DE1926140A1 - Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

1926 UO dr.w.Schalk· dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-ino.g.Dannenbero. .

DR. V. SCHMiED-KOWARZIK.· DR. P. WEiNHOLD

ö FRANKFURT AM MAIN

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',..'* : PA-^¹K) Comp»

' ^: Syntex Corporation

Apartado Postal 7386
.·'..- Panama / Panama

. Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und wertvolle ¥-(niedrig)-Alkoxytetrahydropvran-4·¹ -yl» und 5¹ »o'-Dihydro-aH-R/ran-^'-y.läther anabolischer und progestatischer Steroide, wobei der Steroidkern somit neue Oruppen der Formeln j .-.--'...-

enthält, in welchen .-OR für eine (niedrige) primäre oder.sekundär· Alkoxygruppe steht» In den bevorzugten Ausführungsformen wird dieee neue Gruppe an der Ö-3w» C-l?ß- oder G-3,17ß*Stellung der Steroidkemes addiert*

Die bevorzugten anabolisohen und progeatatischen Steroidäther der vorliegenden Erfindung haben die Formeini

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"10

(IV)

(VI)

in welchen R_J0» Rji» R₁J, R^y B₂₂ «nd K₂^ jeweils für. Sifesserstoff oder

MethyX stehen (vorzugsweise steht einer der Substituenten R₂₂ und R₂« für

Methyl)!

R₁₂ bedeutet Wasserstoff öder niedrig AlKrIs R_llf steht für Wasserstoff oder Chlor} / R₁^ iJtdeutit niedrig AlI^i oder niedrig Cycloalkyl} > ; R₁₇ steht für; Kethyl eder GRiQiNAL INSPECTED

1926U0

R₁₈ bedeutet Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, wie Vinyl und Propenyl, niedrig Alkinyl (einschließlich niedriger, mit einem Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituierter Halogenalkiny 1-gruppen), wie Athinyl, FluorMthinyl, Chloräthinyl, Propinyl, Trifluorpropinyl usw., und

—°ν^ω

wobei R₂^ und R₂_ Jewell·.für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehenj ■

R₁Q, R₂₀ und R₂C stehen jeweils für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;

und RjQ ^ist nicht anwesend, wenn Z. für eine Doppelbindung steht;

X bedeutet ^-(niedrigy-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloay oder 5^l*6ⁱ-Dihydro-

2H-pyran-4· -yloxyj '*" ■ .

Xj steht für Keto oder öl -Wasserstoff Busatten alt MC, t^iasterstoff oder

ß-Hydroxy, und einen üblichen, hydrolysierbaren Ester derselben;

X^ bedeutet X, Hydroxy oder übliche, hydrolysierbare liter desselben § nobel

■Indestens einer der Substituenteh X, und I^ tür X steht; und

Z₁, und Zc stehen jeweils für eine Einfach- oder Doppelbindung.

Die hier verwendete Bezeichnung "anabolisohe Steroide" besieht sich auf Androstane und 19-nor-Androetane mit anabolisoher Wirksaakeit* Die bevor· rügten anabolischen Steroide haben ^(niβdΓig)·^Alkoxytβtrιύ^ydrσpyΓan-if· -yloxy- oder 5'»6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-ylo3grgruppen an den C-3&-, C-l?fl- oder C-3ß,17ß-6tellungen des Steroidkernes·

Die Verbindungen der Formeln I bis IV und die Verbindungen der Formeln V und VI, in welchen R¹⁸ für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht, aind anabolische Mittel mit einen günstigen Verhältnis «wischen anabolisoher und androgener Wirksakeit; sie haben weiterhin antiöstrogene, antigonadotrope und , antif ibrillatorische Wirksamkeiten und können in derselben Weise wie Test« - steron verwendet werden. Die Verbindungen können in üblicher Weise, oral

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oder parenteral, allein oder in Verbindung mit anderen medizinischen Mitteln oder in pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Präparaten, die durch Einverleibung eines der üblicherweise verwendeten Träger gebildet werden, verabreicht werden.

Die hier verwendete Bezeichnung "progestatisches Steroid" bezieht sich auf Steroide mit progestatischer Wirksamkeit. Die bevorzugten progestatischen Steroide haben k^l -(niedrig) -Alkoxytetrahydropyran-^'-ylather- oder 5«_l6^l-Dihydro-2H-pyran-^^l-yläthergruppen in den C-3-t C-l?ß- oder C-3tl?ß-Stellungen des Steroidkernes.

Die Verbindungen der Formeln Vuund VI, in welchen R.g für niedrig Alkenyl, wie Vinyl und Propenyl, niedrig Alkinyl (einschließlich niedriger, mit einem Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierter Halogenalkinylgruppen), wie z_eB. Äthinyl, Fluoräthinyl, Chloräthinyl, Propinyl, Trifluorpropinyl usw., und

...C ■ CH

*Z6 steht, wobei R₂^ und R₂₇ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, sind pro gestatische, geeignete Mittel zur Behandlung mmstrueller Störungen und bei der Fruchtbarkeitskontrolle; sie köman in derselben Weise wie l?o(-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-3t20-dion (Chlormadinonacetat) verwendet werden. Die 16-Methylenreihe ist besonders geeignet bei der Östrussynchronisation von Haustieren. Diese Verbindungen werden in üblicher Weise» oral oder parenteral, allein oder in Verbindung mit anderen medizinischen Mitteln, oder in pharmazeutisch annehmbaren, nicht, toxischen Präparaten, die durch Einverleibung eines der normalerweise verwendeten Träger gebildet werden, verabreicht werden·

909848/1306 ' ·

Die Bezeichnung "(niedrig) Alkyl" und Ableitungen dieses Ausdruckes in der vorliegenden Anmeldung bedeutet Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isoprojgrl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl usw. ■ .

Die hier verwendete Bezeichnung "üblicher, hydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf die in der Steroidtechnik üblicherweise verwendeten, hydrolysier« baren Estergruppen, vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoff carbonsäure oder Phosphorsäuren und deren Salzen hergeleitet sind. Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" definiert sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen (einschließlich aromatischer Bindungen) enthalten, sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhii können sie mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen,. Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische übliche, hydrolysierbare Ester umfassen somit; Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, CyclohexylacetaÜ, Cyclopentylpropionat. Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemi-adipat, Hemi-ßjß-'dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2-Chlor-^-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, ß-Chlorbutyrat, Dihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Benzylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylammoniumbenzylphosphat, Natriuraphenylphosphat, Natriumäthylphosphat, Di-pnitrobenzylphosphat, Natnm^e-raethoxyphenylphösphat» Cyoiohexylananonium-p-

cyanbenzylphosphat, Natriumphenacylphosphat, Benzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat usw. ■

Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt Aryl-» Aralfyl- und Alkarylgruppen, wie Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl» Phenäthyl, ToIyI₉ Äthylphenyl usw. Die Wellenlinie ( £) bedeutet die <fc und ß-Konf iguration·

Die neuen lyß-i^'-niedrig-Aliraxytetrahydropyran-^'-yloxyJ-äther und l?ß-(5¹,6"-Dihydroxy-ffl-pyTan-^'-yloxyJ-äther der Formeln I, II, III und IV können aus den entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindungen durch da^im folgenden schematisch dargestellte Verfahren hergestellt werden:

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(ι¹·)

^Rl

^R16?

OH

(III*)

22

(IV)

:·^ίΚ12

U)

(II) " .

15

(in)

(IV)

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ψ t ·

In diesen Formeln haben R₁₀, R₁₁, R₁₂, R^, R^, R₁^, R₁₆, R^, R₂₂ und R₂, sowie X die bezüglich Formel I bis IV angegebene Bedeutung.

Bei der Durchführung des obigen Verfahrens «erden die i7ß-Hydroxyverbindungen (I¹, H¹, IiI¹ und IV¹) unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an 4*-(niedrig)-Alkojsy-5¹ ^«-dihydro-^-Ejrran, z.B. mit etwa 2-50 oder mekr molekularen Äquivalenten für jede Hydroxylgruppe im Steroidausgangsmaterial, in Anwesenheit einer geringen Menge eines sauren Katalysators» wie Salzsäure* p-Toluolsulfonsäure, Boctrifluorid- . ätherat usw., allein oder zusammen mit einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Methylenchlorid usw., bei einer Temperatur zwischen etwa 0-80 C. (vorzugsweise um etwa Zimmertemperatur, d.h.. 25°C.) für etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden umgesetzt, wodurch man die entsprechenden 17ß-(^^I-niedrig-Alfcoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-äther der Formeln I bis IV erhielt.

Bei der Umsetzung der hier beschriebenen C-3-, C-l?ß- und C-3_fi7ß-Hydroxyverbindungen mit 4^l-(niedrig)-Alko3ty-5^l,6^t-dihydro-2H-pyran nach den oben angegebenen Verfahren zur Bildung der erfindungsgemäßen 4·¹ -(niedrig) -Alkoxytetrahydropyran-Jf·¹ -yläther wird eine zweite Reihe von Äthern, d.h. die 5t_v6t-Dihydro-2H-pyran-4ⁱ-yläther der Ausgangsmaterialien, gebildet. Diese zweite Reihe von Äthern entspricht denen der Formeln (I), (H), (III), (IV), (V) und (VI), in welchen X für die SSo'-Dihydro-ZH-pyran-^'-yloxygrappe steht. Kohlenwasserstofflösungsmittel für das Reaktionsmedium, höhere Katalysatorkonsentrationen und längere Reaktionszeiten erhöhen die Ausbeute der 5^l,6^l-Dihydro-2H-pyran-4^t-yloxyverbindungeni die Verwendung von Ähter- oder Tetrahydrofuranlösungsmitteln, niedrigere Katalysatorkonzentrationen und kürzere Reaktionszeiten erhöhen die Ausbeute der ^¹-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-'f'-yloxyverbindungen. Diese zweite Reihe von Ver-

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blndungen kann von den Reaktionsprodukte* durch übliche chromatographische Verfahren abgetrennt werden.

