DE1936159B2 - Verwendung von dipeptiden und diese enthaltende suesstofferzeugnisse - Google Patents

Description

COH ' C-H

Il / \ (I)

O H₂C CH₂

H,C CH₁

in der R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeutet und die stereochemische Konfiguration L-L, Di -öl, DL-L. oder L-DL ist. als Wirkstoff zum Süßen von eßbaren Stoffen, gegebenenfalls zusammen mit bekannten Süßstoffen.

2. Anwendungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dipeptid L-«-Asparaginyl - L - hexahydrophenyl - alanin - methylester verwendet.

3. Anwendungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dipeptid L-ix-Asparaginyl-L-hexahydrotyrosin-methylester verwendet.

4. Süßstofferzeugnis, bestehend aus einem Dipeptid nach Anspruch 1, einem nichttoxischen SüßstofTträger und/oder einem, eßbaren Stoff sowie gegebenenfalls bekannten Süßstoffen.

5. Süßstofferzeugnis nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dipeptid L-u-Asparaginyl-L-hexahydrophenyl-alanin-methylester ist.

6. Süßstofferzeugnis nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dipeptid L-u-Asparaginyl-L-hexahydrotyrosin-methylester ist.

schmack verstärkende Stoffe und pharmazeutische Präparate.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auf Grund ihrer physikalischen Form und Stabilität vorteilhafte Eigenschaften als Süßstoffe. Es wurde beispielsweise gefunden, daß eine repräsentative Verbindung der Formel 1, nämlich der L-«-Asparaginy'i-L-hexahydrophenylalaninmethylester, ein kristalliner Stoff ist, der keine hygroskopischen Eigenschaften besitzt. Darüber hinaus bedeutet ihre Herkunft aus natürlichen Quellen, d. h. aus natürlich vorkommenden Aminosäuren, daß sie keine toxischen Eigenschaften besitzen. Auf Grund ihrer kristallinen Form, ihrer Wasserlöslichkeit und Beständigkeit lassen sich die Verbindungen der Formel 1 in einer Vielzahl von für die Verwendung als Süßstoffe geeigneten Formen herstellen. Zu den typischen Formen, in denen sie sich verwenden lassen, gehören: feste Formen, z. B. Pulver, Tabletten, Granulate und Dragees, und flüssige Formen, z. B. Lösungen.

Suspensionen, Sirups, Emulsionen, sowie andere im allgemeinen verwendete, für die Kombination mit eßbaren Stoffen besonders geeignete Formen. Diese Formen können aus der Verbindung der Formel I bestehen; sie können getrennt oder in Verbindung mit nichttoxischen Süßstoffträgern, d. h. aus nichttoxischen, im allgemeinen in Verbindung mit Süßstoffen verwendeten Substanzen, vorliegen. Trägerstoffe sind Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser. Äthanol. Sorbs'. Glycerin, Zitronensäure, Maisöl, Erdnußöl, Sojaöl.

Sesamöl, Propylenglykol, Maissirup, Ahornsirup und flüssiges Paraffin und Feststoffe, z. B. Milchzucker. Cellulose, Stärke, Dextrin und andere modifizierte Stärken, Caiciumphosphat und Di- und Tricalciumsulfat. Offensichtlich unverträglich für die Verwendung

35· mit den Süßstoffen der Formel I wären toxische Trägerstoffe wie Methanol und Dimcthylsulfoxid. Ebenfalls geeignet und verträglich sind diese, ein Dipeptid der Formel I enthaltenden Gemische in Kombi nation mit einem bekannten Süßstoff, wie Saccharin oder Cyclamat, wobei diese Kombinationen, als Folge der beobachteten synergistischen Wirkung, ein erhöhtes Süßungsvermögen besitzen.

