mit 10 °/o und 15$ Äthylacetat, erhält man 15,5 g eines Gemischs von Endo-6-(cis- und trans-l-octenyl)-bicyclo-(3,1 ,Oj-hexan-3-ol und Endo-6-(cis- und trans-octenyl)-bicyclo-f3,1 ,O^-hexan-^-ol. ·

Beispiel^ 32_ Endo-6-(cis~ und trans-l-oetenyl)-bicyclo-' ! " . (3,1 ,oJ-hexan-3-on '

Eine Lösung, von 15,5 g des Gemischs der nach Beispiel 31 -.erhaltenen Produkte in 450 ml Aceton wird auf -10⁰G gekühlt und gerührt, während*30 ml Jones-Reagens (Beispiel 26) tropfen-■ weise während 10 Minuten zugegeben werden, wobei die Temperatur zwischen -10° und O⁰C gehalten wird. Das Rühren wird nach Zugabe des Jones-Reagens noch 10 Minuten lang fortge- ! setzt, und anschließend werden 15 ml Isopropylalkohol zuge- ; geben und weitere 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird in . j 2,5 1 V7asser gegossen. Das Wasser wird mit fünf 500 ml-Mengen

' Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsul- ." fat getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird in 100 ml isomeren Hexanen (Skellysolve B) gelöst und an 500 g Kieselsäuregel, das mit Skellysolve B feucht gepackt ist, chromatographiert. Die Kolonne wird mit j 2 1 Skellysolve B und dann nacheinanäer mit Äthylacetat enthaltender Skellysolve B 2 1 mj.t 2,5$ und 8 1 mit 5% Äthylaqetat eluiert. Die ersten zwei Liter Eluat mit 5 $ Äthylacetat werden eingedampft, und man erhält 4,8 g Endo-6-(cis- und trans-1-octenyl)-bicyclo-[3,1, oj -hexan-3-bn.

Beispiel 33 rjethyl-6-endo-(1-octenyl)-3-Oxo-bicyclo-£3_f 1,oj-* hexan-2-heptanoat

Eine Lösung von 4,8 g Endo-6-(c!is,.und trans-l-octenyl)-bicyclo-

I 909885/1774

3»1*0 -hexan-3-°n aus Beispiel 32 und 12,7 g 7-Iod-heptan-Bäuremethylester in 75 ml Tetrahydrofuran wird hergestellt, und Stickstoff wird durch die Lösung während 5-10 Minuten gebläsen. Eine Lösung von 3,91' g Kalium-tert-butoxyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird gleichfalls mit Stickstoff durchgespült. Die beiden Lösungen werden dann gleichzeitig tropfenweise bei 25^GC an ein Ende eines TQ-SO cm langen horizontalen Rohrs während 45 Minuten zugegeben. Das Reaktiohsgemisch tropft von dem Rohr in einen 40 ml 5$ige Salzsäure enthaltenden Kolben. Das Gemisch wird unter verringertem Druck in einen Bad bei 40 - 50⁰C konzentriert, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mi-t vier 100 ml-Mengen itliy lac et at extrahiert. Die ersten drei Äthylacetatiflengen werden vereinigt und mit 5$iger wässriger Watriurathiosulfatlösung und anschließend mit wässriger gesättigter liatriumohloridlösung gewaschen. Die Waschlaugon werden mit dem vierten Äthylacetatextrakt zurück⁹ extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden nun vereinigt, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das gesamte rohe Öl wird in Skellysolve B gelöst und über 300 g Tonerde (Sorte II) chroraätographiert. Die Kolonne wird mit steigende Mengen Benzol enthaltendem Skellysolve B 1,5 1 mit 10?&, 1,5 1 Mt 20 /α und 1 ,4 1 mit 50$ Benzol und schließlich mit 1,6 1 Benzol eluiert. Die 10- und 20#-Benzol-Skellysolve B-Eluate werden eingedampft,, und man erhält 12,55 g eines Genischs von "t-Iod-lieptansäiiremethylester und Ausgangs·^· keton. Die letzton 1000 ml des 50 ^igen Benzoleluats und das Berlzolel-ttst wenden ebenfalls eingedampft» und man erhält 1,192 g 'Λ. Dieses Öl wird iä, Skellysolve 3 gelöst und über ISP g liier'vlsä-urcgel chromatographiert. Die Kolonne wird mit 7.5Ο ml Skellysolve B und nacheinander mit 750 ml 2,5^igem, 3000 ml :">^;'i~en urA 750 ml TO^igem Äthylacetat in Skellysolve B .eliiiert, v/obei eine erste Fraktion von 750 ml Skellysolve B und anschlicßriin 150 ml-Prakticneii entnommen Werden, Fraktionen 11 bis 15 werd·; · eingedampft und vereinigt, und man erhält

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BADORj(SiNAL

-84 .-'■■■ : ■■■";. ^: ' .-■■ :

0,62 g Methyl-6-endo-61-octenyl)-3^oxo*-^Jbicyelo--/3,1 ,Oj-hexan-^, 2-heptanoat (schwächer polares Isomer), Fraktionen 16 bis 20 werden vereinigt und ergeben 0,238 g Methyi-6-endo (i-octenyl)- ^; 3-oxo-bicyclö-£3»1,Oj-hexan-2-heptanoat (stärker polares Iso- _;. _y mer), . , ° ·: *

"i Beispiel _ 54 Methyl-6-endo-(1-öctenyl)-3-oxo-bicyclo^|"3_f 1 j

hexan~2-heptänoat

Eine.Lösung von 3,05 g Kalium-t-butoxid in 400 ml Tetrahydro-* furan wird tropfenweise unter Rühren unter Stickstoff bei 25⁰G während eines Zeitraums von 45 Minuten zu einer Lösung von 3,75 g Endo-6-(eis- und trans-l-octenyl)-bicyclo-/3,1_fo|- hexan-3-on und 14,7 g 7-Iod-heptansäuremethylester in~200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe der Butoxidlösung hinaus gerührt; nun, werden 40 ml 5%ige Salzsäure augegeben. THeeeö Gemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit vier 100 ml-Mengen Athylacetat extrahiert. Die ersten drei Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 5$igem wässrigen Nati?iumtliiosulfat und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumehloridlösung gewaschen. Der vierte Äthylaeetatextrakt wird als RüokWaschmittel verwendet. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, Über liatriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei ein öl erhalten wird. Dieses rohe Öl wird t '■ in 50 ml Skellysolve B gelöst und über 300 g Tonerde (Sorte . !-* W ■II)-ehromatographiert. Die Kolonne wird mit 1,5 1 Skellysol- !, v$ B und dann nacheinander mit 1,5 1 2O5fcigem und 1,5 1 5?»-. | ' *· igefii Benzol in Skellysolve B und schließlich mit 1,5 1 Ben- , ^„; ζ öl gewaschen. Das 5O$ige Benno! in SkellyÄOlvo B 1üa& rH* '. ^ J,^c ersten 300 nl des BenKoleluats werden eingedampft, und man . ' r \f<. erhäit 413 g öl. Dieses Öl wird in Skellysolve B gelöst und i . -\ über Kieselsäuregel ehromatographiert. Die Kolonne wird mit "- ;· ' 750 ml Skellysolve B, dann mit 750 ml 2,5#igein und 3000 ml \ '_ 5^igen Äthylacetat in Skellysolve B eluiert, wobei Praktionen von 750 ml, 450 ml_fund..dann nacheinander von 1 50 ml aufge-

909885/1774

fangen werden. Fraktionen 9-12 werden eingedampft und yer- ■ einigt, und man erhält .0,866 g Methyl-?6-endo-(1-octenyr)-3-oxo-bicyclo-rj, 1 ,0/-hexan--2-heptänQat (schwächer polares -

Isomer). Fraktionen 13 bis 20 werden eingedämpft und vereinigt, j

und man erhält 0,312 g Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3-OX0-bicyclo- j

Γ3»1,θ|-hexan-2-heptanoat (stärker polares ^vlsomer). /

- -■■- :■'■-■> \

Beispiel 35 Methyl-6-endo-(1 ,2-dihydroxyoctyl)-3-oxo--Di- ! cyclo-£35i,o7-hexan-2-heptanoat

Eine lösung von 1,5 g Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3--oxo-iDicyclo- | Γ3,1 ,Öl-hexan-r2-heptanoat(schwächer polares Isomer aus Bei- ! spiel 33 und Beispiel 34) und 1,3 g Osmiumtetraoxid in 30 ml Pyridin.wird 15 Stunden "bei 25⁰C gerührt; nun wird^ eine Lö~ ' "ι sung von 3,6 g Fatriumbisulfit in einem Gemisch von 60 ml ' Wasser und 39 ml Pyridin zugegeben,,und das Rühren wird etwa 5,5 Stunden fortgesetzt. Dieses Gemischwird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit drei 400 ml-Mengen Chloroform extrahiert, : Die Chloroformextrakte werden ver.einigt_:, mit .100 ml- Wässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft; man erhält 1,56 g eines Öls. Dieses Öl j wird in 40 ml 40?&igem Äthylacetat in Skellysolve B gelöst I und über 150 g Kieselsäuregel chromatographiert. Die Kolonne j wird mit 2,1 1 40^igem und 1,5 1 50^igem Ithylacetät in Skellysolve B eluiert, wobei 150 ml-Eluatfraktionen aufgefangen werden. Das in den Fraktionen 6 - 8 enthaltene schwächer polare erythro-Glycol wird in einer Menge von,0,644 g gewönnen. Die Menge des in den Fraktionen 9-16 erhaltenen stärlcer polaren Glycols beträgt 0,712 g. - - :

Beispiel 36 Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyootyl)-3-oxo-bicyclo-/3,1, oj-hexan^ß-heptanoat

Eine Lösung von 0,55 g Methyl-6-endo-(t-octenyl)-3-"Oxo-bicyclo-j[3,1 ,0/-hexan-2-heptanoat (stärker polares Isomer aus den Beispielen 33 und 34) und 0,43 g Osmiumtetroxid in 10 ml .