Die 3-/17B- und 3_t17ß~Bis-(4^l-niedrig-Alkoxytetrhaydropyran-4^l-yloxy)-äther und 3-, l?ß- und 3»17ß-Bis-(5· ,o'-dihydro-ZH-pyran-^'-yloxyJ-äther der Formeln V und VI können aus den entsprechenden Androst-*»-en-17ß-ol-3-on- und 19-nor-Androst-^-en-17ß"-ol-3-on-verbindungen nach dem im folgenden schematisch dargestellten Verfahren hergestellt warden:

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(XXIII)

2Q

■20

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-u-

In diesen Formeln haben R.g, K^, R^„, R₁₉, R₂₀, X und Z^ die bezüglich Formeln V und VI angegebene Bedeutung, und R₂₁ steht für eine Alkyl-, Alkenyl-» Cycloalkenyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen·

z.B. Bei der Durchführung des obigen Verfahren wird/ 17c^-Methylandrost-4-en-

17ß-ol-3-on, " (XVII; R₁₀ und K_0n = Wasserstoff; R._Q, R₁- und R₁₀ =

ajf **v XO X^ Xf

j Methyl) unter praktisch wasserfreiem Bedingungen mit einem Überschuß an 4-(niedrig)-Alkoxy-5« ,6^l-dihydro-2H-By-ran in oben für Formel I bis IV beschriebener Weise zur Bildung'des entsprechenden 17o(-Methyl-17ß-( ^f¹-niedrig-alkoxytetrahydropyran-A'-yloxyJ-anstro-^-en^-onsund 174-Methyl-lTß- f (5S6^l^ihydiO-2H-pyran-^'-yloxy)-androst-4-en-3-ons (XVIII) umgesetzt. Diese Verbindung kann durch Lösen in einem inerten Lösungsmittel, wie'einem (niedrigen) Alkanol, z.B. Methanol, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran usw., und Umsetzung unter neutralen Bedingungen mit einem Metallhydrid, wie Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrld, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur bis zur Rüokflußtemperatur von etwa 1-24- Stunden in das 3ß-Hydroxyderivat umgewandelt werden, d.h. man erhält das entsprechende 17o(^ethyl-17ß-(4-^lniedrig-alkoxytetrahydropyran-ⁱf^l -yloxy)-androst-V

3ß-ol (XIX). Zur Erzielung des 3ß-Esters der Formel XX kann das Produkt mit einem organischen Säureanhydrid in Pyridin oder mit einer Lösung von Äthylmagnesiumbroraid und. dem gewünschten organischen Chlorid in wasserfreiem Äther umgesetzt werden; so ergibt z.B. die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid 3ß-Acetoxy-lfttf-methyl-17ß-(ⁱ*'¹ -niedrig-alkoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-androst-4-en und 3ß-Acetoxy-17<^Haethyl-17ß-(5^l»6'-dihydro-2H-pyran-ⁱf^l-ylo3y)-androst-'i-en (XX; Rg^Methyl). Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen der Formeln XVH bis XX mit anderen Androst-*f-en-17ß-ol-3-onen erhalten, in welchen R.g für Wasserstoff, niedrig Alkyl» niedrig Alkenyl»

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niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl und
. · · »C. ⁼ CH

steht, wobei R,g und R₂₇ jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten; R _ für Wasserstoff oder Methyl steht; R Äthyl oder Methyl bedeutet und R₁₀ und R₂₀ jeweils für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen;

Bei der Durchführung des obigen Verfahrens aur Bildung der ^Q-{k^x -niedrig-Alkoxytetrahydropyran^¹-yloxy) lather und 3ß-(5S6·-Dihydro-^-pyran-^¹-yloxy)-äther der Formeln XXIl und XXIII aus den Verbindungen der Formel XVII wird die ketogruppe am C-3 zuerst, z.B. durch Umsetzung mit Lithiumtri-tert.-butoxyalurainiumhydrid in der oben bezüglich Formel XIX beschrie_r benen Weise, zur 3ß-£ydr*xygruppe reduziert, wobei man z.B. !^-Methylandrost-4-en-3ßfl7ß-diol erhält. Das Produkt wird dann mit einem molaren Äquivalent Essigsäureanhydrid gemäß der oben bezüglich Formel XX beschriebenen Weise zur Bildung einer Mischung von Monoestern verestert· Die l?ß-Acetoxyverbindungen werden von der Mischung durch übliche chroraatographische Verfahren abgetrennt. So wird z.B. 17o(-Methylandrost-4--en-17ß-ol-3-on (XVII; R.g, R₁₃ und R =Methyl; R₁₉ und R^Wasserstoff; zum 17c(-Wethylandro8t-4-en-3ß,17ß-diol reduziert und das Produkt zu 17o(-Methyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol (XXI) verestert. Diese Verbindung wird dann mit *f»- (niedrig)-Alkoxy-5' ,6'-<iihydro-2H-pyran gemäß oben bezüglich Forrael XVIII beschriebener Weise umgesetzt und ergibt den entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B. 3ß-(^^l-niedrig-Alkoxytetrahyö^ropyran^^l-yloxy)-17^Hnethyl-17ß-aceto«yandrost-4-en und 3ß-(5S6^l-Dihydro-2H-pyran-4^l-^bxy)-17_o^methyl-17ß-aceto3cyandrost-4-en (XXII). Wird die I7ß-Hydrojcyverbindung gemäß Formel XXIII gewünscht, so wird das letztgenannte Produkt in üblicher Weise z.B. in einer , Lösung aus Kaliumhydroxyd in Methanol, zum gewünschten Produkt, z.B.:

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3ß-(^' -niedrig-Alkoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17^-methyl-androst-*»~en-17ß-ol und 3ßr(5· ,6^l-Dihydro-2H-pyran-ⁱf^l-yloxy)-17^-methylandrost-4-en-17ß-ol,,hydrolysiert. Nach diesem Verfahren können andere 3ß-(^'-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-Λ»-yloxy) - und 3ß-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-verbindungen der Formeln XXH und XXIII aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XVH hergestellt werden, in welchen R.» für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl und

...C = CH '
C-

^a26 ^R27

steht, wobei R_, und R jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten; R.„ für Wasserstoff oder Methyl steht; R₁₇ Methyl oder Äthyl bedeutet und R.g und R^q jeweils Wasserstoff, Methyl, Flu\or oder Chlor bedeuten.

It- * .

In den obigen Verfahren zur Herstellung der 3ßtl7ß-Bis-(4'-niedrig-Alkoxytetrahydroypran-4¹-yloxy)-äther und 3ß»17ß-Bis-(5' »6¹ -dihydro-2H-pyran-*f' yloxy)-äther der Formel XXIV wird die entsprechende 17ß-Hydroxy-3-keto-ver-. bindung . der Formel XVII zuerst durch Umsetzung mit einem Metallhydrid,. wie Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, in der oben bezüglich der Verbindungen von Formel XIX beschriebenen Weise zur entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung reduziert. Dann wird die 3ß,17ß-Dihydroxyverbindung, z.B. 17^-Methylandrost-4-en-3ß»17ß-diol mit einem molaren Überschuß an 4¹-(niedrig)-Alkoxy-5' »6'-dihydro-2-pyran in oben bezüglich Formel XVIII beschriebener Weise zum entsprechenden 3ß»17ß-Bis—^'-niedrig-alkoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-äther und 3ßtl7ß-Bis-(5^l ,o'-dihydro^H-Fyran-^'y-loxy)-äther, z.B. kß_t 17ß-3is-(4· -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-17^-methylandroet-4-en und 3ß» 17B-BiS-(S¹,6^l-dihydro-2H-pyran.-4^l-yloxy)-17u(-methylandrbst-4-

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- 14 en, umgesetzt. Nach diesem Verfahren können andere Verbindungen der

Formel XXIV, in welcher R.g, R,,,, R „, R₁Q, R₃₀ und X die oben angegebene Bedeutung haben, aus den entsprechend substituierten Verbindungen der Formel XVII erhalten werden.

Nach den obigen Verfahren können die 3ß-, l?ß- und 3,17ß-Bis-(4'-niedrigalkoxytetrahydropyran-4'-ylo^)-19-nor-arldrosta-4,9( 10)-diene und 3»l?ß-Bis-(5' ,6^l-dihydro-2H-F>yran-A-^l-yloxy)-19-nor-androsta-ⁱi',9(10)-diene der Formel VI aus den entsprechenden 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-öl-3-onen hergestellt werden.

Die zur Bildung der erfindungsgemäßen Äther verwendeten 4¹-(niedrig)-Alkoxy-5« _t6^l -dihydro-ZH-pyran-reaktionsteilnehmer können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z.B. Tetrahydro-4-pyron mit einem primären oder sekundären/ niedrigen Alkanol unter sauren Bedingungen zur Bildung von 4' _t4^l-Di-(niedrig)-alkoxytetrahydropyran als Zwischenprodukt umgesetzt werden, das nach Destillation mit einer Säure, wie Toluolsulf on säure oder Mesitylensulfonsäure, das 4¹ -(niedrig) -Altoxy-5't6^-dihydro-^-pyranprodukt liefert. Ein derartiges Verfahren ist in-J.AnuChera.Soe·, ^2 3367 (I967) beschrieben. Das niedrige Alkanol ist vorzugsweise Methanol, es können jedoch auch andere, niedrige Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol, Amylalkohol, Hexanol usw. zur Bildung der entsprechenden Pyrane, wie ^»-Methoxy^¹ ,o'-dihydro-ZH-pyran, ^'-Äthoxy-S¹,6'-dihydro-2H-pyran usw., verwendet werden.

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Die Äther der Formel I werden aus bekannten 19-nor-Androstan-17-ol-3-onen und Androstan-17-ol-3-onen mit den durch R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R^ dargestellten Substituenten hergestellt (vgl. z.B. J.Am.Chera.Soc. 81, 4-28 (1959; J.Am.Chem.Soc. fet ¹^ (195*0 und die US-Patentschriften 2 756 244 und

2 844- 602).

Bei der Herstellung der Äther der Formel II sind die Substituenten R₁₂, ^R13* ^Rl4- ^{m(i R}i5 ^ ^den bekannten Ausgangssteroiden anwesend (vgl. z.B.

«Lo Sperimentale" 106, *f90 (1956); J.0rg.Chem. 21, 14-32 (1956); J.Am.Chem.

Soc. 80, 4-717 (1958); "Lo Sperimentale" lpjf, 490 (1956); "Tetrahedron" ^t *

14 (1968); J.Am.Chem.Soc. 21* 53^6 (1953); und die US-Patentschriften

3 028 401 und 3 213 986). · ·

Bei der Herstellung der Äther der Formel ΏΙ sind die Substituenten R₁₂, R₁O, R₁^ und R' in den bekannten Ausgangssteroiden anwesend; vgl, z.B. die US-Patentschrift 3 O67 214-,

Bei der Herstellung der Äther von Formel IV sind die Substituenten R₁₂, R₂₂ und R₂„ in den bekannten Ausgangsverbindungen anwesend und können aus

bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren erhalten werden (vgl. z.B. j "Int.Steroid Congress", Mailand, Seite 68 (1962); J.Am.Chem.Soc. 82, 5494- (l96O)i die deutsche Patentschrift 1 O96 356 und die US-Patentschrift

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1926 UQ

- 16 Bei der Herstellung der Äther der Formel V sind die Substituenten R_{1 ft}, ^R13^{f R}l?· ^R19 "^ ^R2O ^ ^{den bekannten} Ausgangsverbindungen anwesend (vgl. z.B. J.Am.Chem.Soc. 80, 4717 (1958)} J.Am.Chem.Soc. 8£, 4663 (1961); J.Pharm.Pharmacol..^. 929 (1957). Ber. £L, 1024 U938); »Endocrinology« . 6j, 265 und die US-Patentschriften 3 028 401, 3 047 592, 3 052 693 und 3 O67 214).

Bei der Herstellung der Äther der Formel VI sind die Substituenten R^₂ und R₁₇ in den bekannten Ausgangsverbindungen anwesend (vgl. z.B. J.Am.Ghem. Soc. 82, 4463 (196I); J.Chem.Soc, 4472 (1964); und die US-Patentschriften 3 086 027, 3 248 294, 3 250 793 und 3 257 278).