Zusammenstellung der Süßkraft

Gegenstand der Erfindung sind diie Verwendung von Dipeptiden gemäß den vorstehenden Patentansprüchen 1 bis 3 und die Süßstolferzeugnisse gemäß den Patentansprüchen 4 bis 6.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Dipeptidderivate sind allein durch die völlig unerwartete Eigenschaft, einen süßen Geschmack zu besitzen, gekennzeichnet. Auf Grund dieser Eigenschaft lassen sich diese Verbindungen in vorteilhafter Weise zum Süßen von eßbaren Stoffen verwenden. Der Ausdruck »eßbare Stoffe«, wie er an dieser Stelle und im Rahmen der Beschreibung verwendet wird, bezeichnet alle nichttoxischen Substanzen, die von Menschen oder Tieren in fester oder flüssiger Form konsumiert werden können. Beispiele solcher Substan2:en sind Speisen, einschließlich Lebensmittel, Fertigprodukte, Kaugummi und Getränke, Nahrungsmittelzusätze, einschließlich Geschmacks- und Farbstoffe, sowie den Ge-Nachstehend sind die Werte für die Süßkraft der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Saccharose zusammengestellt, wobei die Süßkraft der erfindungsgemäßen Verbindungen als Vielfaches der Süßkiaft von Saccharose ausgedrückt ist.

Verbinduim

■ L-u-Asparaginyl-L-hexahydro-

phenylaianinmethylester
L-a-Asparaginyl-DL-hcxahydrophenylalaninmethylester
DL-d-Äsparaginyl-L-hexahydrophenylalaninmethylester

₆_ DL-a-Asparaginyl-DL-hexahydrophenylalaninmethylester

L-a-Asparaginyl-L-hexahydrotyrosinmethylester

Süßkraft
(ausgedrücki .ils Vielfaches der
Süßkraft von
Saccharose I

200-225

100-115

100 115

50-- 55

60-- 75

Fortsetzung

L-ii-Asparaginyl-DL-hexahydrotyrosinmethyiester

DL-(i-Asparaginyl-L-hexahydrotyrosinmeihylester

DL-«-Asparaginy 1-DL-hexahy drotyrosinmethylester

lausgedrückt als Vielfaches der
Süßkraft von
Saccharose)

3C— 38
30— 38
15— 19

Nachstehend werden Beispiele für spezifische eßbare Stoffe aufgeführt, die sich durch Zusatz einer Verbindung der Formel 1 oder durch eine neue Kombination des Dipeptid-Süßmittelgemischs der Formel 1 mit einem bekannten Süßstoff wie Saccharose. Saccharin oder Cyclamat allein oder in Kombination mit einem nichttoxischen Süßstoff süßen lassen. Dazu gehören: Früchte, Gemüse, Säfte. Fleischprodukte wie Schinken, Speck, Würstchen, Eierprodukte, Fruchtkonzentrate, Gelatine, gelatineartige Produkte wie Marmelade. Gelee und Konserven, Milchprodukte wie Eiskrem, Sauermilch. Limonadenpulver. Zuckerguß, Sirupe einschließlich Melassen, Mais-. Weizen-. Roggen-, yo Sojabohnen-, Hafer- und Reisprodukte wie Brot, Frühstückskost, Brei und Kuchenteig, Fisch, Käse und Käseprodukte. Nußfleisch und Nußprodukte. Getränke wie Kaffee. Tee, nichtkohlensäurehaltige und kohlensäurehaltige alkoholfreie Getränke, Bier. Wein und andere Flüssigkeiten. Konfekt wie Bonbons und Fiuchtdrops, Würzen wie Kräuter und Gewürze, geschmacksverstärkende Stoffe wie Mononatriumglutarnat und Kaugummi. Zur weiteren Erläuterung der Art von im Handel erhältlichen Produkten, bei denen sich der Süßstoff allein oder in Kombination mit bekannten Süßstoffen verwenden läßt, werden genannt: abgepackte Präparate wie Diätzucker, flüssige Süßstoffe, granulierte Geschmacksstoffe, mit denen sich nach Mischen mit Wasser nichtkohlensäurehaltige Getränke zubereiten lassen, Instant-Pudding, Instantkaffee und -tee, Kaffeeaufheller, Malzmilchgemische, Lieblingsspeisen, tierische Produkte, Tabak und verbrauchbare Toilettenartikel wie Mundwasser und Zahnpasta, sowie pharmazeutische Präparate und andere Produkte der Nahrungsmittel-, pharmazeutischen und anderer Industrien. Nachstehend wird die Herstellung von vier solcher gesüßten Produkte erläuiert.