909385/1774 { ■'.-, ^ .^J V- .

'86 V

.Pyridin wird etwa 15 Stunden lang bei 25°C gerührt; nun wird eine Lösung von 1,2 g Natriumbisulf it in einem Gemisch aus • 20 ml Wasser und 13 ml Pyridin zugegeben, und das Rühren wird 5 - 6 Stunden fortgesetzt. Dieses Gemisch wird mit 40 ml Wasser verdünnt und mit drei 140-ml-Mengen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 40 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 0,54 g Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyoctyl )-3-oxo-bicyclo-£*3, 1 ,Oj-hexan-2-heptanoat erhalten wer- den.

Beispiel 37 2Q-Methy!prostaglandin^-methylester und 15 Epi-20-methy !prostaglandin^ -methylester

Eine Lösung von 0,63 g Methyl-6-endo-(1,2-c oxo-bicyclo-^, 1 ,Ö*]-hexan-2fX,-heptanoat (schwächer polares Glycol, Fraktionen 6-8 des Beispiels 35) in 20 ml Pyridin wird unter Stickstoff gerührt und war fmr? des β en in einem Eisbad gekühlt. 2 ml Methansulfonylchlorid werden zügegeben, und die Lösung wird 2,5 Stunden lang in dem schmelzenden Eis- ; bad gerührt. Die Lösung wird mit 30 ml Eis und Wasser verdünnt, 10 Minuten gerührt und dann in einen zerstoßenes Eis enthaltenden Abscheidetriehter gegeben. Das Gemisch wird mit drei 100 ml-Mengen kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und mit 70 ml kalter, 10biger "Schwefelsäure, dann mit kalter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat eine Stunde lang getrocknet, dann eingedampft. Man erhält 0,89 g Dismesylat als Öl, das in 36.ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 12 ml Wasser verdünnt und- etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt wird. Das Gemisch wird mit 25 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Gemisch wird dann mit 50 ml Wasser Verdünnt und mit drei 100 ml-Mengen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und mit wässriger gesättigter Natriurabicarbonatlösun^

f §09885/1774

und zweimal mit gesättigter wässriger IJatriumchlpridlösung' gewagcnen* dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 0,63 g Öl erhalten werden. Dieses Öl wird in .einem Gemisch von Z5$igem Äthylacetat in Skellysolve B _ gelöst lind über 50 g Kieselsäuregel chromatographiert. Die Kolonne wird mit 400 ml Zeigern, 250 ml 50$igem und 250 ml fS^igem Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit 250 ml Äthylaeetat und schließlich mit 250 ml Äthylacetat, das 5$ Methanol enthält, eluiert, wobei zunächst zwei 150 ml-Praktionen und daim 50 ml-Fraktionen abgenommen werden. Fraktionen 20 und 21 (Äthylacetat, das 5% Methanol enthält) werden eingedampft, und man erhält 69 mg 20-Methylprostaglandin-B₁-methylester. Fraktionen 14 bis 16 (755S Äthylac.etät in Skellysolve B dann zwei Äthylacetatfraktionen) werden eingedämpft, und man erhält 97 mg 15-epi-20-Methylprostaglandin-E₁-methylester, ·

Das stärker polare Glycol (0,70 g, Fraktionen 9 bis 16 in Beispiel 35) wird mit Methansuifonyichlorid behandelt, 'dann solvolysiert und, wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet; man erhält 0,69 g Öl, das, wie vorstehend beschrieben, chromatographiert wird, um 139 mg 20-Methylprostaglandin-E^-methylester und 126 mg 15-epi-20-Methylprostaglandin-E₁-methylester zu ergeben. .

Die aus den Chromatogrammen der beiden vorstehend beschriebenen. Versuche erhaltenen 20-Methylpröstaglandin-E^-methylester werden vereinigt und zweimal aus einem Gemisch von Äther und Skellysolve B kristallisiert _s wobei malt eiue «amly« en -reine I*robe von 20-HethylprdstäglandiTi-E₁-methylester erhält; SchmelzpurJct: 67-68⁰G; Massenspektrum·. Peaks'bei 382, 364> 546,■ Γ333, 315, 314, 297₉ 293, 279, 247 und 204. ;

aus den Chromatogrammen der beiden vorstehend beschriebenen Yersiiclie erlia.ltenen IS-epi-^O-methylprostaglandin-E^ m^thylester '.-erden vereinigt und ,.aus einem Gemisch von Äther und Slcellysolvt B kristallisiert> um 1 5-epi-2O-Metliylprost-

BADORJGfNAL

-88 — ■: ^: '-.. ■ ^:. : ^; '■■

Beispiel 38" e-Iso-äO-methylprostaglandin-E^ -methylester-, und ,·■ 8-Iso—15-epi—20-methylprostaglandin-E-j -methylester

Nach dem Verfahren des Beispiels 37 werden 0,54 g endo~(1,2-dihydroxyoGtyl)-3-oxo-biGyclo-^3»1 v9J-hexa#-2ßheptanoat (nach Beispiel 36 erhalten) mitMethansulfonylchlo-

! rid in Pyridin behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 0,46 g Dimesylat, das in 20 ml Aceton gelöst, mit 12 ml Wasser verdünnt und etwa 20 Stunden bei 25⁰O abgestellt wird, Das Ge-

,· misch wird/mit 25 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert, um das Aceton zu entfernen,"und dann mit Äthylaeetat extrahiert;· der Extrakt wird, wie In Beispiel 37 beschrieben j gewaschen, getrocknet und konzentriert, und man erhält 0,31 g 01, das in 20 ml 25%igem Kthylacetatin Skelly-

f solve B gelöst und über 50 g Kieselsäuregel chromatographiert wird. Die Kolonne wird mit 300 ml 25$ig©m, 300 ml 5Ö$-igeiB·'."'■' und 250 ml 75%igem Äthyläöetat in Skellysolve^^Bj dann^ mit. 250 ml Äthylaeetat und 250 ml 5^-igem Methanol in Äthylaeetat eluiert» Eine Eluatfraktlon von 200 ml wird stierst entnonttnen, dann folgen fünf 100 ml-Praktionen und schließlich 50 ml*- Fraktionen. \ .

Praktionen 14 bis 16 (Äthylaeetat_f dann 5^-iges Methanol in Äthylacetat) werden eingedampft und veieiMgt, und man erhält 39 mg 8-i^ö-20-Methylρro8taglaήdin-E_?1-methylester» Fraktionen 8 bis 12 (75 fo. Äthylae ε tat in Skellysolve B, dann Äthylaeetat) werden ebenfalls eingedampft und vereinigt, und man. ethält 51 mg 8-iso-1 ^-epi-ZO-MetliylprOstaglandin-E^-methylester.'