Die Ausgangsmaterialien mit einer 18-Methylgruppe (R₁₇=Methyl) sind nach den in "Experimentia" Bd. 19, Seite 394-396 (196"3) beschriebenen Verfahren erhältlich. "■ " .

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. . .

Beispiel 1

Zu einer Lösung aus 1 g 5^,19~nor-Androst-17ß-ol-3-on und 25 ecm Benzol wurden 2 ecm 4^l-Methoxy-5^l,6^>-dihydro-2K-pyran zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden 5 ecm einer Mischung aus Benzol und Dihydropyran abdestilliert, dann wurde die veiüeibende Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde dann 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wurde sie mit einer wässrigen, 5-#igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedämpft. Der trockene Rückstand wurde Chromatographiert, .indem man ihn, in Hexan gelöst, durch eine Kolonne neutraler Tonerde leitete; so erhielt

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Wurde im obigen Verfahren das ^-Methoxy-S¹,6·-dihydro^-pyran durch 4¹.-Propoxy-S'jo'-dihydro-aH-pyrans ^¹-Isopropoxy-5',o'-dihydro-EH-pyran, 4¹-Butoxy^'fo'-dihydro-ZH-pyran, ^'-IsobutGxy-5¹ ,o'-dihydro^H-pyran, ¥ -A oxy-5¹ t^'-dihydro-ZH-pyran und ^'^!exoxy-5¹,6'-dihydro-2H-pyran ersetzt, so erhielt man das entsprechende 17ß^(^^l-Äthoxytetrahydropyran-4^l-yloxoy) 5dt>19-nor-androst-3-on, 17ß-(^^l-Propöxytetrahydropyran-4-^l-yloxy)-53{il9-

nor-androst-3-on, 17ß-(^«-Isopropoxytetrahydropyran-¹i-^l-yloxy)-5J,19-nor- _Λ

i androst-3-on, 17ß-(A· -Butoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-5</tl9-nor-androst-3-ont 17B-(^¹ -Isobutoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -5<« 19-HOr-BHdTOSt^-On₁ 17ß-(4^l-Anyloxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-5^19-nor-androst-3-on und 17β·^(^'-Hexoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) ^,A^-nor-androst^-on.

Beispi.el 2 ,

Wurde im Vei'f ahren von Beispiel 1 5^»19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch 2^- 9-nor-androst-17ß-ol-3-on, 2Q&.Methyl-5^androst-17ß-ol-3-on_f

-5^, 19-nor-androst-17ß-ol-3-on, 2οζ, l"^(-Dimethyl-5o^ 19-norandrost-17ß-ol-3-on, ^₀(-ilethyl-l^-äthyl-5_<j/-androst-17ß-ol-3-on und ^-Methyl-^- androst-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man den entsprechende!2^-Methyl-17ß- "

(4¹ -methoxytetrahydropyran-^' -yloxy)-=Ü,19-nor-androst-3-onr, 2rj(41ethyl-17ß-(h ^a -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -S^androst-S-on-, ^J-Methyl-17ß-(^¹ methoxytetrahydropyran-4·¹ -yloxy) -5^f, 19-nor-androst-3-pn-, 2^,17_J/-biniethyl-17ß-( ²J-¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -5^ 19-norandrost-3-on^, ^o^Methyl-17^-äthyl-17ß-(^'«öthoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-^-androst-S^n- und -^ß-C^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) — 5->androst-3-onäther.

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, Ι ι J a J

, i it β

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit anderen Dihydropyranen von Beispiel 1, d.h.Λ¹-Äthoxy-5' ,o'-dihydro-^H-pyran,, 4»-Propoxy-5' _f6'-

+
dihydro-2H-pyran_t/4· -Butoxy-5¹ _t6· -dihydiO-211-pyran, ¥ -Isobutoxy-5¹ _f6' dihydro-2H-pyran, ¥ -AäDörloxy^' -₉ 6· -dihydro-EH-pyran und ¥ -flexoxy-5¹ ,6' dihydro-2H-pyran erhielt man die entsprechende ¥ -Äthoxytetrahördropyran-4¹-yloxy-, ^'-Propoxytetrahydropyran-^'-yloxy-, 4^a-Isopropoaytetrahydropyran-^'-yloxy-, 4' -Butoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy-, ^¹-Isobutoxytetra- · hydropyran-^'-yloxy-, 4· -Amyloxytetrahydropyran-Λ· -yloxy- und 4'-Hexoxytetrahydropyran-^'-yloxyverbindung von 2^(41ethyl-^(,19-noraEidrost-17ß-ol-3-on, 2o(-Methyl-5c(-androst-17ß-ol-3-on_f 4g(-Methyl-5o(,19-norandrost-17ß-<>l-3-on und 4₀(-Methyl-5_cfandrost-17ß-ol-3-on.

Beispiel ^

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 das 5e^l9-nor-Androst-17-ol-3-on durch

androst-4-en-17ß-ol-3-on_t 17e^Propylandrost-4-en-17ß-ol-3-on, αηάΓθ8ΐ-4-βη-17β-ο1-3-οη, 4-Chlorandrost-4-en-17ß-ol-3-on, 19-nor-Androst-4-en-l?ß-ol-3-on, 17_c^-Methyl-19-nor-androst-4-en-17-ol-3-on, 17cy-Äthyl-19-nor-androstWi-en-17-ol-3-on, l^-Propyl-19-nor-androst-4-en-17-ol-3-on, 7₀f-Methyl-19-nor-androst-4-en-17-ol-3-on, ?c(AÜ -Dime.ίhyl-19-noΓandrost-4-en-17ß-ol-3-on und· 4-Chlor-19-nor-andrΌSt-4-en-17-ol-3-on ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17ß-(4^l41etho3t^etrahy>dropyran-4^I-yloxy)-androst-4-en-3-one und ^-nor-Androst-^-en-S-one, wie z.B. 17ß-(ⁱt'^l-Methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-androst-^-en^-on» 17_o(-Methyl-17ß-(4^l-methoxytetrahydropyran-4⁸ -yloxy) -androst-^-en-S-on, 17₀(-Äthyl-17ß-(ⁱi·' JBlethoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-androst-4-en-3-on, 17.^-Propyl-17ß-(4^!-methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -androst-4-en-3-on_t 7o(-Methyl-17ß-(4· ^aethoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-androst-4-en-3-on_t 4-Ghlor-i7ß-(4^l<^aethoxytetrahydropyran-A'-Isopropoxy-S'.o'-dihydro-ZH-pyran, ... "

909848/1306

**·' -yloxy) -androst-4-en-3-on, l?ß-( ^¹ -Methoxy tetrahydropyran-^' -yloxy) -19-nor-androst-4—en-3-on ₍ l%C-Meti>yl-17ß-!( ^' -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) 19-nor-andro8t-4-en-3-on, l?J-Äthyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-^· -yloxy)-19-nor-andros t-4-an-3-on, 1?^·* ropyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-if' -yloxy) 19-nor-androst-4-en-3-on, 7e(-M®thyl-17ß-( ^' -raethoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) 19-nor-androst-4-en-3-on, ?_ü(_itl?_c/^)ijiiethyl-l?ß-(4'-nethoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor-andro8t«^-en-3-on und 4-Chlor-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-19-«or-androet-ⁱf-en-3-on·

i · ' i

Durch Wiederholung dieses Verfahrene mit den anderen 5's6'-Dihydro-2H-pyr&nen von Beispiel 1 erhielt man die entsprechende 17ß-(^⁽-ÄthoxytetrahydroBrran-4·-yloxy)-, ^ß-C^'-JPropoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-, Ϊ7β-(^·-

leopropoxytetrahydropyran-^' -yloxy) - ₁ 17ß-(^' -Butoxytetrahydropyran-Λ· - **'

yloxy)-, 17ß-(^tr^obutoxytatrahydfOK^ren-^''-yloxy)-, 17ß-(^/i-^l-Anyloxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)- und 17ß-(^i!f^l-Hexoxytet?al^slropyran-^¹ .yloxy)-verbindung von Androst-4-en-3-on_v 17,₃(-Möthylandrost-ⁱi-en-3"On, i7o(-ithylaadrost-4-en-3-on, 7^-Methylandro8t-¹f-en-3-on, ^-Chlorandroet-if-en-3-on, 19-nor-Androstif-en-3-on, 17o^ethyl-19-nor-andro8t-4-en-3*On, 17o^Äthyl-19-nor-androst-4-en-3-on, 7^-Methyl-19-nor-androst-ⁱ<—en-3-on und 4-Chlor-19-nor-andro8t-4- ( en-3-ön·

Beispiel Λ

Wurde in Verfahren von Beispiel 1 das 5^,19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch:

3-Methoxy-17₀(-methylandrosta-3»5-<iien"^>17ß-ol»

3-Methoxy-17o(tl8-di»ethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol,

3-Cyclopropoxy~l?ot-methylandrQsta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Äthoxy-17₀<_rmethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol,

909848/1306

3-Cyclopentoxy-l7o<-niethylandrosta-3»
3-Cyclobutoxy-17c(-iiiethylan(irosta-3t5-clien-17ß-ol, 3-Metho5qr-17ü(-methyl-19-nor-androsta-3,5-ciien-17ß-ol₁ 3-Methoxy-17o(, 18-diraethyl-19-nor-androsta-3,5-dien-17ß-o2i, 3-Methoxy-17c(-äthylandro sta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Methoxy-17o(-äthyl-19-nor-androsta-3,5-dien-17ß-ol» 3-Cyclopentoxy-19-nor-androsta-3» 5-dien-17ß-ol, 3-Cyclopento3^-18-methyl-19-nor-androsta-3»5-dien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-17o(_tl8-dilIletl^rl-19-noΓ-andΓOsta-3,5-dien-i7ß-ol und 3-Äthoxy-17^, l8-diraetlryl-19-nor-andros ta-3,5-dien-17ß-ol ersetzt, so erhielt man folgende Produkte: .

3-^iethoxy-17o(-niethyl-17ß-(ⁱi·¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -androsta-3,5-dien_r

3-Methoxy-17o(» l8-dimethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydro-Λ¹ -yloxy) -androsta-3.5-dien,

3-Bropoxy-17_o(-niethyl-17ß-(^'¹ -methoxytetrahydropyran-^· -yloxy) -androsta-3,5-dien, ..

