DE1936064A1 - Einschlussverbindungen aus pharmtazeutisch aktiven organischen Nitraten und Gallensaeuren - Google Patents

Description

• Einschlußverbindungen aus pharmazeutisch aktiven organischen Nitraten und Gallensäuren.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Präparate, insbesondere auf neue Einschlußverbindungen, die pharmazeutisch aktive organische Nitrate und Gallensäuren enthalten. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Einschlußverbindungen und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
• Organische Nitrate, insbesondere Pentaerythrit-tetranitrat werden allgemein zur Dilatation der -3lutkranzgefäße verwendet, um die Häufigkeit oder die Schwere von Angina-pectoris-Anfällen zu verringern. Diese Heilmittel werden meistens in Form von Tabletten oder Kapseln eingenommen, die sich -im Verdauuungstrakt auflösen und von dort vom Blutstrom aufgenommen werden.
• Bei jedem oral eingenommenen Präparat, das in anderen Regionen als dem Gastrointestinaltrakt wirksam sein soll, muß der Körper in der Lage sein, es vom Gastrointestinaltrakt zu absorbieren.. Obwohl der Absorptionsmechanismus noch nicht vollständig erforscht ist, gibt es zumindest zwei Gesichtspunkte: Das Heilmittel muß entweder löslich oder emulgierbar sein, so daß sich As3»ziationskomplexe, sogenannte Micellen, bilden können, oder in der Lage sein, sich durch den Verdauungsprozess des Körpers aufzulösen oder zu emulgieren.
• Pentaerythrit-tetranitrat ist ein Präparat mit einem sehr niedrigen Löslichkeitsgrad. Wenn es überhaupt durch die körpereigenen Mittel emulgierbar ist, wird dies nur sehr langsam und mit großen Schwierigkeiten geschehen.
• Es ist bekannt, daß das Heilmittel allein durch die Wirkung der Feuchtigkeit hydrolysiert/und inaktive Verbindungen bildet,und es wird ebenfalls durch Esterasen zerstört.
• Aus diesen Gründen und der Erwägung, daß das Präparat nur eine begrenzte Zeit im Gastrointestinaltrakt verbleibt, ist es wichtig, daß der Absorptionsprozess relativ sofort einsetzt. Alle diese Faktoren schränken behr ernsthaft die Fähigkeit des Körpers ein, das Präparat zu absorbieren, und begrenzen damit seine Wirksamkeit und Nützlichkeit.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher Dosierungsformen für organische Nitrate, insbesondere Pentaerythrittetranitrats zu schaffen, welche leichter von dem Intenstinaltrakt absorbiert werden.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen von organischen Nitraten, die leichter von dem Verdauuungstrakt absorbiert erden und ein einfaches Verfahren zur Herstellung. dieser neuen Verbindungen.
• Es wurde nun gefunden, daß Einschlußverbindungen von organischen Nitraten und Gallensäuren von dem Verdauuungstrakt leicht absorbiert werden und dadurch die Zeit , die das aktive Präparat in dem Trakt verbleibt, bedeutend verringert wird.
• Die neuen, erfindungsgemäßen Einschlußverbindungen können einfach durch Auflösung des organischen Nitrats und der Gallensäure in einem inerten Lösungsmittel, in welchen beide Verbindungen löslich sind, hergestellt werden. Es wird zur Lösung eine minimale IIenge an Lösungsmittel verwendet, und das gewünschte Produkt kristallisiert nach dem Abkühlen der Lösung aus. Bei der Durchführung der Umsetzung wird ein UberschuQ der Gallensäure verwendet. Vorzugsweise enthalten die neuen Einschlußverbindungen das organische Nitrat und die Gallensäure in einem Molverhältnis von etwa 1:2.
• Zu den organismen Nitraten, die zur Herstellung dieser neuen Einschlußverbindungen geeignet sind, zählen Glyzerin-trinitrat, 14annit-hexanitrat, Pentaerythrittetranitrat, Erytrit-tetranitrat und Isosorbide-dinitrat. *) Geeignete Gallensäuren sind z.B. Desoxycholsäure und Apocholsäure (apocholic acid").
• Geeignete Lösungsmittel in denen die Umsetzung durchgeführt werden kann, umfassen Aceton, Methyläthylketon, Methanol-Benzol-Mischungen und dergl.
• Die neuen, erfindungsgemäßen Einschlußverbindungen können *) Sorbide = Dianhydroserofte in Form von gepreßten Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die in üblicher Weise hergestellt wurden. Diese Kapseln oder Tabletten können zusätzlich zu der aktiven, neuen Einschlußverbindung, herkömmlichs pharmazeutische Verdünnungsmittel, wie z.B. Laktose, Saccharose, Maisstärke oder ähnl, enthalten. Bei der Herstellung der Tabletten oder Kapseln, die diese neuen Einschlußverbindungen enthalten, ist es auch möglich, die neuen Verbindungen in situ in der Mischung von Materialien, die zur Bildung der Kapsel oder Tablette verwendet werden, herzustellen.
• Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
• Beispiel 1 2,35 Desoxycholsäure und 316 mg Pentaerythrit-tetranitrat wurden in 20 ml einer Mischung von Methanol und Benzol (1:1 Volumenteil) durch leichte Erwärmung aufgelöst.
• Nachdem sich die Feststoffe gelöst haben, wir die Lösung abkühlen gelassen und weiter abgekühlt. Die beim Erkalten anfallenden Kristalle des Produktes haben einen Schmelzpunkt von 158-161°C und die Analyse zeigt, daß die Verbindungen ein Molverhältnis von Pentacrythrit-tetranitrat und Desoycholsäure von 9:2 besitzen. Aus der Mutterlauge wurde eine Mischung von Einschlußverbindungen von Pentserythrit-tetranitrat und Desolxychlosäure, worin das Verhältnis von Säure zu Nitrat zwischen 3:1 bis 6:1 lag, erhalten. Dies wurde durch die von Rheinboldt (J. prakt.
• Chem. 111, 242 (1925)) und Sobotka end Goldberg (Biochem.
• J. 26, '555 (1932)) beschriebenen Verfahren bestätigt.
• Beispiel 2 2,0 kg Pentaerythrit-tetranitrat und 20 kg Desoxycholsäure wurden in einer Mischung von 5 1 Methanol und 5 1 Benzol aufgelöst. 17,4 kg Maisstärke wurden unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben und diese trocknen gelassen. Zu diesem getrockneten Material wurden 0,4 kg Talkum und 0,2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Das IçIaterial kann granuliert und zu Tabletten gepreßt werden, die etwa 400 mg wiegen oder in Kapseln gefüllt werden, wobei jede Kapsel und Tablette 20 mg ?entaeryttrit-tetranitrat in Form einer 1:2 Einschlußverbindung mit Desoxycholsäure und einem Überschluß an Desoxycholsäure enthält.