Kaffee

Rehydratisierter heißer Brühkaffee wurde so lange mit einer Probe L-K-Asparaginyl-L-hexahydrophenylalanin-methylester versetzt, bis der Dipeptidgehalt in der Lösung 0,033% betrug. Ein Vergleich mit ähnlich hergestellten, mit Saccharose gesüßten Kaffeelösungen ergab, daß zur Erzielung dieses ununterbrochenen Süßgrades eine 4%ige Saccharoselösung erforderlich war. Folglich zeigte das obengenannte Dipeptid der Formel 1 in schwarzem Kaffee ein Süßvermögen, das 150mal so groß war ais das Süßvermögen der Saccha-Pulverförmiges Getränkekonzentrat

Zur Herstellung des Pulvers wurden 0,05 Teile Zitronensäure, 0,04 Teile künstliches Erdbeeraroma. 0,090Teile L-u-Asparaginyl-L-hexahydrophenylaianinmethylester und 0,609 Teile Milchzucker gemischt. Das Pulver wurde dann in Ϊ00 Teilen Quell wasser gelöst und dann das entstandene Getränk bei Raumtemperatur bewertet. Die Probe wurde mit einer ähnliehen Probe verglichen, die, außer daß der Dipeptidbestandteil durch 9 Teile Saccharose und 0,87 Teile Dextrose ersetzt wurde, wie vorstehend beschrieben. hergestellt wurde. Nach Probieren der Getränke wurde festgestellt, daß beide Proben den gleichen Süßungsgrad aufwiesen. Daraus wurde gefolgert, daß die obengenannte Verbindung der Formel 1 in pulverförmigen Konzentraten dieser Art ein Süßvermögen zeigte, das 125mal so groß war als das Süßvermögen der Saccharose.

Kohlensäurehaltiger Orangensprudel

Zur Herstellung eines lagerfähigen Abfüllsirups wurden 5,5 ml einer 50%igen Zitronensäurelösung mit 150 ml Wasser gemischt. Dann wurden 2 g i.-< <-Asparagipyl-i -hexahydrotyrosinmethylester in dieser Lösung gelöst und nacheinander 7,02 ml Orangenaroma und 2,7 g Natriumbenzoat zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser auf 200 ml aufgefüllt. 28,35 g Proben des Abfüllsirups wurden in 170.1 g fassende Flaschen gebracht und in jede Flasche i00 ml kaltes Leitungswasser gegossen. Zur Erzielung der Sättigung mit Kohlensäure wurde jede Flasche mit 42 ml kaltem kohlensäurehaltigen, abgefüllten Wasser (5 Volumteilen Kohlenstoffdioxyd) versetzt. Jede Flasche wurde mit einem Verschluß versehen und dann der Inhalt gemischt. Bei einem Vergleich der vorstehenden Proben mit Orangensprudel, der eine Saccharosemenge enthielt, die 50mal so groß war als der Gehalt der gekannten Dipeptidderivale in den vorstehend genannten Getränken, konnte kein erkennbarer Unterschied in der Süße festgestellt werden.

Süßende Lösungsforrrulicrung

Es wurden 3,79 1 destilliertes oder eniionisiertes Wasser auf 71 bis 82⁰C erwärmt und mit 9,92 g Benzoesäure und 4,96 g Methyl-p-hydroxybenzoat versetzt. Nach Auflösen dieser Konservierungsmittel wurden weitere 3,79 1 destilliertes oder entionisiertes Wasser zugesetzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde mit 0,14 kg L-n-Asparaginyl-L-hexahydrophenylalaninmethylester versetzt. Dann wurde die Lösung mit destilliertem oder entionisiertem Wasser auf ein Volumen von 9,48 1 aufgefüllt. Jeder Teelöffel dieser süßenden Lösung entsprach etwa 1,6 Teelöffel Zucker.