Beispiel g9 ^; Metliyl-6-endo-(7-methyl-l-octenyl)-5-oxo-biey,clo-.■.'.■■ [3,1 ,Oj-liexan-2-heptanoat -''-'

Üach den Verfahren der Beispiele 30,31 ,32 und 34^ wobei Jedoch in Beispiel.30 l-BrOm-6-methylheptan anstelle von.l-Brora-· 'heptan verwendet wird, erhält: man aus dem letzten Ghromato- . * gramm Methy.1-6-endo- (7-methyl--l-octenyl) -3-oxo-bicyc3Lo-*. 3,1,0 -liexan-2-heptanoa1j^v in pQrin^.gweijir _Isoinerenr eines söhwächer

909885/1774 ν

und eines stärker polaren Isomeren. :

Beispiel 40 Methyl-6-endo-(7-methyl-1,2-dihydroxyoctyiy^L3- ,

oxo-bicyclo-^i,0^-hexan-2-heptanoat j

Eine Lösung von 1,0 g Methyl-6-endo-(7-methyl-l-octenyl)-3- . I oxo-bicyclo-/ 3,1 , Öj -hexan-2-heptänoat (schwächer polares; Iso- I mer, das nach Beispiel 39 erhalten wurde) in13,5 ml Tetrahydrofuran wird auf 50⁰C erwärmt, und eine Warme Lösung, von
530 mg Kaliumchlorat und 35 mg Osmiumtetroxid in 6,5 ml j Wasser wird unter Rühren zugegeben. Pas Gemisch wird 5 Stun- ( den bei 50⁰C gerührt, dann wird es unter verringertem Druck "■ konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Ge- j misch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dieh'iormethan | extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, mit I Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver- - J ringertem Druck eingedampft. Man erhält 1,0g Öl, das- über J 120 g Kieselsäuregel chrorriatographiert wird. Die Kolonne
wird mit 500 ml lO-sS-igem, 1000 ml 2Seigern, 1000 ml 35^-igem,
1000 ml 45^-igem, 1000 ml 5Obigem und 1000 ml 6Of_o-igem Äthyl- i acetat in Skellysolve B eluiert. Das 35^-ige Äthylaeetatäuat j wird konzentriert, und man erhält 255 mg der schwächer po- ' laren Form des Methyl-ö-endo-CT^methyl-i,2-dihydroxyoctyl)-3-oxo-bieyclo-^3,1 ,o]-hexan-2-heptanoats. Das 5ö/^-ige Äthyl- ; acetateluat wird konzentriert, und man erhält-248 mg der i stärker polaren Form,

Beispiel 41 20,20-Dimethylprostaglandin-.E^-methylester und

15-epi-20,20-Dimethylprostaglandin-B₁-methylester .

Eine Lösung von 0,255 g Methyl-6-endo-(7-methyl-1,2-dlhydroxyoctyl)-3-oxO-bicyclo-3,1 , Q -hexan-2-heptanpat (schwächer po¹- lares Glycol, das nach Beispiel 40 erhalten wurde) in 7 ml
Pyridin Wird unter Stickstoff gerührt, während eine Kühlung
im Eisbad erfolgt, und 0^:,7 ml Methansulfonylchlorid werden
.zugegeben. Das Rühren wird 2,5 Stunden fortgesetzt. Die _

909885/1774 V /

Lösung .wird mit 30 ml Eis und V/asser verdünnt und 10 Minuten gerührt ;■ dann wird sie in einen zerstossenes Eis enthaltenden Abscheidetrichter gegeben und dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit kalter 10^-iger Schwefelsäure, kaltem 10^-igem Natriumcarbonat und Eiswasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 338 mg Dimesylat als Öl, das in 8 ml Aceton gelöst, mit 4 ml V/asser verdünnt und bei 25⁰C während etwa 20 Stunden abgestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 25 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert; anschließend werden 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger NätriumbicarbOnatlösung und gesättigter " wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhalt 258 mg eines Öls.

Nach dem vorstehenden Verfahren, wobei jedoch als Ausgangsmaterial das stärker polare Glycöl (248 mg, nach Beispiel 40 hergestellt) verwendet wird, erhält man 270 mg eines Öls, das, wie durch dünnschichtchromatogra-phische Analyse festgestellt wurde, mit dem Öl identisch ist, welches aus dem schwächer polaren Glycol erhalten wurde. Diese beiden Öle werden vereinigt (528 mg) und über 70 g Kieselsäuregel chromalügraphiert. Die Kolonne wird mit 0,6 1 20^-igem, 1.1 35foxgem, Il 40?i-igem, 1 1 50?b-igem und 3 1 75^-igem Athylacetat in Skellysolve B, dann mit 1 1 Äthylacetat und 1 1 5^!/-igem MeOH in Äthylacetat eluiert, wobei 75 ml-Praktionen abgenommen wurden. Die Eluatfraktionen 67 "bis 73 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 64 mg 15-epi-20,2O-Dim.ethylpros*l;i aglandiri-E^methyleöter; IR-Absorption bei 3440, 1740, ■' 125O₈ 1200, 1165, 107- und 970 cm"¹. · ;

Die Eluatfraktionen 88 bis 104 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 111 mg 20^20-Dimethylpröstaglandin-Ey- ■ methyläther» Dieser wird aus einem Gemisch von Äther und

; 909885/1774 ,.

—■ 91 — " "

Skellysolve B kristallisiert, wobei man eine analysenreine · Probe von 20,20-Dimethylprostaglandin~'E.j mit einem Schmelzpunkt bei 75 - 76⁰C erhält; Massenspelctrum: Peaks bei 578, 360, 347, 297r 279und 218; IR-Äbsorption bei 3310, 1735, 1325, 1310, 1290, 1275, 1260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 und 975. cm"¹.- ,' .'. . ^; '.

Beispiel 42 S-Iso-ZOi^O-dimethylprostaglandin-E^methyleste-: und 3-lso-15-epir-20,2Ö-dimethylprostaglaiidin-E₁-■■ ; " methylester '

Nach den Verfahren der Beispiele 40 und 41, wobei jedoch in Beispiel 40 das stärker polare Methyl-6-endo»(7-methyl-l-octc-"nyl)-3-o3to-bicyolo-3,1,0 -hexan-2-heptanoat anstelle des 8chwächer polaren Isomeren verwendet wird, erhält man 8-Iso-20,20-diraethylprostaglandin-Ei-methylester; Massenspektrum: Peaks bei 396, 37Q, 360, 347, 297, 279 und 218. Rf: 0,4^r^ nachDünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel mit dem A-rX-Losungsmittelsystem, und ferner e-lsO-IS-epi-gO^O-dimethylprostaglandin-E>-methylester; Massenspektrum: Peaks liei 396, 378, 360, 347, 297, 279 und 218; Rf: 0,36 auf Kieselsäureplcitte mit dem A-IX-IiÖsungsmittelsystem.

Beispiel 43 19-Methylprostaglandin-E^-methylester und • . 15-epi-19-Methylprostägländin-E.| -methylester

Uaeh den Verfahrender Beispiel 30, 31, 32 und 34, wobei jedoch in Beispiel 30 5-Methylhexylbromid anstelle von Heptylbronid vei'weiidet wird, erhält man aus dem letzten ChromatogrcLTun Methyl-6-endo-(6-methy3.-l-*'heptenyl)-3-oxo-bicyclor3,1,o7-hexrm-2-heptanoat in Porm^zweier Isomerert eines schwächer und eines stärker polaren Isomeren.

Nach den Verfahren der Beispiel 40 und 41, wobei jedoch in Beispiel 40 &ns scHV/ächer polare Isomere von Methyl-'6-endo- (6-methyl-1-hepte: ^l)-3-oxo-bicyclo-£3,1,o}-hexan-2-heptanoat

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SADORlGiNAL

92 - -.. ■■■■-■. ;

ansteile von Methyl-6-endo-(7-methyl-l-ootenyl)-3-Oxo-bIcyclo-''

■ /3,1,OJ-hexän-2-heptanoat verwendet wird,.erhält man 19-Methyl

■ prostaglandin-Ei-methylester; Schmelzpunkt: 52 .-53⁰O; IR-Absorption (Mull) bei 3430,3290, 1740, 1675 (schwach), I* 1300, 1275, 1225, 1200, 1170, 165 und 990 cm"¹; %nd 15-

epi-^-Methylprostaglandin-E^methylester; IR-Absorption bei - 3420, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 und 1035 cm"¹; Massen-

spektrum; Peaks bei 382, 364, 351, 346, 297, 293, 279 ;■ und 247. . ' ■ - _

j Beispiel 44 19-Methylprostaglandin-A^-jnethylester und · ". " . 19-MethyIprostagrandin-A^

' ■ Eine Lösung von 200 mg 19-Methylprostaglaiidin-E^-methylester

in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml 0,5 η Salz- ^: säure wird unter Stickstoff bei 25⁰O fünf Tage lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit gesättigter wässriger .Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 159 g eines ÖIb, das über 25 g Kieselsäure chromatographiert und mit 350 ml 20#-igem, 400 ml 3ö$~igem, 500 ml 40$-igem, 1000 ml 50^-igem und 500 ml 60^-igem Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit'500 ml Äthylacetat eluiert wird, wobei 25 ml-Praktionen abgenommen werden. Die Eluatfraktionen 17-22 v/erden konzentriert und vereinigt, und j*ihan erhält 45 mg ^-Methylprostaglandin-A-j-methylester.