3-Cyelopropoxy-i7c4-^methyl-l· 7ß-(^' -methoxytetrahydropyran-k¹ -yloxy) androsta-3»5-dien,

3-Ä thoxy-l^(-metl5yl-l 7B-(^¹ -niethoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) androsta-3»5-dien,

3-Cyclopentoxy-17/^-methyl-17ß-(ⁱ<'¹ -oethoxytetrahydropyran-^· -yloxy) aridrosta-3,5-dien,

3-Cyclo i)utoxy-17_ö^-metliyl-17ß-( 4¹ -methoxytetrahydropyran-if¹ -yloxy) «- androsta-3,5-dien,

341ethoxy-17₀(-«iethyl-17ß-(^' -methoxytetrahydroFijrran-^· -yloxy) -19-nor-androsta-3»5-dien,

9 0984β/ 130 6

-(4· -methoxytstrahydropyran»4-⁸-yloxy)-19-nor-androsta-3ί5-dien,

3^iethoxy-17^-äthyl-17ß-(4' -methoxytetrahydro Ryran-V-ylQxy) -androsta-3,5-dien; . ·

nor-androsta-3»

3-Cyclopento3gr-17ß-(4^l -

androsta-3»5-dien,

3-Cyclopentoxy-17₍/, l8-diroethyl~17ß-(¹i"' -raetoypyV iS-methyl-l^nor-androsta^15-di®n und

S-Äthoxy-l?^, i8-dimethyl-i7ß-( ^f³ -methoxytetrahydropyran^« -jlosy) -19-nor-androsta-3»5™dien„

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit. anderen ^ⁱ»(ni®drig)«»Alko^r-5^l _S6'-dihydro =2H-pyranen von Beispiel! erhielt man, die entsprechenden

ö vons

3-Cyclo pent oxy-17ö(-uie thylandrosta-3
3-Cyclopentoxy-17c/» l8-dimethylandrosta-3i 3-Äthoxy-17^-methylandrosta-315-dien»
3-Äthoxy-17^^-diraethylandrosta-3,5-dien,

90 9848/1308

-2Z-

3-Gyclopentoxy-17'Xil8-dimethyl-19-nor-androsta-3,5-dien_s 3-Athoxy-17«5(-niethyl-19-nor-androsta-315-dien, 3-Äthoxy-17o(,l8-dimethyl-19-nor-and3t)sta-3_e5-dien usw. B e i s pi el 5 ·

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 5c(,19»nor-And3?ost»17ß-ol-3-on dtarcfes 3-Methyl-5^-androst-l-en-17ß-ol-3-on, 1-Methyl-5u(-andro st-1-en-17ß-ol-3-on»

l-Methyl-17o^-niethyl-5₀{-androst-l-en-17ß-ol-<'3-on_J ' ■

141e thyl-17^-äthyl-5o(-andros t-l-en-17ß-ol-3-on, 2-#ethyl-5i*-androst-l-en-17ß-ol-3-Qn, 2-Methyl-17o(-methyl-5_</-androst-l-en-17ß-ol»3-on -und

ersetzt, so erhielt man die folgenden 14iethyl-17ß.-(4' -methoxytetrahydropyrafö^' l-Methyl-17_ö(-methyl-17ß-( ^¹ -methoxytet^aliydrosyran^i'⁸ -yloxy) l-en-3-on,

I-en-3-on,
t 2-Methy]

2-Methyl-17o(-iaethyl-17ß-(ⁱi·¹ -methoasytetrahydropyran-^» -ylcocy)·-.

l-en?-3-on und

2-Methyl-17Q(-äthyl-17ß-( 4¹ -metho^tetrahydropyran-^* -yloxy) l-en-3-on.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens rait anderen 4'~(niedrig)-Alkoky-5'",o-'--dihydro-2H-pyranen von Beispiel 1 erhielt aan die entsprechenden 17S-Äther₉

. wie z.B. 2-Methyl-17ß-(^^l-äi usw.

9 0984 8/130.6·,

. - 23 -Beispiel 6

Wurde im Verfahren ,von Beispiel 1 5^,19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch 19-nor-AridrostJf-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17B-(^¹ «^lethoxytetrahydro-

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androst-4-en-t7ß~ol-3-onen, Androst-4-en-l?ß-ol-3-onen, l^-nor-Androsta.-^o-dien-JTß-ol^'onen und Androsta-^,6-dien-i7ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-oc^ und/oder C-6ß (oder in der C-6 Stellung für die 4,6-Diene); Waeser-.stoff oder Methyl am C-18; und Wasserstoff oder niedrig Alkyl (Methyl, " Äthyl, Propyl usw.) am C-l?o( erhielt man die entsprechenden 17ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-verbindungen, wie z.B.: l?ß-( ^f¹ -MethoxytetrAhydropyran-^¹ -yloxy) -lS-methylandrost-^-en^-on, -Dimethyl-17ß-(if' Hoethoxytetr&hydropyran-if⁸ .yloxy) -androst-^-en-3-ont

-yloxy)-andres t-^-en-3-on_e

lt-en-3-on,

6g(, 17o(-Dimethyl-17ß-( ¥ -methoxytetrahydropsyran-4« -yloxy) -androst-^-en^-on, 6j4iethyl-17ß-( k^l -methoxy tetrahydropyran-^¹ -yloxy) -androst-Jf-en^-on _t 17ß_( if« ^ethoxy tetrahydropyrane¹-yloxy)-androst-Jf-en-3-on, 17ß_(if« -Methoxytetrahydroparran-4¹ -yloxy) -18-metl^landrosta Jf, 6-dien-3-on_t l?i(» 18-Dimethyl-17ß-(¹*¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy )-androsta-ⁱf, 6-dien-

6^, 17^, l8-rrimethyl-17ß-( *♦■' HmethoxytetrahydroRsnpan-^¹ -yloxy) -androsta- 4,6-dien-3-on,

6_o(_il8-Dimethyl-17o(-äthyl-17ß-(ⁱ*'¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-androsta-

4,6-dien-3-on, ■

909848/1306

6o\,17^-Diraethyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-androsta-4,6-dien-3-on,

6üV41ethyl-17ß-( ^-methoxytetrahydropyran-A-¹ -yloxy) -androstan, 6-κϋβη-3τθη, 17ß-( 4' -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -iS-methyl-l^-nor-androsta-^-en-S-on, 17«3<t l8-Dimethyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androst^

-(4^l -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-19-nor-androst-

6o(, l8-Dimethyl-17_ö(-äthyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-norandrost-4-en-3-on ι

6o(, 17₀(-Dimethyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on,

6^4iethyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on, ' . "

^' -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-l^-nor-androst-^-en-3-on, 4" -liethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-l8-methyl-19-nor-androsta-

4,6-dien-3-on,

17o(t l8-Dimethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,6-dien-3-on,

6o(t 17o(t 18-Trimethyl-17ß-(ⁱ*·¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-norandrosta-4,6-dien-3-on,

6o(, l8-Dimethyl-1.7ü(-äthyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor-androsta-A·, 6-dien-3-on ^

6o(_t 17_:)(-Dimethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-norandrosta-Λ,6-dien-3-on,

6o(-Methyi-17ß-( 4· -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androsta-

909848/1306

1926U0

6o(-Fluor-17c/l_i-methyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-norandrost-4-en-3-on,

o^-Fluor-l^, 18~dimethyl-17ß-(ⁱJ·¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -lyoxy)-19-norandrost-^-en-3-on usw.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 1 g 1713-(V -Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben und die Mischung filtirert; der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17ß-(V'-Methoxytetrahydropyran-Λ¹-yloxy)-l^-nor-androst-^-en-Oß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit anderen Produkten von erhielt man..die entsprechenden 3ß-Hydroxyderivate, wie z.B.: 17ß-(^·' -Methoxytetrahydrpyran-4'-yloxy)-l8-methylandrost-*i~en-3ß-'->l, 17o(|l3-Diniethyl-17ß-( k^l -methoxytetrahydropyrane -yloxy) -androst·*^—en-r3ß-ol, Sri, ¹^t 18-Trimethyl-17ß-(ⁱ)'¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -<?/idrost-4-en-3ßol, ■

l 7ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ ../loxy) -

6^, 17c^-Dimethyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy} -androst-4-en 3ß-ol,

7ß-(^¹ -niethoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -a -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -

9.09848/130

' -Methoxytetrahydropyran-Jl·¹ -yloxy) - 17J, l8-Dimethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -androsta-4,6-dien-3ß-ol, V

6d^l7J, l8-Triinethyl-17ß~(V -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-androsta-4,6-dien-3ß-ol,

-Dimethyl-17o(-äthyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-androsta-

6% ^7o(-Dimethyl-17ß-(^¹ HmethoxytetrahydKpyran-Λ·¹-yloxy)-androsta-

6^-Methyl-17ß-(^' -methoxytetrahydrpyran-^¹ -yloxy)-androsta-4_t6-dien-3ß-ol_t 17ß-( ^¹ -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -le-niethyl-l^-norandrost-

_fl8-Dimethyl-17ß-(²*·¹ -raethoxy tetrahydro pyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androst-4-en-3ß-ol,

6.ot,17o(rl8-Trimethyl-17ß-(ⁱl'¹ -methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -19-norandrost-^-en-3ß-ol,

6o(,18-Iiiaiiiethyl-17₀^-äthyl-17ß-(^¹ -methoxy tetrahydro pyran-Λ¹ -yloxy)-19- ^ nor-androst-^-en^ß-ol,

6ο(, 17,^-Diiiiethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor-androst-4-en-3ß-ol,

6₀^41ethyl-17ß-( 4¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androst-

17ß-( ^¹ ^lethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -^-nor-androst-^-en^ß-ol, ^¹ -ilethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-18-methyl-19-nor-androsta-

17_o(»l8-Diinethyl-17ß-(ⁱ<·¹ -methoxytetrahydropyran-A· -yloxy) -19-nor-androsta-4_t6-dien-3ß-ol,

909848/13 0 6

- 27 -metiiaxytetrahydropyran-V -yloxy) -19-nor-

l8-Dimeti(yl-17o(-äthyl-17ß-(ⁱf'¹ -methoxytetratoydropyran-V -yloxy) -19-norandrosta-^o-dien^ß-oi, ~
6oi, l^-Diflmtkyl-^ß-C^¹ -methoxytatrai^rdropyran-Ji·¹ -yloxy)-19-nor-androsta-

6o(-Methyl-i7ß-( **¹ -^nethoxytetrahydropyran-'f * -yloxy)-19-nor-androsta- ^,6-dien-3ß-ol usw. .

Beispiel 8

Eine Mischung aus 1 g 17B-(A-¹ -«ethoxytetrahydroHrran-4¹ -yloxy)-19-norandrost-4-en-3ß-ol, 4 ecm Pyridin und 2 cc« Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; 'so'erhielt man 30-Aceto^y-17fl-(^*-aefchoj^etrahydropyran-^¹ yloxy)-19-nor-androst-^-en, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 7 erhielt man die entsprechenden 3S-Acetoxyderivate₉ wie z.B. 3ß-Acetoxy-17^,18-dimethyl-17ß-{4¹ -methoxytetiahydroFyran-if-¹ -yloxy)-19-nor-androst-¹ien, 3ß-Ä.cetoxy-17o(-methyl-17ß-i*· ^aethoxytetrahydroByran-^·' -yloxy) -androstb-en, 3ß-AcetDqy-17o(-äthyl-17ß-(ⁱt-¹ -methootytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -18-methylandrost-4-βη usw.

Beispiel 2

Wurde im Verfahren von Beispiel 7 ^ß-C^'-Methoatytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on durch 19-nor-Androst-*-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 19-nor-Androst-4-«ai-33_e17ß-diol.