Es wurde festgestellt, daß das Süßvermögen der erfindungsgemäßen Dipeptidsubstanzen von der Stereochemie der einzelnen Aminosäuren, von welchen die Peptide hergeleitet werden, abhängt.

jede der Aminosäuren kann entweder in D- oder L-Form vorliegen; es wurde jedoch festgestellt, daß die L-L-lsomeren, z. B. L-a-Asparaginyl-L-hexahydrophenylalaninmethylesler, besonders süß sind, während die entsprechenden d-d, ij-l und L-i>-Isomere es nicht sind. Darüber hinaus weisen i.-L-lsomere enthallende Gemische, d.h. öl-hl-, l-dl- oder dl-L-Isomere, dieses Süßvermögen ebenfalls auf.

Die erfindungsgemäßen Süßstoffe sind als Ersatz für Zucker für Diabetiker besonders geeignet. Außerdem fehlt ihnen der unangenehme Nachgeschmack, den solche synthetischen Süßstoffe v^;ie Saccharin und Cyc'iämai besitzen.

Die neuen Verbindungen der Formel 1 werden geeigneterweise dadurch hergestellt, daß die entsprechenden ungesättigten Verbindungen der allgermeinen Formel

O O

!! Il

H₂N — CH — C — NH — CH — C — O — CH₃

CH,

C-OH

Ii ο

CH₁

(H)

in der R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeutet, unter milden Bedingungen, wie Raumtemperatur und einem Druck vcn 2 bis 4 at, mit Wasserstoff und einem geeigneten Hydrierungskatalysator, z. B. 5% Rhodium auf Kohle, reduziert werden. Dieses Verfahren wird spezifisch an der bei Raumtemperatur und einem Druck von 3 at stattfindenden Reaktion des L-a-Asparaginyl-L-phenylalaninmethylesters mit Wasserstoff und einem Katalysator aus 5° υ Rhodium auf Kohle unter Erzielung von L-a-Asparaginyl-L-hexahydrophenylalaninmelhylester erläutert.

Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäß. 11 verwendenden Dipeptide. In dem Beispiel werden, wenn nicht anders angegeben, die Temperaturen in C und die Stoffmengen in Gewichtsteilen ausgedrückt und die optische Drehung im Wasser bestimmt.

Beispiel

Eine Lösung von 7,9 1 eilen L-a-Asparagmyl-L-phcnylalaninmethylester in 250 Teilen 0.1 molarer Essigsäure wurde mit 3 Teilen eines Katalysators von 5% Rhodium auf Kohle versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und einem Druck von 3 at hvdriert. Die Reaktion wurde so lange durchgeführt, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck in einem Wasserbad bei ?iner Temperatur von 40 konzentriert. Das so entstandene öl wurde zweimal in wasserfreiem Äthanol gelöst und dann das Äthanol abdestilliert. Das verbleibende öl wurde mit Diäthyläther verrührt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde L-a-Asparaginyl-L-hexahydrophenylalaninmethylester als kristalliner Stoff erhalten, der unter Schäumen bei etwa 130 bis 137 schmolz. Die Verbindung wurde durch eine optische Drehung bei etwa —13.5 weiter gekennzeichnet.

Durch Substitution des vorstehend verwendeten Phenylalaninderivats durch 4 Teile L-n-Asparaginyl-L-tyrosinmelhylester wurde nach in gleicher Weise durchgeführter Hydrierung L-u-Asparaginyl-i.-hexahydrotyrosinmethylester erhalten, das unter Schäumen bei etwa 101 bis 135 schmolz und das durch eine optische Drehung bei —12.5 weiterhin gekennzeichnet wurde.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Lebensmittelgesetz, beschränkt sein.

Claims (1)

19 36 15S Patentansprüche:

1. Verwendung von Dipeptiden der allgemeinen Formel

H,N — CH — C — NH — CH — C — OCH,

CH, CH₁