UV (Äthanollösung)-Maximum bei 217 m/< , Schulter bei 204 m,u. Nach- Erhitzen mit Natriumhydroxyd in Äthanol lag das UV-" Maximum bei 278 mu, die Schulter bei 235 mM(19-Hethylproötaglandin-B.j-methylester) . Die Eluatfrakt ionen 28-35 werden konzentriert und vereinigt, und man erhält 25 mg. 19-Methylprostaglandin-A.| ; IR-Absorption bei 3320, 1720 und 1585 cm""¹..

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93 - ' ■

Beispiel 45 Methyl-ö-endQ-Cöjö-dimethyl-l-heptenyl)—3-oco- blcyolo-Pp, 1 ,0?-hexan-2-heptanoat

• Nach den Verfahren der Beispiele 30, 31, 32 und 34, wobei jedoch in Beispiel 30 l-Brom-6,6-dimethylheptan anstelle von 1-Bromheptan verwendet wird, erhält man aus dem letzten Ch:n> matogramm Methyl-e-endo-Co^-dimethyl-l-heptenyiy-S-oxo-bicyclo-/3,1,oj-hexan-2-heptanoatin lOrm zweier Isomerer: eines schwächer und eines stärker polaren Isomers.

Beispiel 46 Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1,2-dihydroxyheptyl)

- [3,1-, Ö| -hexan-2-heptanoat

Eine Lösung von 12,0 g Methyl-6-endo-(6,e-dimethyl-l-heptenyl)-3-oxo-"bicyclo-jH3,1,0*1 -hexan-2-heptanoat (schwacher polares Isomer, das nach Beispiel 45 erhalten wurde) in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf 50⁰C erwärmt und unter Stickstoff gerührt; dann wird 1 g festes Osiniumtetroxyd und anschließend sofort eine warme Lösung"von-6,5 g Kaliumehlorat in 76 ml Wasser auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch· wird 5 Stunden bei 50⁰C unter Stickstoff gerührt; artschließend wird es unter verringertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfe^:rnen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte Werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält 14,0 g eines Öls, ■-das über 2 kg Kieselsäuregel chromatographiert wird, pie Eolonne wird mit 8 1 15%~igem_s 12 1 25^-igem, 16 1 35^-igem, 16 1 45^-igem und 8 1 60^-igem Ithyla.cetat in Skellysolve B elviiert»^v wobei 600 ml^Praktionen abgenommen werden» "Fraktionen 22 bis 66. werden eingedampft und vereinigt, und man erhalt 9,0 g Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1,2~dihydroheptyl)«3-oxorbicyclo-3,1,0 -hexan-2-heptanoat. ;

Beispiel 47 ISjig-l'iffiethylprostaglandin-E.-methylester und _ .__ ^ 5-epi-19,19-Dimethylprostaglandin-E.-methylester-

Eine Lösung von 9,0 g Methyl-6-r-endo-(6,6-dimethyl-1 ,2-dihydroxy-

9 0 9885/1774

heptyl)-3-oxo-bicyclo-J3,1 , C>7-hexan-2-heptanoat (nach Beispiel 46 hergestellt) in 110 ml Pyridin wird unter Stickstoff ,gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während 10,7 ml Methan- ■ sulfonylchlorid tropfenweise während 15 Minuten zugegeben werden. Das Gemisch wird 2,5 Stunden "bei O⁰C gerührt, dann mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Baiies auf -10° bis -15⁰C gekühlt, worauf 10 ml Eis-Wasser langsam unter kräftigem Rühren zugegeben werden, während die Temperatur unter O⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird in 500 ml· Eis und Wasser gegossen. Dann werden 200 ml eines kalten Dichlormethan-Ather-Gemischs (1:3) und 440 ml kalte 3 η Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wird schnell getrennt. Das Gemisch wird drei ; weitere Male mit 200 ml-Mengen eines kalten Diehlormethan-Äther-Geraischs (1:3) extrahiert. Die Dichlormethan-A'ther-Extrakte werden vereinigt, mit kalter 2$-iger Schwefelsäure, kalter 10$-iger wässriger Natriumcarbonatlösung und kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über j Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,0 g Öl,, das in 45Q ml eines Aceton-Wasser-Gemischs (2:1) gelöst und bei 25⁰C etwa 20 Stunden lang abgestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert, um das Aceton zu entfernen. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird viermal mit Xthylaeetat extrahiert. Die Äthylaeetatextrakte werden mit wässrigem Natriumcarbonat und wässrigem Hatriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,5 g Öl, das über 1,6 kg Kieselsäuregel ehrc-matographiert wird. Die Kolonne wird mit 4 1 2Obigem, 8 1 3Q$-igem, 8 1 40$-igem, 20 1 60$-igem und 20 1 80?i«igem Äthylaeetat in Skellysolve_; B, dann mit 20 1 Ithylacetat und 4 1 5^-igem Methanol in Üthyl-' acetat eluiert, wobei 600 ml-Eraktionen abgenommen werden. Die Eluatfraktionen 66 bis 72 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 1 ,.253 g 15-epi«19,19-Dimethylprostag-^ ■ landin-E_r-methylester3 IR-Absorption bei 3420, 1740, 1245,' 1200, 1165,: 1075, ,1020, un| 970 cm"¹, „

- ^: ;■■■■ .'..-■....■■ ■.■■■■: -. .909885/1774 Λ ■-' > "^:-

_ 95 - .'■'.■-

Die Eluatfraktionen 96 — 111 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 1,228 g 19, 19-Dimethylprostaglandin~E,j-methylester. Dieser wird aus einem Gemisch aus Äther und Skellysolve B kristallisiert, und nran erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt·: 55-55⁰C; IR-Absorption (Mull) bei 3450, 3390, 3280,■ 1740, 1675 (schwach), 1310, 1290, 1275, 1235, 1195, 1165, 1105, 1090, 1065, 1020 und 985 ceT¹; Massenspektrum: Peaks bei 390, 386, 378, 372, 358 und 343.

Beispiel 48 19,19-Dimethylprostaglandin-F.. und

19,19~Dime thy Ipro s taglandin^ ^

Eine Lösung von 500 mg 19,-19-Dimethylprostaglandin-E.j-methylester in 25 ml Isopropanol wird bei O⁰C unter Stickstoff gerührt, und eine kalte lösung von 250 mg Hatriumborhydrid in 5 ml Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird bei O⁰O während 2,5 Stunden gerührt, dann wird 1 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wird bei O⁰Q noch zehn Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure leicht gesetuert (pH-Wert; 5-6) und dann unter verringertem Druck konzentriert, um das Aceton und Isopropanol su entfernen. Der Rest wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriurachloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 507 rag eines Gemisehs von I9>19-Dimethylprostaglandin-F_1o, - . methylester und 19 ,'1 9-Dimetliylprostaglandin-F^ _ß-methylester in Form eines veissen Peststoffs. Dieses Gemisch (503 mg) wird in 15 eil Methanol gelöst, auf etwa 5⁰O gekühlt und unter Stickstoff gerührt, während 2 ml 50^-iges wässriges Kaliumhydroxyd zugegeben werden. Das Geraisch wird nun unter Stickstoff vier Stunden bei 25⁰C gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige' Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und viermal miV Äthvlacetat extrahiert. Die Äthyläeetatexträkte werden vereinigt, dreimal mit Wasser und "einmal mit gesättigten wassri-

·■ - 909885/1774" .

■ .-■ ■ '.'.;. .'. - 9β - . \ ■■■;■;-;■

gen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 506 mg eines weißen -kristallinen' Materials, das über 150 g Kieselsäuregel chromatographyert wird. Die Kolonne wird mit 500 ml 50^-igem und 500 ml IbI=- igem Äthylacetat in Cyclohexan, dann mit 4000 ml Äthylacetat und anschließend mit 500 ml 10%-igem und 500 ml 25%-igem Methanol in Äthylacetat eluiert. Die, Äthylacetat-Cyclohexan-.. Eluate werden verworfen, dann werden 50 ml-Fraktionen abgenommen, wobei mit dem Äthylacetateluat begonnen wird. Fraktionen 16 - 35 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 135 mg 19>19-Dimethylprostaglandin-F^^, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B umkristallisiert

) wird. Man erhält 19,19-Dimethylprostaglandin-F.jp, vom Schmelzpunkt: 107 - 109⁰C; IR-Atsorption bei 3320, 2700, 1710, _ä 1325, 1305, 1290, 1275, 124O₉' 1210, 1200, 1095, 1050,

"-i ■ 1020, 985, 975 und 945 cin~ ; Massenspektrumspektralspitzen ■* bei 384, 366, 348 und 294»

Fraktionen 46 bis 84 werden eingedampft und vereinigt*, und man erhält 211 mg 19,19-Diniethyl-PGF- _ß, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B umkristallisiert wird; man

erhält 19? 19-Dimethylprostaglandin-F.j „ vom Schmelzpunkt: ^!", 145 - 146⁰C; IR-Absorption hei,.336Oj 2700, 1710, 1305, 1290, 1220, 1080, 1015, 995, 970 und 950 cm"*¹,. -

" . Beispiel 49 Methyl-6-endo-(1-heptenyl7-3-oxo-bicyclo-/3,1^O

Eine Lösung von 6,33 g 6-Endo-(1<-heptenyl) 3-on (hergestellt nach Beispiel &95 und 14_?6 g 2,2-dimethylheptanoat in 200 ml Tetrahydrofuran wiiPÄ Stickstoff bei'25⁰C gerührt, und eine lösung von 3,8 g kalium· t-butoxid in 800 ml Totrahydrofu^an wird langsam -während 45 Minuten zugegeben. Nun werden 70 Ώΐί 5$-ige Salzsäure und anschließend 5 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird unter ver· ringertem Druck konzentriert, tarn den größten Teil des*"!tetrahydrofurans zu entferneji^und mit 2QO ml Eiswasser verdünnt.