909848/1306

Eine Mischung aus 1 g 19-nor-Androst-^-en-3ß,17ß-diol_f 4-, ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurdej so erhielt man 17ß-Acetoxy-19-Qor-androst-4-en-3ß-ol.

Durch Wiederholung dieser Verfahrensfolge mit anderen 19-nor-Androst-4— en-17ß-ol-3-onen, Androst-4~en-17ß-ol-3-önen, 19-nor-Androsta-A,6-dien-17ßol-3-onen und Androstan,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-6c< und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen); Wasserstoff und niedrig Alkyl am C-17«^} und V/asserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17<Ji-esterverbindungen, wie z.B.

17ß-Acetoxy-l8-methylandrost-^-en-3ß-ol,

17(j(tl8-Dimethyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol, 17^-Äthyl-17ß-acetoxy-l8-methylandrost-4—en-3ß-ol, 17^-Methyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol,

17<^-Äthyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol,

17ß-Acetoxyandrost-^-en-3ß-ol_t

17ß-Acetoxy-l8-methylandros ta-Λ, 6-dien-3ß-ol,

17o(, l8-Dimethyl-17ß-acetoxyandrosta-^, 6-di«üi-3ß-ol, 17o(-Äthyl-i7ß-aeetoxy-18-metnylandrostar^,6-dien-3ß-ol, 17o(^lethyl-17ß-acetoxyandrosta-^_t6-dien-3ß-ol, 17<3(-Athyl-17ß-acetoxyandrosta-4_t6-dien-3ß-ol_t

17ß-Acetoxyandrosta-4,6-dien-3ß-ol usw.

909846/1-306

Beispiel 10

Wurde im Verfahren 'von Beispiel 1 55(»19-nor-Androst-17ß-ol-3-on dur^ch 17ß-Acetoxy-1.9-nor-androst-4-en-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-(^-'-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-^ß-acetoxy-^-nor-androst-^-en. Durch Verwendung anderer Produkte; von Beispiel 9 in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B.:

3ß-( ^¹ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -lyß-acetoxy-lö-methylandro st-4-en, 3ß-( ^¹ -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17<JL, 18-dimethyl-l 7ß-acetoxyandrost- ^f-en, ^;

3B-(^'^ethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17^-äthyi.l 7ß-acetoxy-l8-methylandrost-4-en,

3β-(^'-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17^-methyl-17ßacetoxyandrost-4-en,

3ß-(^'-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17_iy-äthyl-17ßacetoxyandrost-4-en,

3ß-(^' -ilethoxytetrahydropyran-if¹ -yloxy)-17ß-acetoxyandrost-ⁱ<'-en, 3ß-( ^f¹ -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17ß-acetoxy-18-methylandrosta-4,6-dien,

3ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17o(,l8-dimethyM 7ßacetoxyandrosta-^,6-dien, ■

3ß_(4" -Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17o(-äthyl-17ß-acetoxy-l8-me t hylandro s t a-^f ,'6-dien,

3ß_(if« -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17_<?(-niethyl-17ß-acetoxyandrosta-4-, 6-dien,

3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -^^/-ä thyl-17ß-acetoxyandrosta-Λ, 6-dien>
3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -17ß-acetoxyandrosta-^,6-dien_t

90984 8/1306

* t i i

a *

IJl

3ß-(4'-Methoxytetrahydropyran-^«-yloxy)-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-axidrost-^-en,-

3ß-(^'^lethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17c^l8-dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-ⁱi-en, „

3ß-(^'-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17cf äthyl-17ß-acetoxy-l8^ methyl-19-nor-androst-^-en,

3ß-( ^¹ -Methoxy tetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17o(-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en, .

3ß-( 4¹ ^iethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -lTJ-äthyl-^ß-acetoxy-l^- nor-androst-4-en,

3ß-(^' -M ethoxy tetrahydro pyran-Λ⁸ -yloxy) -17ß-acetoxy-19-norandrost-ⁱi—en, 3ß-( ^¹-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17ß-acetoxy-18-methyl-19-norandrosta-4,6-dien,

3ß-(4' ^lethöxytetrahyroEyTan-Λ¹ -yloxy) -17^,18-dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,6-dien,

3ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -17«£-äthyl-l 7ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^, 6-dien,

3ß -(4¹ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-17o(-methyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-4,6-dien_f

3ß-(^'-^lethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-l^-äthyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-^i-,6-dien, -

3ß-(4·' -Jlethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17ß-acetoxy-19-norandrosta-^,6-dien usw.
Beispiel 11

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(4· -Methoxytetrahydropyran-^' -ylaxy)-17,3(-inethyl-17ßacetoxy-19-nor-androst-^-en in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in

909848/1306

Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-ⁱi-^l«j^ir103^)-17o(-methyl· 19-nor-androst-4-en-17ß-ol_t das aus Methylenchlor id/Ätfter umkristallisiert wurde.

In ähnlicher Weise wurden die anderen 17ß-Esterprodukte von Beispiel 10 in die entsprechenden 17ß-Ole umgewandelt.
Beispiel 12

Wurde im Verfahren von Beispiel 7 17₀^-Äthinyl-17ß-(4^l -methoaytetrahydropyran-**¹ -yloxy)-19-nor-androst-ⁱt-en-3-on durch lTtf-Methyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17c(-*lethyl-19-öor-androst-^-en-3ß,17ß-diol. Wurde dann im Verfahren von Beispiel 1 5o^l9-nor-Andrpst-17ßol-3-on durch 17o(-*Iethyl-19-nor-androst-4-en-3ß»17ß-ciiol ersetzt und anstelle von 2 ecm k ecm ^'-i-iethoxy-5¹ «o'-dihydro-ZH-pyran verwendet, so erhielt man 3ß»17ß-Bis-(4'-methoxytetrahydbrOF!yran^^l-yloxy)-17^Hmethyl-19-nor-androst-^-en,

Durch Wiederholung dieses Verfahrensfolge mit anderen 19-nor-Androst-4-en-17ßol-3-onen, Androst-4-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-^J4-,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-4_t6-dien-17ß~ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-ocA» und/oder C-6ß (am C-6 bei 4,6-Dienen); Wasserstoff und niedrig Alkyl am C-17.-j(; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß_f17ß-Bisäther_r wie z.B. 3ßtl7ß-Bis-(4'-methoxytetrahydropyran-4· -yloxy)-17_t(-rinethylandrost-^-eii_t 3ß,i7ß»Bis-(ⁱ*·¹ -methoxytetrahydropyran-4« yloxy)-17₍^_fl8-diiaethyl-19-nor-androst-4-en usw.

909848/1306

1926U0

Beispiel

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 5oU 19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch 19-nor Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor~androsta-ⁱf, 9( 10) -dien-3-on.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-^,9(10),ll-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff und niedrigen Alkylgruppen am C-17c< erhielt man die entsprechenden 17ß-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-verbindungen, wie z.B.: 17^-Propyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -18-methyl-19-norandrosta-4,9(10)-dien-3-on, 17ß-(^' -Methoxytetrahydro pyran-^f¹ -yloxy)-19-nor-androsta-^,9( lO)-dj.en-3-on, 17ß-.(ii·· -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)48-methyl-19-nor-androsta- ^,9(10)-dien-3-on, 17ii(-ilethyl-17ß-( ^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,9-(10)-dien-3-on, 17o(f l8-Dimethyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydro pyran -4¹ -yloxy) -19-nor-androsta- ^»9»(10)-d"ien-3-on, 17i^-Äthyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydro pyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on, 17o(-Äthyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -l8-methyl-19-norandrosta-4,9( 10)-dien-3-on, 17ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-A¹ -yloxy)-l8-methyl-19'-nor-androsta-4,9(10) ,ll-trien'^-on, 17ß-(4' Methoxytetrahydro pyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10) ,11-trien-3-on,

17o(-Methyl-17ß-(4^t-i6ethoxytetrahydröpyran-4^l -yloxy )-19-nor-andros ta-4,9(10),ll-trien-3-on,

- 9 0 9 8 4 8/1308

192614Q

- 33 -?,j(, l8-Dimethyl-17i3-(4' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-norandrosta-4,9( 10) tH-trien-3-on,

17_c/-Äthyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-l8-methyl-19-norandrosta-4,9(10),ll-trien-3-on,

IT^-Athyl-^ß-i²*·¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on,

• 17^(-Propyl-l7ß-(ⁱ)·¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -18-methyl-19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on, ·

1 ^/-Pro pyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyranr^¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien_r3-on usw.
Beispiel 1Λ

Eine Lösung aus 1 g 17ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-V^l-yloxy)-19-nor-addrosta-4,9(10)-dien-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren' zu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Athylacetat und 2 ecm Wasser,zugegeben. Dann wurde Natriumsulfat zugefügt und die Mischung filtriert; der so erhaltene Peststoff wurde mit heißem Athylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann eingedampft und ergaben 17ß-(4'-Methoxy-tetrahydro pyran ·Λ-· -yloxy) -19-nor-androsta-^, 9(10)-dien-3ß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 13 erhielt man. die entsprechenden 3ß-Hydroxyderivate, wie z.B.: 17_C)(-Pr-opyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -18-methy'l-19-norandrosta-²f,9( 10)-dien-3ß-ol,
17ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol,

9098 A 8/1306

- jk -

17ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -le-methyl-^-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol,

l'^(-Methyl-17ß-( 4¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androsta- -,

4,9(10)-dien-3ß-ol, '

17o(, l8-Dimethyl-17ß-(4· -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-19-mor-androsta-J4-,9(10)-dien-3ß-ol,

17o(-Äthyl-17ß-(^' -methoxytetral^dropyran-4¹ -yloxy) -19-nor-androsta-

17«^Äthyl-17ß-(4'-methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-l -^^C 10)-dien-3ß-ol,

-(^' -Methoxy-tetrahydropyran-^¹ -yloxy) -le-methyl-^-nor-aiidrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol,

17B-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4,9(iO) ,11-trien-3ß-ol, · ·

7ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androsta-,llrtrien-3ß-ol,

17o(tl8-Diinethyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-norandrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol,

17n(-Äthyl-17ß-(4· -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -^.oxy)-l8-methyl-19-norandrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol,

17_ü/-Äthyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien_T3ß-ol,

17_c/-Propy-17ß-(4^l -methoxy tetrahydro pyran-4¹-yloxy) -l8-I£eülyl-19-norandrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol,

17g^Propyl-17ß-(#' -methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19rnor-aIldrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol usw.

909 848/1306

Beispiel Ij5

Eine Mischung aus 1 g 17ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-norandrosta-4,9(10)-dien-3ß-ol, k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrodnet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17l3-(^¹-methcxjrtetrahydropyran-^¹-ylöxy)-i9-nor-androsta-4,9(10)-dien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann·

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel lA erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate, wie z.B· 3ß-Acetoxy-17₀(,l8-dimethyl-17ß-(4^l -methoaqrtetrahydropyran-^¹ -ylqxy)-19-nor-andro sta-Λ, 9( 10) -dien,

3ß-Aceotxy-l^-äthyl-17ß-(ⁱ*'¹ -methcxytetraiydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-norandrosta-4,9( 10)-dien,

3ß-Acetoxy-l^-propyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy) -18-methyl-19-nor-androsta-^_t9(10) ,11-trien usw.