Claims (10)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e

   tf Einschlußverbindung aus einer Gallensäure und einem pharmazeutisch aktiven organischen Nitrat aus der Gruppe Glyzerin-trinitrat, Pentaerythrittetranitrat, Mannit-hexanitrat, Erythrit-tetranitrat oder Isosorbide -dinitrat.
2. 2. Einschlußverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Gallensäure Desoxycholsaure oder Apocholsäure enthält.
3. 3. Einschlußverbindung nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als organisches Nitrat Pentaerythrit-tetranitrat enthält.
4. 4. Einschlußverbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Pentaerythrit-tetranitrat und Desoxycholsäure etwa 1:2 beträgt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Einschiu'3.verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das organische Nitrat aus der Gruppe Glyzerintrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Mannit-hexanitrat, Erythrit-tetranitrat oder Isosorbide-dinitrat mit der Gallensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel auflöst und das erhaltene Produkt aus der Lösung ausfällt
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gallensäure gegenüber dem organischen Nitrat in überschüssiger Menge einsetzt.
7. 7. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das organische Nitrat und die Gallensäure in einer minimalen Menge an Lösungsmittel auflöst und vorzugsweise die Ausfällung durch Abkühlen vorninmt.
8. 8. Verfahren nach Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausfällung durch Zugabe eines Verdünnungsmittels zu der Lösung unter Bildung einer Aufschlämmung vornimmt und das Lösungsmittel abdampft.
9. 9. Verfahren nach Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, la.a man als inertes organisches Lösungsmittel eine Mischung von Methanol und Benzol in einem Volumenverholtnis von etwa 1:1 verwendet.
10. 10. Verfahren nach Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gallensäure Desoxycholsäure oder Apocholsäure einsetzt.