Das Gemisch wird mit zwei.200 -ml-Mengen eines Äther-Dichlormethan-Gemischs (3ti) extrahiert. Die ither-Dichlormethan-Lösung.wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem wässrigen Natriumthiοsulfat und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen-. Die gewaschene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 16,-9 g Öl erhalten werden, das über 1,5 kg Kieselsäuregel chromatographiert wird, das mit Ze igern Methanol in Dichlormethan feucht gepackt wurde. Die Kolonne wird mit 6 1 Dichlormethan, 6 1 1^-igem und 6 1 2foigem Methanol in Dichlormethan eluiert, wobei 300 ml-Fraktionen abgenommen werden. Die Fraktionen 25 bis 36 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 4,25 g Methyl-6-erido-(1-hept.enyl)-3-oxo-bicyclo -/V, 1 ,o7-hexan-2-(2,.2-dimethyl-' heptanoat) (schwächer polares.Isomer). ·

Beispiel 50 Methyl-6~endo-(1j2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-

bicyclo-£3,1> oj -hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat)

Eine Lösung von 10,38 g Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo- £3,1 ,oj-hexan-2-(2,2~dimethylheptanoat) (schv/ächer polares Isomer, das nach Beispiel 49 erhalten wurde) in 250 ml Tetra- \ hydrofuran wird auf 50⁰C erwärmt und gerührt. Osmiumtetroxid (0,5 g) v/ird zugegeben, dann wird eine warme Lösung von 8,5 g Kaliunchlorat in 100 ml Wasser zugesetzt,-und das Gemisch wird bei 50⁰C zwei Stunden und 40 Minuten lang gerührt. Das Ge- ' t misch wird durch Destillation unter verringertem Druok konzentriert, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der j Dichlorinethanextrakt wird mit Wasser und wässriger gesättigter j Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 14,1 g eines Öls erhalten v/erden. Das 01 v/ird an I4OO g Kieselsäure chromatographiert, die mit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Gemisch (1:1) feucht gepackt ist. Die Kolonne v/ird mit einem Äthyl- -acetat-Cyclohexan-Gemisch (1:1) eluiert, wobei 200 ml-Frak-

\bto3-s^ .mmrx>- Q Q 9 88 5 /177 4

tloneii aufgefangen werden. Fraktionen 20 bis 45 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 7,3 g Methyl-6-endο-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-bicyclo-f3,1 ,0j-hexan~2-(2,2-dimethylheptanoat). Fraktionen 1-0 bis 19 werden ebenfalls eingedampft und vereinigt und in 200 ml tert-Butanol gelöst. Eine Lösung von 2,5 g Natriumhydrosulfit In 60 ml Wasser und 30 ~g "Magnesol" (Magensiumsilikat) werden zugegeben, und das Gemisch wird 30Minuten bei 25⁰C gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, um das tert-Butanol zu entfernen. Der Rückstand aus Öl und Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck elnge- ' , dampft, wobei 2,36 g Öl erhalten werden. Das Öl wird über 200 g Kieselsäuregel chromatographiert. Die Kolonne wird mit einem Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisch (1:1 elulert, wobei 30 ml-Fraktionen abgenommen werden. Fraktionen 16 bis 35 werden eingedampft und chromatographiert, und man erhält weitere 0,770 g Methyl-6-endo-Ci,^-dihydroxyheptylJ-S-oxo-bicyclo- \j>,1f0/-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat). Die Gesamtausbeute.beträgt 8,07 g.

Beispiel 51 2,2-Dimethylprostaglandin-E^methylester und

epi-2,2.-Dimethylprostaglandin-E/-methyle3t er

Eine Lösung von 8,07 g Methyl-6-endo-(i,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-bicyclo-/l5,1 ,07~hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat) (das nach Beispiel 50 erhalten wurde) in 100 ml Pyridin wird unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während 10,0 ml Methansulfonylchlorid im Verlauf von etwa 15 Minuten züge-, tropft werden. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei O⁰C gerührt, dann werden 5 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur unter 5⁰C gehalten wird. Das Gemisch v/ird mit 100 g Eis verdünnt und ■j mit einem Dichlprmethan-Äther-Gemisch (1:1) extrahiert. Der Dichlormethan-lther-Extrakt wird mit eiskalter verdünnter Salzsäure (100 ml konz. Salzsäure, mit 400 ml Eis und Wasser gemischt), wässrigem Natriumbiearbonat undgesättigtem wässri-

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gen Natriumchlorid gewaschen, über -fatriumsulfat getrocknet. ,. und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält 10,2 g Öl, das in 300 ml Iceton gelöst und unter Rühren mit 150 ml Wasser verdünnt wird. Das Gemisch wird bei 25⁰C etwa 20 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird es mit 300 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert, "bis der . größte Teil des Acetons entfernt ist, und mit einem Dichlörmethan-Äther-G-emiseh (1:3) extrahiert. Die Dichlormethan-Äther--Losung wird nacheinander mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlüsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft .■■ Man .erhält 1.0,0 g ül, das-an 1300 £ Kieselsäuregel ehromatographiert wird, welches in einem Äthylacctat-Cyclohexan-Gemisch (1;1)feucht gepackt ist. Die Kolonne wird mit 8,5 1 eines Äthylac et at-Cy clohexan-G-emi scha (2:1), 2 1 10^-igem und 2,5 1 20%-igem Methanol in Äthylacetat eluiert, wobei 100 ml-Praktionen aufgefangen werden. Prakliorien 84 bis 106 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 1,18 g 15-epi-2,2-Dimethylprostäglajidin-E^ -methylester; Massenspektrum-tPeaks bei: 396, 378 und 360· IR-Absorption bei 3420, 1730, 1320, 1250, 1195, 1150, 1075, 1025 und 970 cm"" . .

Fraktionen 116 bis 130 werden eingedampft und vereinigt, und man erhält 1,48 g 2,2-ilimethylpiOstaglandin-E^iüethylester, Massenspektrum: Peaks bei 396, 378 und 360; IR-Absorption bei 3390, 17^ , ,1520, 1250,. 1195, 11.50,. 1075, 1020 und 970 cm"¹. .

Beispiel f>2_ 2,2-Dimethylprostaglandin-F_1cx/-methylester und

2,2-Dimethylprostaglnnd in-I¹. _ß-methylester

Eine Lör.un;-: von 100 mg .2,2-Dimethylprostael?t:ndiii--^:Ji.'₁-metix_<)ri-ester in 5 ial Isopropanol wird in einem Bisbad auf O⁰C gekühlt, und eine lösung von 50 mg Uatriumborhydrid in 1 ml. V/asser wird zugegeben» Das Gemisch wird in dem schmelzenden

- 909885/1774 !

-100 - '

Eisbad 2,5 Stunden lang gerührt; nun wird das Reaktionsge- / misch, mit 1 ml Aceton behandelt und 10 Minuten gerührt. ¥er-_ dünnte Mssigsäure wird zugegeben, "bis das G-emisch neutral ist, dann wird unter verringertem Druck konzentriert, bis der größte Teil des Isopropanols und Acetons entfernt ist. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 15 ml Äthylacetat extrahiert.' Der Äthylacetat extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft; es verbleiben 100 mg Rückstand.

Dieses Verfahren wird mit 600 .mg 2,2-DimethyXprostaglandin-E^-methylester als Ausgangsmaterial wiederholt, und 600 mg Rohprodukt werden erhalten. Die beiden Produkte waren gleich, wie durch dünnschiclitchromatographisohe Analyse (Kieselsäuregel), entwickelt mit Äthylacetat; KL eck$n mit Vanillin- .-PMosphorsäure-Reagens sichtbar gemacht nachgewiesen wurde, ' Beide Produkte werden vereinigt (700 mg) und über 70 g Kieselsäuregel chromatographiert, da/? in einem Äthylacetat-Cyclohexan-öemisch (2:1) feucht gepackt war. Die Kolonne wird mit 500 ml Ä'thylacetat, 500 κΙ I^Igemi 500 ml und 500 ml 10$-igein Methanol in Ithylacetat eluiert» 25 Ήΐ-Praktionen abgenommen walken. Praktionen, 32 - 34 eingedampft und vereinigt, und man erhält 170 mg 2^2—Dimethyl prostaglandin-J_1(?e -methylester% SöJiiaelzpunkt: 54 - 60^öü; Massenspektruia; Peaks bei 398, 380, 362, 327 und 308.