Beispiel 16

Wurde im Verfahren von Beispiel 14 17ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on durch 19-nor-Androsta-4_f9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 19-nor-Androsta-¹i-_t9(10)-dien-3ß_t17ß-diol.

Eine Mischung aus 1 g ^-nor-Androsta-^^CM^-dien-Sß.W-diol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde Chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man l?ß-Acetoxy-19-nor-androsta--*i-,9(lO)-dien-3ß-ol.

90934-3/1306

Durch Wiederholung der obigen Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,5(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-4,5( 10), il-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff und niedrigen Alkylgruppen am C-17(j( und Wasserstoff oderifethyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-l^-esterverbindungen, wie z.B.

17₀t-Propyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol, 17ß-Acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol,. 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol, tk 17ö^iiethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4_f9(10)-dien-3ß-ol,

17^_tl8-Dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4_t9(10)-dien-3ß-ol, 1 ^-Äthyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10 )-dien-3ß-ol, 17o(-Äthyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol, 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta~4,9( 10), ll-trien-3ß-ol, l?ß-Acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10), ll-trien-3ß-ol, lX{-ifethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10), ll-trien-3ß-ol, 17«_!{ti8-Dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)_l,ll-trien-3ß-ol, 17o(-Ät^yl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10), ll-trien-3ß-ol_f l?_<^-Ätlyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10) ,ll-.trien-3ß-ol usw. Beispiel 17

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 5Jt 19-nor-Andros-17ß-ol-3-on durch 17ß-Acetoxy-I9-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-(4'-Methoxytetrs4iydropyran-ⁱf^l-yloxy)-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-^<f,9(10)-dien. Durch Verwendung der anderen Produkte von Beispiel 16 in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß*-Äther, wie z.B.

3ß-(V -Methoxvtetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -17o(-propyl-17ß-acetoxy-18-^iethyl-19-nor«androsta-4,9( 10)-dien,

909848/ 1306

■ ,1-926HO

-Methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -^ß-acetoxy-^-nor-androsta-4,9(10)-dien,. ■

3I3_(4« -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17ß-ace toxy-18-methyl-19-nor-androsta-^,9(10)-dien,

3ß_(^t_Methoxytetrahydrofyran-4^l-yloxy)-17(3(-methyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-4,9(10)-dien, ■

3ß-(*M -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17^ 18-dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-^,9(10)-dien, ■

JQ-(Ii-I -Methoxytetrahydropyran-^' -yloxy)-17₀(-äthyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-^·, 9( 10)-dien,

3β-(ΐμ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -17_c/-äthyl-17ß-acetoxy^l8-methyl 19-nor-androsta-^,9(10)-dien, ■

3ß_( i|.i -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17ß~acetoxy-18-metnyl-19-norandrosta-^,9(lÖ) ,11-trien, \

3B-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^t·¹ -yloxy)-17ß-acetoxy-19-noΓ-androsta-

3ß-(^'-Methoxytetrahydropyran-if-yloxy)-ITgA-methy 1-17ß-acetoxy-19-norandrosta-^,9(10),11-trien,

3ß_(4i -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17c^ 18-dimethyl-l 7ß-acet9xy-19-nor-androsta-^,9(10),11-trien,

3ß_(/j.i -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -17_c^-äthyl-17ß-acetoxy-l8-methyl 19-nor-androsta-^·, 9( 10), 11-trien,

3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-^·· -yloxy) -17₃(-ät^l-17ß-acetpxy-19-nor-

androsta-4,9(10),11-trien usw. .

909848/1306

'Beispiel 18

Eine Lösung aus 1 g 3ß-C^ⁱ^e^ox^etral5ydrop5yran-ⁱ{-^l-yloxy5-i7i4-äthyl-17ßacetoxy-19-nor-androsta-4_t9{ IQ)-dien in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliiashydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff ahfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-l^-ät^L-19-nor-androsta-4_sl9(10)-dien-17ß-ol, das aus Methylenchlorid/Äther xankristallisiert wurde._ '

In ähnlicher Weise wurden die anderen 17ß-Esterpr"odukte von Beispiel 17 in die entsprechenden 17Q-Ois umgewandelt, wie z.B. 3Q-(^* -Methoxytetrahydropyran^^l-yloxy)-17^-methyl-19-«or-androsta-^,9ilö)s31-trien-17ß-ol u.sw. Beispiel l£

Wurde im Verfahren von Beispiel 1

19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on durch 19-nor-lndrosta-^,9(10)-dien-17ß-ο!·3-οη ersetzt, so erhielt man 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-3ßii7ß-diol.

Wurde dann im Verfahren von Beispiel 1 5,-j/,19-3ior-ikndrost-17ß-öl-3-on durch 19-nor-Androsta-4,9(lO)-dien-3ß_f17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm ^ ecm k^l -Methoxy-5¹ ,o'-dihydro-ffl-iyran verwendet, so erhielt man 3ß,17ß-Bis-(^¹-methoxytetrahydropyran-^¹-ylo3qr)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien.

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-pl-3-onen und 19nior-Androsta-4₉9(10) _sll-triem-17ß-ol-3-onen -mit Wasserstoff und niedrig Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl) am £-17g( und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entspreehenden3ß-17ß-Bisäther, wie z.B.;

_t 9(10)-dien,,

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1926U0

-17_<j(,l8-dimethyl-19-nor-androsta-^_t9(lp)»Ii-t.rien usw.

Beispiel 20 . ,

Zu einer Lösung aus 1 g 5e^ 19-nor-Androst~17ß-ol-3-on und 25 ecm Benzol wurden 2 ecm *f-·-Methojty-S* »o'^ihydro-EM-pyran zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit "wurden etwa 5 ecm einer Mischung aus Benzol und Dihydropyran abdestilliert und die verbleibende Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde dann 0,1 g p~Toluolsulfonsaure zugefügt und die Reaktionsmischung 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten.

Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen,

dann
5-^igen Natriuncarbonatlösung und/mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zar Trockne eingödanpft. Der trockene Rückstand wurde chroraatagraphiert, indew man ihn, in Hexan gelöst, durch eine Kolonne neutraler Tonerde leitete; so erhielt man 17ß-(5* ,6'-Dihydro-2I-pyran-4'-yloxy)-54 ,19-nor-androst-3-oß·

Beispiel 21

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 das 5o^l9-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch -SX, 19-«or-androst-17ß-ol-3-on_t 2g^letiiyl-5^-androst-17ß»ol-3-on, -5o(» 19-nor-androst-17ß-ol-3-on, 2^(, 17<<-Dimothyl-^, 19-nor-androst-

17ß-ol-3-on, i^4iethyl-I^-äthyl-5ta{-androst-17ß-ol-3-on und ^(-Methyl-S^- androst-l?ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man entsprechend 2o(-Wethyl-17ß-

,6«

^₅/^lethyl-173(--äthyl-17fl-C5» ,o'

-on und

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Beispiel 22

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5^»19-nrar-Androst-17-ol-3-on durch:

Androst-4-en-17ß-ol-3-on, 17o(-MethylandrQst-4-en-17ß-ol-3-on,

17o^-ProRjl-androst-4-en-17ß-ol-3-on_t 7₀(-I&hylandrost-4-en-17ß-ol-3-on,

•17d(-^ethyl-19-nor-androst-4-en-17-o¹l-3-on, 17o(-Äthyl-19-nor-androst-4-en-17-ol-3-on, 17o^-PΓopyl-19-nor-androst-4-en-17-ol-3-on_> 7,( -Methyl-19-nor-andros t-4~en-l 7-ol-3 -on, 7o/,17(j(-Dimethyl'-19-nor-androst-4-en-17ß-ol-3-on und

die ersetzt, so erhielt man/entsprechenden 17ß-(5' |6' -Dihydro-ZH-pyran-^-¹-yloxy)-

und 19-nor-Androst-4—en-3-one, wie z.B·: 17ß-(5' »6¹ -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxyJ-androst-^-en^-on,

-( 5¹16« -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-androst-4--en-3-on, 17o(-Äthyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-ZH-pyran-^· -yloxy) -androst-^-en^-on, 17ö(-^^>ropyl-17ß-(5' to¹ -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxyJ-androst-^-en^-on, 7.7(-Methyl-17ß-(5^lt6¹ -dihydro-^-pyran-^·¹ -yloxy)-androst-4-en-3-on, 4-Chlor-17ß-(5' to¹ -dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-androst-4—en-3-on, 17ß-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-4-'-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on, -

17o(-Methyl-17ß-(5^J ,6« -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on, l^-Äthyl-17ß-(5^l.6^l-dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-19-nor-androst-4~en-3-on,

909848/1306

1926U0

- 4i - . ■ '

pyl—l?ß-( 5% 6¹ -dihydro-2H-PyTaIi-^¹ -yloxy) -^-nor-7^-41ethyl-17ß-(5^l'»6¹-dihydro-2H-pyranr4^l-yloxy)-19-nor-androst-ⁱ<'-eri-3-on, 7_i^_t17₀.^-Dimethyl-17ß-(5^> ,6^l^dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-19-nor-androst-ⁱi-en-3-. on und
4-Chlor-17ß-(5¹,6'-dihydro^H-pyran-^¹-yloxy)-^-nor-androst^-en-S-on.

Beispiel 23

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5,j(» 19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch: 3-Methoxy-17o(-methylandrosta-3,5-dien-17ß-or, %

3-Methoxy-17csi, l8-dimethylandrosta-3,5-dien-l?ß-ol, 3-Propoxy-17o(-niethylandrosata-3,5-dien-17ß-ol_t 3-Cyclopropoxy-17c(-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Äthoxy-17o(-niethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-17^.raethylandrosta-3 _f 5-dien-17ß-ol, 3-Cyclobutoxy-17_i7-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Methoxy-17o(-methyl-19-nor-androsta-3,5-dien-17ß-ol, S-Methoxy-l?^, l8-dimethyl-19-nor-androsta-3,5-dien-l?ß-ol, 3 -M ethoxy-17o(-äthylandro s t"a-3, 5^dien-l 7ß-ol, 3-Methoxy-175(-äthyl-19>-nor-androsta-3,5-dien-17ß-ol, 3-Gyclopentoxy-19-nor-androsta-3»5-dien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-18-methyl-19-nor-androsta-3»5-dien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-17<X, 18-dimethyl-19— nor-androsta-3»5-dien-17ß-ol und 3-Äthoxy-17^^8-d'imethyl-19-nor-androsta-3,5-dien-17ß-ol ersetzt, so erhielt man die folgenden Produkte: 3-Ι·ί ethoxy-17^-methyl-17ß-( 5'., 6'-dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) 3-^ethoxy-17o(, 18-dimethyl-17ß-(5' ,6' -dihydro-2H-pyran-4' -yloxy)-androsta-3,5-dien,

909848/1306

3-Propoxy-17oC-methyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro-aH-p 3-Cyclopropoxy-17o(-"niethyl-l7&-(5^l ,6'-dihydro-2H=ßyran-V-yloxy)-androsta-3»5-dien, 3-Äthoxy-17'X-methyl-17Q-(5* ,6* -dihydro^H-pyran-^¹-yloxy)-androsta-3,5-dien, 3-Cyclopentoxy-17ö(-methyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-androsta-3»5-dien, 3-Cyclobutoxy-17o(-inethyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-2H-Kjran-4' -yloxy)-androsta-3,5-dien,

P 3-Methoxy-17o(-methyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-19-nor-

androsta-3,5-dien, 3-Methoxy-17oU l8-dimethyl-17ß-(5' ,6' -dihydro-2H-ρyΓan-'ί^.' -yloxy) -19-nor-androsta-3,5-dien, 3-Methoxy-17_o(-äthyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-2H-pyran-¹f^l -yloxy)-androsta-3,5-dien, 3^1ethoxy-l 7^-äthyl-l 7ß- (5', 6 · -dihydro^H-pyran-^' -yloxy) -19-norandrosta-3»5-dien, 3-Cyclopentoxy-17ß-( 5¹ »6¹ -dihydro-2H-ρyran-4^l -yloxy )-19-nor-androsta-3,5-dien, 3-Cyclopentoxy-17o<, 18-dimethyl-17ß-(5' »6«-dihydΓO-2H-ϊΰrran-4' -yloxy) -18-methyl-19-nQr-androsta-3»5-dien und 3-Äthoxy-17^_f l8-dimethyl-17ß-(5^l ,6¹ -dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrosta-3,5-dien.

Beispiel 2k

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5j<_i19-noriAndrost-17ß-ol-3-on durch:

3-Methyl-53(-andros t-1-en-17ß-ol-3-on, l-*Iethyl-5o(-androst-l-en-17ß-ol-3-on, l-Methyl-17₀/-methyl-5ifandrost-l-en-17ß-ol-3-on, l-Methyl-17c<-äthyl-5_<^-androst-l-en-17ß-ol-3-on, 2-Methyl-5J-androst-l-en-17ß-ol-3-on,

909848/1306 "

2-Methyl-1 ?_ü(-methyl-5.^-androst-l-en-17i3-ol-3-on und 2^tethyl-l?ö(-äthyl-5^-androst-i.en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17ß-Äther: l-Methyl-17ß-(5' ,6' -dihydro-2H-pyran-ⁱ4·¹ -yloxy)-^-androst-l-en-3-on, l^lethyl-17₃(-methyl-17ß-(5^l ,6« -dihydro^-pyran-^¹ -yloxy)-5^-androstl-en-3-on,

l-Methyl-17<?(-äthyl-17ß-(5^l t^¹ -dihydro^H-pyran-^·¹ -yloxy)-5_t^-androst-ien-3-on,

2-Methyl-17ß-(5' ,6'-dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-5_Jfandrost-l-en-3-on, 2-Methyl-17-^_rmethyl-17ß-( 5¹ ,o'-dihydro-^-pyran-V -yloxy) -5^-androstl-ea-3-on und . .

Beispiel 25

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5<,l9-non-Androst-17ß-ol-3-on durch 19-nor-Androst-4-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17ß-(5' ,6^I-Dihydro-2H-pyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androst-ⁱf-en-3-on.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen ^-nor-Androst-^-en-17ßol-3-onen, Androst-^-en-l^ß-ol-S-onen, 19-nor-Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-^,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-l6o( und/oder C-6ß (oder am C-6 für die ^,o-Diene), Wasserstoff oder Methyl am C-18; und Wasserstoff oder niedrig Alkyl (Methyl, Äthyl» Propyl usw.) am C-I¹Zx erhielt man die entsprechenden 17ß-(5't6'-Dihydro-2H-pyran-4^f-yloxy)-verbindungen, wie z.B.

17ß_( 5« ,6« -Dihydro^-pyran-*!-¹ -yloxy) -le-methylandrost-^-en-S-on, 17oi,l8-Dimethyl-17ß-(5' ,6« -dihydro^-pyran-^¹ -yloxy)-androst-^-en^-on, 6oi_i17o_v,l8-Trimethyl-17ß-(5^l,6^l-dihydro-2H-pyran-^¹-yloxy)-androst-^-en-3-on,

90 98A8/1306

■1926H0

6o(, 18-Dimethyl-17cf äthyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro^H-pyran-^' -yloxy) -androst-

6.₃(_r17₍^-Dimethyl-17ß-(5^l ιό' -dihydro^H-pyran-^·¹ -yloxy)-androst-^-en-3-on, 6₀(-Methyl-17ß-( 5^l ,6* -dihydro-2H-pyran-^' -yloxy) -androst-^-en-3-on ₉ 17ß-(5' ,6'-Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-androst-^-en^-on,

17ß-( 5¹ .6' -Dihydro-^-pyran-^« -yloxy) -18-raethylandrosta-^, 6-dien-3-on, 17^,8-Dimethyl-17ß-(5' ,6' -dihydro^H-pyran-^· -yloxy)-androsta-4,6-dien-3-on, 6^,17^,18-Trimethyl-17ß-(5' .6» -dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-androsta-4,6-dien-3-on,

6o(, 18-Dimethyl-17^-äthyl-17ß-( 5', 6' -dihydro-2H-pyran-^' -yloxy) =androsta-4,6-dlen-3-on,

6₀(_}17₀^-Diraethyl-I7ß-(5^I ,6' -dihydro-EH-pyran-^¹ -yloxy)-androsta-4,6-dien-3-'on, 6o(^lethyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-2H-pyran-4' -ylojcy)-androsta-^,6-dien-3-on₀ 17ß-(5' ,6"-DihydΓo-2H-pyran-4·^l-yloxy)-l8-methyl-19-nor-androst-ⁱ4— en.-3-on» 17.^,18-Diniethyl-17ß-(5' ,6* -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on,

6'A, 17i^ 18-Triraethyl-17ß-(5¹,6' -dihydro^H-pyran-^' -yloxy)-19-nar-androst-4« en-3-on,

6o^l8-Dimethyl-17r^äthyl-17ß-(5· _t6'-dihydr0'-2H-pyran-4' -yloxy)-19-norandros t-4-en-3-on,

6oG 17<-Dime.thyl-17ß-( 5¹ ,S¹ -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androst-^-en-.

6_c^-Methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on, 17ß-(5' ,6' -Ilihydro^H-pyran-^·¹ -yloxy)-19-nor-androst-*l~en-3-on_t 17ß-(5' ,6' -Dihydro^H-iyran-^¹ -yloxy)-lS-methyl-^-nor-androsta-^.

I?i<il8-Dimethyl-I7ß-(5¹,6' -dihydro^H-pyran-^· -yloxy)-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on,

9098A8/130 6

1926H0

6otl7o^l8-Triraethyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^-pyran^¹-yloxy)-19-norandrosta-4,6-dien-3-on,

6,·χ, 18-Dmethyl-l?X-äthyl-17ß-( 5', 6«-dihydro^H-pyran-V -yloxy) -19-norandrosta-4£-dien-3-on, " ·

6{jt,17₁y.-Diinethyl-17ß-(5^l »6¹ -dihydro^H-pyran^¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on,

6o(4iethyl-17ß-(5^! ₉ 6'-dihydro^H-pyran-^' -yloxy) -19-nor-androsta-4,6-dien-3-on,

6,₃i-Fluor-17g(-methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on,

d_J(_rFluor-17_ö(,l8-dijnethyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrost-^-en-3-on usw.

B e i .s ρ i e 1 26

Eine Lösung aus 1 g 17ß-(5'f6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrufran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiurahydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden .zum Rückr fluß erhitzt."Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm " Wassei/zugegeben, dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann eingedampft und ergaben 17ß-(5*i^¹-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-19-nor-androst-i|-en-3ß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter, gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 25 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-derivate, wie z.B.:

909848/1306

. - 46 ~yloxy)-l8-methylandrost-4-en-3ß-ol,

l^_?(,l8-Dimethyl-17ß-(5^l ,o'-dihydro^Hpyran-^'-yloxy^androst-^-en^ß-ol, 6o(, 17ot'„18-Trimethyl-l7ß-(5' ,6' -dihydro^H-pyran-*»-¹ -yloxy)-androst-4-en-3ß-ol_t 6_c<,18-Dimethyl-l?3i-.äthyl_:-17ß-(5¹,6« -dihydro-2H-pyran-4»-yloxy)-androst-4-en-3ß-ol,

6₀(,17^-Diniethyl-17ß-(5^l to¹ -dihydro-EH-pyran-^'-ylo^)-androst-4-en-3ß-ol, 6cj(-Methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-ZH-pyran-^» -ylo^-androst-^ l?ß-( 5¹ ιό¹ -Dihydro -2H-pyran-4' -yloay) -androst-^f-en^ß-ol, ^ 17ß-(5' ,o'-öihydro^H-pyr

17o(, l8-Dimethyl-17ß-(5" ,6' -di

3ß-oi,

6tf, 17c(,l8-Trimethyl-17ß-(5· ,6« -dihydro-2H-PyTaIX-^¹ -jloxj)-androsta-Λ,6-dien-3ß-ol_t

6o(, l8-Dimethyl-l'g(-äthyl-17ß-( 5¹.6' -dihydro^H-pyran-V 4,6-dien-3ß-ol,

6J^, 17₀(-Dimethyl-17ß-(5^l t^¹ -dihydro^H-pyran-^« -yloxy)-aödrosta-4,6-dien-3ß-ol,

6l /41ethyi-17ß-(5^l ,6« -dihydro-2H-pyran-4^l -

17ß-(5¹ ,6' -Dihydro-2H-pyran-4· -

,l8-Dimethyl-17ß-(5' ,6» -di
en-3ß-ol_f
6q(, 17iX» 18-Trimethyl-17ß-( 5¹ »6' -dihydro-2H-pyran-4· _ylo^)-19-nor-androst-

6ζ(, l8-Dimethyl-17_(;)(-äthyl-17ß-( 5' ,6» -dihydro^H-Eyran-^« -ylo^y)-19-norandro st-^-en^ß-ol,

6^,17₀(-Dijiiethyl-17ß-(5^t _t6'-dihydro-2H-pyran-4^l-ylQxy)-19-nor-androst-

909848/1306

1926 UO

6o(-Methyl-17ß-(5' »ό¹ -dihydro-2H-pyran-4^J -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3ß-ol, 17ß-( 5¹.6' -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-49-nor-androst-4-en-3ß-ol, 17ß-(5^! ,6^l-Dihydro-2H-pyran-ⁱJ-¹ -yloxy)-l8-methyl-19-nor-androsta-4_t6-dien-3ß-ol,

17ö^ 18-Dimethyl-17ß-(5' ,6¹ -dihydro^I-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androstak,6-dien-3ß-ol,

6ch 17o^l8-Trimethyl-17ß-( 5¹.6« -dihydro-2H-pyran-4· -yloxy)-19-nor- » androsta-4_t6-dien-3ß-ol,

6^, l8-Dimethyl-17o£-äthyl-17ß-(5^! »6¹ -dihydro^H-pyran-^¹ ->yloxy}-19-norandro sta-4_t 6-dien-3ß-ol,

^sl7o\"^ßi^Bi^e't^hy3.™17ß-(5^t s6^s -dihydro-2H-pyran-ⁱ4'¹¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4_s6-dien-3ß-ol,

dien-3ß-ol usw.
Beispiel 2?