Fraktionen 51 und 65 werden ebenfalls eingedampft einlgt, und man erhält 290 mg aja^Iimethylprosta^g nethylester; Schmelzpunkt i 69-74°0; $assenspektruiin Peaks bei 598» 380» 362, 327 und 308. - ^

Beispiel 53 2,2-Dimethylprostaglandin-F_1ß V/ :

Eine Lösuilg von 200 mg 2^2-DiDIethyIprOstagl^g ester in 5 ml Methanol wird mit" 2»8 ml 45^-igem wäfes-rigem

gemischt _s und aas. &emisch wird etwa 20 Stunden

:-)■ 909885/17^4 -

•bei '2!5⁰G unter Stickstoff abgestellt. Dünnschichtchromäto·-·- graphische Analyse des Reaktionsgemischs zeigte an, daß die■_ Umsetzung abgeschlossen war« Das .Gemisch wird mit 30 ml Was^ ser verdünnt und mit 15 ml Athylacetat extrahiert. Die wässerige lösung wird mit kalter verdüimter Salzsäure Eingesäuert. / und mit zwei 25 ml-Mengen Ithylacetat extrahiert. Die Äthyläcetatextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und. eingedampft. Man erhält 182 mg eines kristallinen Rückstands, der aus einea Äther-Pentan-Gemiseh uinfcristallisiert wird. Dabei werden 142 mg 2_>2~Dimethylprostaglandin-i¹.j ο erhalten; Schmelzpunktί 102 - 106°C; Massenspek-fcrum; 384·,· 366, 348 und 294.·.

Beispiel 54 2,2-DimethylprQstaglandin^I¹^_o^ .- ;■ -

Fach dem Verfahren des Beispiels 53» wobei jedoch 2,2»Dimethylprostaglandin-F^ -methylester anstelle von 2,2-Dimethylprostaglandin-J¹-. o-methylester verwendet wird, erhält man 2,2-Dimethylprostaglandin-E|Q<^; Schmelzpunkt: 108 - 112⁰O; Massenspektrun: 384, 366, 348 und 294. " *

Beispiel 55 Methyl-6-endo-(1.-heptenyl)-3-oxo-bicyclo- /3,1,0]-hexan-2-(3,3-dimethylheptanoat) : I

A) 7-Jod-3,3-dimethylheptansäure--methylester ; . ".

Ein kaltes Gemisch von 110 ml 96^iger Schwefelsäure und 13 ml Wasser wird gerührt, während 24 g Bortrifluoridgas zugeführt ■werden. Ein Gemisch von 83 g 6-Ghlor-2-methylhexan-2-ol· und 107 g 1 ,1-Dichloräthan \f±xä zu der Schwefelsäurelösung während eines Zeitrauns von zwei Stunden unter heftigem Rühren gegeben, wobei die Temperatur bei 0-5⁰G gehalten wird. Das Gemisch wird nun bei 10-15⁰C zwei Stunden gerührt und über ze'r-. stossenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit einem Äther-Skellyaolve-B-Gemisch (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit kalter verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. -

909885/1174

Biese alkalische ίο sung wird mit verdünnterSalzsäure ange- · säuert und mit einem'Äther-'Skellysolve-B-GemisQh extrahiert. Die Äther-Skellysolve B-Lösung wird mit Wasser, dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält 45 g T-Ghlor-3,3-dimethylheptansäure, die in 125 ml Äther gelöst wird, und zu der ein Diazomethanübersehuss in Ither bei Raumtemperatur gegeben wird. Nach 3-5 Hinuten wird der Diazomethanüberschuß durch Zugabe von Eissigsäure zerstört. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wässrigen Kaliumhydroxyd, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertemDruck eingedampft.' Man erhält 48,6 g Methyl-7-chlor-3,3-dimethylheptanoat. Eine Lösung von 48,6 g dieses Esters ,in 750 ml trockenem Aceton "und 75 g Natriumiodid werden 40 Stunden unter Erhitzen am Rückflußkühler gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Piltrat wird konzentriert, um den größten Teil des Acetons zu entfernen* Das konzentrierte Piltrat wird mit Wasser.verdünnt und mit einem Ather-Skellysolve-B-Gemisch (1 si) extrahiert* Der Ätherr-Skellysolve B-Extrakt " wird mit Wasser, verdünntem wässrigen- Natriumthiosulfat, ; Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, , über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter ver- \ ringerten Drück konzentriert, so daß ein Rückstand erhalten j wird. Dieser Rückstand wird destilliert, und man erhält 61,5 g Methyl-7-jod-3,3-dimethylheptanoat mit einem Siedepunkt ;; (Mittelfraktion) von 79⁰G bei 0,05 mm. ""

B) Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxo-bicyclo-£3,1,07-hexan-^ 2-(3, ^--dimethylheptanoat)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 49, jedoch unter Verwendung von 7-Jod-3,3-diinethylheptansäure-methylester anstelle _v des 7-Jod-2,2-dimethylheptansäure-methylesters erhält man ' die Verbindung Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3~oxo-bicyclo -ψ, 1 _f0j-

Γ
i

(3 5 3~*ä%Wä'txifXfa®p-taiio.at;)_# die eliromatographiBch I» das

Beispiel 56 ^»^-Mmetliyiprostaglaaäin-E^nethyles-äer und.

15-epi-3*3-Dimetliylprostag3-'rLriöin-E^ -sethylepf.e

Iiaöft der Arbeitsweise der Beispiele 50 wni 51 _? jedoch unter Verwendung von Methyl-6-*endo-(1-liqpⁱfc0iiyl)~3--oro--^ic^Olo- £3*1 _r0]~hexan~2-(3_s3~dmetliyllieptaaoat) (schwächer polare^ Isomer' anstelle des fiet3ayl™6-endo~(1-hepten^l)-3—^xo-Mc^l (_5»1 ,0j-liexan-2-(2_>2-aime-thylheptBiLoats) ir Beispiel "C erliält man den ■3,3-J>imcthyl-prostagiandiT>-E_J,-raethylcstc·?.-- "or, Scluaelaptoikt 37-3B⁰Cj l&esenspeJctrum: 396_s 378, 360, 3Γ3, 307 und. 295■; IR-ÄtaBorptioä "bei 34-00, 174c, "325, 1230,'1"·5Ο, 1150_f 1075p 10.15 «ad-965 cm*"¹; sowie 15-epi«3_?3-3in3-^l~

-36O_s 347, 346, ..325, \ 307 «ad 293; IE-A^-orp-nion te-. ;.λγ,ο, .'. ■1735, 1350, 1230, 1150-1135, 1075, ΊΟ-» 5 und 370 οι"¹.

Beispiel 57 Hethjl-7=|endo-6-(1-hepteTiyl}-3-oxo~Mc-fc.lo-"^" \ 3-j1 ,OJ-liex-2-yl']- 'heptan^pt.

Eine Lösung von 1,4-5 g Kaliun-tf rt-Ήα'νθχίί¹. .:n 50 r»l T^'^r=¹-hyärofuran wird im Yerliui -von 20 ^r^te^ ^mter einer Lösung von 1,00 g Enjo-C-(cir~ mc* ^τ?η^^Λ ■blcycloj3,1 ,C¹- .S7:an-3~on und 4-.1 g-"7-.^To«.-hΓ>ρΐnr»s^. enter in ?^r- -^l TetrrLfiyiirofn^i.n fr^trepft/ wiplrr^nc! StiC¹C^t drr·C" "³^" Real""" cnsgenisch geblasen- v^rlrd. . D^'Jn '"crdrr. 25 rrl ^rc'- ^: c.aj ssäurc-- zvpOgeben, da? Te+r-^W-ro^Tin wird. r vr"-d^r'-ft, G^s icT>i>eltp Tolunen. n" Wasser vdrl znges^tst

c-iJiigte-r: E:c-r^.lcte v;er<5 en .,mi-t_ wässrig er r lcr.Ui £revaso>-^r\P. ;"^r€troofcne-'- .iird erti^dnrpifc.. De:,· wird an 100 g Kieselsäuregel ciiroHiatorr.-a^biert, ν nit 500 ral Skellysoire 3, 500 ml 2,5f^-igen i-jtliylr aC-r b -j.^ .S>oll.ysolvo B, ¹ 5OC al 5->--icen Ätnylacetat in Skellyeolvs B und 700" ml

■-■ §09885/177* ; BAD

- 104 -■■■■'. .

10%-igem Äthylacetat in Skellysolve B eluiert, wobei 100 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Fraktionen 15-1-9 werden vereinigt und eingedampft, und man erhält 366 mg Methyl-7-/_endo-6-(1 -neptenyl)-J-oxo-bicyclo- β, 1 ,07hex~2^yl7-heptanoat. Fraktionen 20-24 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft, und man erhält. 151 ag des entsprechenden 2ß-yl—Isomeren.

Beispiel 58 Methyl-7-|Lendo-6-(1 ,2-dihydroxyheptyl7-3-oxo-

bicyclo-^3,1

' Eine Lösung von 4,0 g Kaliumchlorat■und 0,26 g Osmiumtetroxid

■ - ■ - -■ "' "" - ■ " ■ ■ - ' " " -' in 48 ml Wasser wird zu einer Lösungvon 4,0 g Methyl-7-

£~endo-6- (1 -heptenyl)»3-oxo-bieyclo-_J/3_i 1 , Oy-hex-SXryl^-hepta-.· noat in 100 ml Tetrahydrofuran 'gegeben. Das Gemisch wird

unter Rühren5 Stunden auf 5O⁰O erhitzt. Harm wird das Tetrahydrofuran verdampft, und 50 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit drei' 150 ml-Mengen Dichlormetlian extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden - mit ¥asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 400 g Kieselsäuregel chromatographiert, mit f 4,4 1 40^-igem Äthylacetat in Skellysolve B, 4 1 50^-igem ,Äthylacetat in Skellysolve B und 1_f2 1 Äthylacetat elüiert, wobei 400 inl-Eraktionen aufgefangen werden. Praktionen 6-9 und Traktionen 12-14 werden jeweils vereinigt und eingedampft, und man erhält 1,47 bzw. 1,18 g der beiden isomeren Formen, ': nämlich der schwächer bzw. der stärker' polaren Form von f Methyl-7-/endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-bicyclo-r^3,1 , f hex-2oO-yl^-heptanoat.

Beispiel 59 Methyl^-J^enao-e-Ci ,2-dimesyloxyheptyl)-3-Oxo-

bicyclo-^3,1, p7-hex-2Äf-yly-iieptanoat

Methansulfonylchlorid (l ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von Methyl-7-^endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-T3icyclo-/.3,1 ,OJ-hex-230-yl^-heptanoat ("520 mg) in 4 ml Pyridin bei O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch

ÖÖ9885/-1774

* X * Ml

- 105 -

wird "bei O⁰C zwei Stunden gerührt. Nun werden 5 nil eiskaltes Wasser zugegeben, und das Gemisch, wird 5 Minuten gerührt. Ein Gemisch von Eis und Wasser (15 ml) wird zugegeben, und das gesarate G-emlsch wird dreimal mit 100 ml-Mengen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden hintereinander mit eiskalter wässriger Natriumchloridlösung, 10^-iger Schwefelsäure, der Kochsalzlösung, 1O^-iger wässriger Hatriumcarbonatlösung iind der Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält Methyl-7-/endo~6-(1 ,2~dimesyloxyheptyl)-3>-oxo~bieyclo-/"3,1 ,0j-hex-2O(—ylj-heptanoat. ' '

Beispiel 60 - PG-E₁ -He thy le at er .

Eine Losung von 1/6 des Dimesylats aus Beispiel 59 wird 16 Stunden lang bei 25°C in einem Gemisch von 4 ml Aceton und 2'""ml Wasser gehalten. Ein gleiches Volumen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wird nun zugegeben, und das Aceton wird abgedampft. Die zurückbleibende Lösung wird mit 80 ml Äthylacetcct extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit lO^-iger wässriger ITatriumcarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und ein-gedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit 100 ml 25%-igem, 100 ml 50^-igem, 100 ml 75fo~igeia Äthylace1;a,t in Skellysolve B, lOÖ-.ml Äthylacetat und anschließend mit 100 ml 5^-igem Methanol in Äthylacetat eluiert, wobei 20 ml-Praktionen aufgefangen werden. Fraktionen' 13 - Ί6 werden vereinigt und eingedampft, und man erhält 15,3 mg 15-epi-PG-E.j-met.hylester. Fraktionen.".1 7-20 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft, und man erhält 14,9 g PGE^-methylester._;

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Bad

Claims

P AuJ^ N TA K S PR Ü G HB

/ 1 ,/Verbindung, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel..::.

mit endo-Konfiguration bezüglich der -C(OBLj₁)R.-C(OR₅) RgR^-Gruppe, in der R. Wasserstoff, einen Alfcylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich» einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1° Kohlenstoffatomen^einschließlich,.. ,einen ÄralkylrestJDBLit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich_r Phenyl, einen durch 1 - 3 Chloratome oder Alkyl mit t bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chor-, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest» R₂ Wasserstoff oder einen Älkylrest mit 1 bis & Kohlenstoffatomen einschließlich, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert isty R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstofiatoiaen einschließlich, Rc und R^ beide Wasserstoff oder beide Alkylsulfonylgriippen mit I bis 5 Kohlenotoff atomen einschließlich bedeuten, oder, R₅ eine Alkylaulfonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich und RjJ Wasserstoff darstellt» mit dear Maßgabe, daß R₁ nur Wasserstoff ist, wenn sowohl R₅ als auch R|_t Wasserstoff bedeutens -QJS^_n; einen Alkylenrest mit 1 bis 8 KohleustpfiT-

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at©a@n sl&aenlieSlIclij, d©r dwell Ö-bis 2 fluoratoiae siifestiiiil@3?t Igts fi®2?et@"Xlt ρ rai^die Bindimg'der -Q -H₅ «TOOR^feappe am ü&m Mmg Ino^*· ©der Il-Konfiguratien

2. Verbindung nacii Anspruch I₉ dadurch, gekennzeichnet, daß und Rj«j Wasserstoff sind. '

3>. Verbindung nach Anspruch Z₉ dadurch gekennzeichnet _s daß die -C_nH_2n-COOR₁-Gruppe ino<l-Konfiguration gebunden ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die -C_nH_2n-COOR₁-GrUPPe in ß-Konfiguration. gebunden

5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch, gekennzeichnet, daß R₂ ein ?entyjrest, R^
Hexamethylenrest ist.

ein ?entyjrest, R^ und R^ Wasserstoff und C^H« ein

6. Verbindung nach Anspruca 4, dadurch gekennzeichnet^ daß, _ R₂ ein Fentylreet, R- und R₄ Wasserstoff und CH-^ ein Hejcamethylenreet ist·

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch, gekennzeichnet _r daß R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder -CH₂CCl- bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder -CHgCCl- bedeutet.

9. Die erytnro-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 7.

10. Das stärker polare der erythro-lsomeren einer Verbindung nach Anspruch 9, dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-AdsorptionBöhroinätographle nachgewiesen wird.

11.Das schwächer polare der erythro-Xsomeren einer Terbindung nach Anspruch 9» dessen relative Polarität durch Kleeelsäuregel^Adsorptlonschromtographie nachgewiesen

wird. .-""■'■

12. Die threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 7.

13« Das stärker polare der threo-Isomeren einer Verbindung

nach Anspruch 12, dessen relative Polarität durch . KieeelBäxiregel-Ädsorptioaachromatographie nachgewiesen , wird» ■■■■-■■''. ' ..■"■■.■;. ■■■-■" ."■.'. .■■' -

14· Das schwächer polare der threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 12j dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-Adsoyptionschromatographie nachgewiesen wird.

15» Die eryihro-Isoraeren einer ferbindimg nach Anspruch 8.

16« Dae stärker polar® der erjthrß-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 15, dessen relatir« Polarität durch Kissel-

nachgewiesen wird.

IT. Sa« schwächer polare der erythro-Isoiaeren einer Verbindung nach Anspruch 15» daesen relatiTe Polarität durch Kieselsäuregel-AdeorptionschroBiatographie nachgewieeen wurde. ^:. . ■' .-"■■- "'■'.'. : .

18» Die threo-Ißomeren einer Verbindung nach Anspruch 8.

19« Das stärker polare der tfcreo-Xsomeren einer Yerbindung nach Anspruch 18, deseen relatire Polarität durch Kieeeleäuregel~AdBorptiG»j5chromtographie nacisgewiesen wird,

20«, Das schwächer polar® der threo-Ieomeren eimer Verbindung

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/ei

nach Anspruch 18, dessen relative Polarität durch Kieselsäur egel-Adsorptlonsehroiaatographie nachgewiesen wird·

21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a und Rj ι beide Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich sind.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylsulfonylgruppe eine Hesy!gruppe ist. .

23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß

die -C H_2n-COQRi «Gruppe in (^Konfiguration gebunden ist*

24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß aie -C_nH_2n-COORi-GrUPPe in ß~Konfiguration gebunden ist.

25. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet» daß ein Pentylrest, R- und R₄ Wasserstoff und C_nB_2n ein

Hexamethylenrest ist.

26. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekenrizelehnet,,~&aÖ R₂ ein Pentylrest, R- und R^ Wasserstoff und C_nH₂ ein Hexamethylenrest ist.

27. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl, Äthyl oder -CH₂CCl₅ bedeutet.

28. Verbindung nach Anspruch 26» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl., Äthyl oder -CH₂CCl- bedeutet.

29. Die erythro-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 27.

30. Das stärker polare der erythyo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 29» dessen relative Polarität duroa Kiesel«- säuregel-AdsorptionschroiaatograpMe nachgewiesen wird.

31. Das schwächer polare der erythro-Isomeren einer Verbindung

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nach Anspruch 29» dessen relative Polarität durch Kiesel säuregel-Adsorptlonschromatographie nachgewiesen, wird.

32. Die threo—Isomeren einer Verbindung nach Ansprach 27.

33. Das stärker polare der threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 32, dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-AdBorptionschromatographie nachgewiesen wird.

34. Das schwächer polare der threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 32, dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-Adsorptionschromaiqgraphie nachgewiesen wird«

35. Die erythro-Isomereii einer Verbindung nach Anspruch 28.

36. Das stärker polare der erythro-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 35, dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-Adsorptionschromatographie nachgewiesen wird.

37-v- Das, achwächer polare der erythro-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 35» dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-Adsorptionsehromatographie nachgewiesen

38. Me threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 28.

39» Ή&Β stärker polare der threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 38_t dessen relative Polarität durch Kieselsäuregel-Adeorptionschromatographie nachgewiesen wird.

40. Das schwächer polare der threo-Isomeren einer Verbindung nach Anspruch 38, dessen relative Polarität durch Üeseleäuregel-Adsorptionseliroiaatographie nachgewiesen wird.

41. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekeanaeichaet, daB Rc eine AllcylsulfoBylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff at omen

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elnechliefiiich. h®&eutet und R^ Wasserstoff ist.

42. Terbisaduag nach Anspruch 41 ₉ öa&tireh gekennzeichnet, daß die Alkylsulfonylgruppe,- eise Mesylgruppe ist. ·

43. Verbinaiaig nach Anspruch 42₉ dadurch gekennzeichnet, daß die -C_nHg_n-COOR^-GrUPPe inC^-Konfiguration gebunden ist.

44. Terbindiuig nach Anspruch 42» dadurch gekennzeichnet, daß die -C_nHg_n-CQOR₁J-GrUPPe in ß-Konfiguration gebunden ist.

45· Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R« ein Pentylrest, R- und R- Wasserstoff und C_nH_2n ein Hexamethylenrest ist. .

46. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Pentylrest, R- und R, Wasserstoff und C_n^_n ^ein Heiamethylenreet ist.

47. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl, Ithyl oder -CHgCCl, bedeutet. __„~^~^

43. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß Methyl, Äthyl oder -CHgCCl- bedeutet.

49· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

C(OH)R₄-G(OH)R₂R₅

in endo-Eonfiguration im Hinblick auf die -C(OH)R--C(OH) R₂R₅-Gruppe, In der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, einen Cycloalkylrest mit 3 biB 10 Kohlenstoffatomen einschließlich , einen Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl»

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einen durch 1-5 Chloratome oder ein Alkyl ait 1-4 Kohlen· stoffatomen einschließlich substituierten Hienylrest_t oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten,Äthylresti R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist j R. und R^ Wasserstoff oder einen Alkylreet ait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eineehlieBlich* C_nEg_n einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen einschließ· lieh, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert ist, darstellt, und/v die Bindung der -C_nH₂₂₁-OOOR^-Gruppe an den Ring in<*t-0dex B-Konfiguration anzeigt« dadurch gekenn- |: zeichnet, daß man ein Glefln-HydroxylierungBreagene mit einem Olefin der folgenden Formel umsetsst»

inditr R₁, R₂, R-, R^, C₂₁H_2n «ad a* die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Äae Olefin im Hinblick auf

die -CRj»CRj»R«-Gruppe endo-2onfiguration besitzt·

50. Verfahren zur Herstelltmg «iner Verbindung der folgenden ; Formels - .-■;■ '[:- -. . .. -■ ■"■- . .' . ■ ■';"

mit endo-Konffiguration im Hifiblick auf die ΰ(OSOgR₆)R₂it,-Gruppe, «ad in der R» einen Alkylreet mit 1 biß β SoMenstoffatomeneinschließlich, einen Cycloal&ylreefc mit 3 bis 10 Kohlenetoffatomen eineoaliefllich,

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einen Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, Phenyl, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 "bis 4 Sohlenstoff atomen einschließlich substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 3 Jodatome substituierten Ä'thylrest, Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, deaf durch O bis 3 Fluoratome substituiert isti R, und R₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen einschließlich, Rg einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich, C_nEf_2n einen Alkylsenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlieh, der durch 0 bis 2 Fluorgruppen substituiert ist, darstellt, und -\>die Bindung der -^H^-CQOR^-Grruppe an den Ring inoo- oder ß-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel __v

^VH

in der R₂, R,, R^, R™, ^Cn^H2n ^uaö^/~^^ä;i^e vorstehend angegebene Bedeutung haben, R₅ Wasserstoff oder einen Alkyl— sulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet und die Verbindung endo-Konfiguration im Hinblick auf die -G(OH)R₄-C(OR₅)R₂R₃-Grruppe beeitst, mit einem Alkylsulfony!halogenid der Formel RgSQ₂X oder einem AlkansulfοSäureanhydrid der Formel (RgSOg)₂O umsetzt, in der Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist.

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^ -.. ■■■■.■;.■. -ν- _: ,-■. ■■ ::

51. Verfahren zur Herstellung einer Yerbindung der Formel

in der R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, der durch 0 Ms 3 Fluoratome substituiert ist? B- und R, Wasserstoff oder einen Aliylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlieh > IU einen Alfcylrest mit 1 bis 8 Kohlenet of fat omen einschließlich, einen Gycloalfcylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenetoff atomen einschließlich, Phenyl« einen durch t bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 KofclenstoffV atomen einschließlieh substituierten Phenylreat, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chloiv, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 5 Jodatome substituierten Xthylreat, Q_nHp₁₁ einen ALkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, der durch 0 bie 2 Fluoratome substituiert istf darstellt, und-^Hliö Bindung der — C-Hg-j-OOOIU-Crrupp· an den Ring In(T- oder ß-Eonfiguration anaeigt, dadurch gekennseichnet, daß man einen Ddisulfosäureeeter der Fonael - _ ".: -■ . ■. . .-■ - " '. -. '■'"' "- -^;:: ■'.'.' '.■

»it «Kd*-Konfig«r»tioe in Hinfeliok auf

^Grttpp·, i» d*r ^, »3, B₄, B₇ ^ Toretehend angegeben· B^deutun« haben, mit in «inem T*Äp*r»turber*icii τοη 0° bi· 60⁰C um-

setzt· ' .

52. Verfahren, nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß eine ausreichende Menge eines Inerten wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels anwesend ist, um ein im wesentlichen homogenes Reaktionsgemisch zu bilden.

53· Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Verdünnungsmittel Aceton ist.

54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungder Formel

C(OH)R₄-C(OH)R₂R₃

Bit endo-Konfiguration im Hinblick auf die -C(QH)R,-C(OH)R₂Ra-UrUPPe₉ in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, einen——~~~" Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich,. Phenyl, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierten Fhenylrest, oder einen in fi-Steilung durch 3 Chlor—, 2 oder 3 Brom- oder 1_r 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R₂ Wasser stoff-.oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich., der durch G bis 3 Fluoratome substituiert istj R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, der durch 0 bis 2 Pluoratome substituiert ist, darstellt, und:^-^f ^die Bindung der -C_nHg -COPR₁-Gruppe an den Ring ih(X- oder ß-Konfiguration anzeigt« dadurch gekennmeichnet, daß man

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Af ί

eine organische Säure mit einem pK-V/ert von weniger als 4 mit einem Epoxyd der folgenden Formel umsetzt:

C_nH_2n-COOR₁ 0

in der 1I₁ , R₉»

vorotehend. an-

^ν2» ,"3· "4» "η
gegebene Bedeutung haben und dao JSpoxyd im Hinblick auf

die -C

r R

endo-Konfiguration besitzt.

Für: The Upj ohn Company

Rechtsanwalt

9098 8^/17 7U