Eine Mischung aus i g l7i3-(5« ,6' -Dihydro-2H-pyran-4^!~yloxy)-19-nor-androst-4=βη->3β-ο1^ 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen₈ dann in Eiswasser gegossen vsnd der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet! so erhielt man 33-Acetoxy-17ß-(5' ,6^l-dihyd.ro-2H-pyran-4^I-yloxy)-I9-nor-androst-4-en, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 26 erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate_t wie z.B. 3ß-Acetoxy-17oCflS-dimethyl-17ß-(5^l , 6¹ -dihydri^H-pyran-^· -yloxy)-19-norandrost-4-en,

9 098A8/1306

3ß-Acetoxy-17oC-methyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-^H-pyran-^¹ -yloxy)-androst-^-en, 3ß-Acetoxy-17o(-äthyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy) -18-methylandrost-· ^-en usw.

B-eispiel 28

Wurde m Verfahren von Beispiel 26 17ß-(5' ,o'-Dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on durch 19-rtor-Androst-^-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man l^-nor-Androst-^-en-Oß, 17ß-diol.

Eine Mischung aus 1 g 19-nor-Androst-^-en-3ß»i7ß-diol, ^ ecm Pyridin und P 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutiäLer Tonerde ehromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17B-Acetoxy-39-nor-androst-4-en-3ß-ol.

Durch Wiederholung der obigen Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androst-A-en l?ß-ol-3-onen, Androst-^-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-^,6-dien-17ßol-3-onen und Androsta~4-,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-6^ und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Düanen); Wasserstoff oder P niedrig Alkyl am C-17<# und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die

entsprechenden 3ß-Hydroxy-l^(-esterverbindungen, wie z.B.: l^ß-Acetoxy-lS-methylandrost-^-en-^ß-ol,

17o(-Äthyl-17ß-acetoxy-l8-methylandrost-4-en-3ß-ol, 17o(-Methyl-17ß-acetoxyandrost-^-en-3ß-ol,
17o(-ÄtHyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol,
1?ß-Acetoxyandrost-^-en-Sß-ol,

17ß-Acetoxy-l8-methylandrosta-^,6-dien-3ß-ol,

1·7ρ(, l8-Dimethyl-17ß-acetoxyandrosta-^/i', 6-dien-3ß-ol,

9Ό9848/1306

1926U0

_ 49 - ■ .

17cC-Äthyl-l 7ß-acetoxy-l8-methylandros ta-Λ, 6-dien-3ß-ol, 17jv-Methyl-17ß-acetoxyandrosta-ⁱl·, 6-dien-3ß-ol, 17ot-Ä thyl-17ß-acetoxyandro sta-4,6-dien-3ß-ol, 17ß-Acetoxyandrosta-4_t6-dien-3ß-ol usw.

Beispiel 2£

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5c(» 19-nor-Androst~17ß~ol-3-on durch 17ß-Acetoxy-19-nor=.androst="ⁱi—en-3ß-ol ersetzt, so erhielt'man 3^-(5¹JO¹-Dihydro-2H-pyran-4' -yloxy) -l^ß-acetoxy-l^-nor-androst-^-en. Durch Verwendung der anderen Produkte von Beispiel 28 im diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B.:

3ß-(5« ,6· -Dihydro-^H-pyran-^¹ -yloxy)-17ß-acetoxy=l8-m©thylandrost-4-en, 3ß-(5' ,6' -Dihydro-EH-pyran-^¹ -yloxy) -17f?(,18-diraethyl-17ß-acetoxyandrost-4-en_f 3ß-(5',6» -Dihydro-2H-pyran-4^l -yloxy)-17ö(-äthyl-17ß-acetoxy-l8-methylandrost-4-en,· . '

3ß-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-17o(-niethyl-17ß-acetoxyandrost-4-en, 3ß-(5' ,6' -Dihydro-^-pyran-^' -yloxy)-^^-äthyl-^ß-acetoxyandrost-^-en, 3ß-(5' »6' -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-l^ß-acetoxyandrost-^-en, 3ß-(5' ,6' -Dihydro^H-pyran-^' -yloxy)-17ß-acetoxy-l8-methylandrosta-4,6-dien_t 3ß-( 5^l ,6* -Dihydro-2H-pyran-4' -yloxy)-l?£$,l8-dimethyl-17ß-acetoxyandrosta-4,6-dien _K

3ß-(5' ,6' -Dihydro-2H-f5rran-4· -yloxy)-17o(-äthyl-17ß-acetoxy-18-iiiethy 1-androsta-4,6-dien, _t

3ß-(5' ,6' -Dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-17c<-niethyl-17ß-acetoxyandrosta-4-» 6-dien,

3ß-(5' ,6' -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17o(-äthyl-17ß-acetoxyandrosta-4,6-dien, 3ß-(5' ,6' -Dihydro^H-pyran-^' -yloxy)-17ß-acetoxyandrosta-4_f6-dien, 3ß-(5',6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-lyß-acetox androst-4-en, r '

909848/1306

3ί3-(5* ,6'-Düiydro-2H-pyran-4^l-yloxy>-17,_i<,l8-dimethyl-17ß-aceto3qy-19-norandrost-^-en,

3ß-( 5¹,6' -Dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -17o(-äthyl-17ß-acetoxy-18-met^yl-19-nor-androst-^-en,

3ß-( 5' 16«-Dihydro-aH-pyran-^» -yloxy) -^^-methyl-^ß-acetoxy-^-nor-

androst-4-en, .

3ß-(5' »6¹ -Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-17(>(-äthyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en_r

3ß-(5' ,6>-Dihydro-2H-F5rran-^^l-yloxy)-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en, ^ 3ß-(5^! ^6^l-DiJlydro-2H-pyran-^'-yloxy)-17ß-aoetoxy-l8-π^et}ψl·-19-noΓ-

androsta-^,6-dien,

3ß-(5' »6¹ -Dihydro-2H-pyran-^' -yloxy)17^18-diniethyl-17ß-acetcaqy-19-norandrosta-4,6-dien,

3ß-(5' ,o'-Dihydro-aH-pyran-^· -yloxy)-17a-äthyl-17ß-acetoxy-.l8-methyl-19-nor-andro sta-4,6-kiien,

3ß-(5'»6¹ -Diliydro-2H-pyran-ⁱ<'' -yloxy) -17/<-methyl-l?ß-acetoxy-19-nor- .

androsta-^,6-dien,

3ß-( 5¹JO¹ -Dihydro-aH-pyran-V -yloxy) -17o(-äthyl-17ß-acetoxy-19-nork andro s ta-¹*·, 6-dien, . ■

3ß-(5' »6· -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱi·,6-dien usw.

Beispiel 30

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-17₀f-methyl-17ßacetoxy-19-nor-androst-4-en in 50 ecm Methanol wurde 3 Stxmden mit einer Lösung aus Xaliutnhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoffe abfütriert, mit VJasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(5' _f6' -Dihydro-JJH-pyran-V -yloxy)-17j/_i-methyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol, das aus afethylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde. . ■

9 0 98A8/1306

1926 UO

In ähnlicher Weise wurden die anderen 17ß-Esterprodukte von Beispiel 29 in die entsprechenden* 17ß-Ole umgewandelt· Beispiel 31

Wurde Im Verfahren von Beispiel 26 17₀(-Äthinyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro-2H-pyran- **' -yloxy)-19-nor-andro8t-^-en-3-ol durch 17_<jf-*iethyl-19-nor-androst-ⁱf-en-17ßol-3-on ersetzt« so erhielt man 17₀(-Methyl-19-nor-androst-ⁱf-on-3ö,17ü-diol, Wurde dann das Verfahren von Beispiel 20 mit 17^-Methyl-19-nor-androst-4-en-3ß,17ß-diol anstelle von 5oU19-nor-Androst-17ß-ol-3-on und mit 4 ecm ^-Nethoxy-S'f^'-dihydro-^-pyran anstelle .von 2 ecm wiederholt, wo erhielt man 3ß,17ß-Bi8-(5' t6' -dlhydroJH-pyran-^' -yloxy)-17o(-methyl-19-nor-androst-Jf-en.

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androst-i*~en-17ßol-3 -onen, Andre st-4~en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Andro sta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen

und Androsta-¹f,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder • · λ.

Fluor am C-60C und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen){ Wasserstoff oder niedrig AlKyI am G-17c(l und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß,17S-Bisäther, wie z.B.t

3ß,17ß-Bis-(5' ,6^l-dihydro-2H-pyran-4^l -ylo^-l^-methylandrost-'f-en, 3ß, 17ß-Bia-(5' ,6* -o^liydro^-pyran-'M -ylo35y)-17«i, 18-dimethyl-19-norandrost-4-en usw.

Beispiel 22

Wurde im Verfahren von Beispiel 20 5e&19-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch 19-nor-Androsta-ⁱf,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17ß-(5· ,6'-Dihydro-ÄH-pyran-Ji·¹ -ylo3«y) -19^ior-androsta-ⁱ'j'₁9( 10) -dien-3-on.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-4,9i 10) ,ll-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff oder niedrigen Alkylgrupporo am C-17c< erhielt man die entsprechenden 17ß-(5^li6^<-Dihydro-2H-pyran-^^l-yloxy)rverbindungen, wie S.B·:

909848/1306

-17ß-( 5¹ ₁6' -dihydro-EH-pyran-^¹ -yloxy) -18-methyl-19-norandrosta-4,9(10)-dien-3-on,

17ß-(5' |6'-Dihydro-ZH-pyran-^'-yloxy)-19-nor-androBta-A,9(10)-dien-3-on, -(5' »6¹ -Dihydro-2H-pyran-4' -yloxy)-18-methyl-19-nor-androsta-

17e^-Methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androstaif,9(10)-dien-3-on,

17₀(,18-Dimethyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-^-pyranJf· -yloxy)-19-nor-androsta- ^,9(10)-dien-3-on,

17o(-Äthyl-17ß-( 5¹ ₁6· -dihydro-aH-pyran-Jf¹ -yloxy) -19-nomadrosta- ^•,9(10)-dien-3-on_f

17o(-Äthyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-ai-iyran-^¹ -yloxy) -18^61^1-19^0^ aidrosta-4,9( 10)-dien.-3-on,

17ß-( 5¹,6' -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) -l8-raβthyl-19-nor-androsta- ^,9(10),ll-trien-3-on,

17ß-(5' _t6^l-Dihydro-2H-pyran-ⁱ*-^l-yloxy)-19-nor-androsta-¹t_t9(10),ll-trien-3-on, 17<j(-iletlOrl-17ß-( 5', 6' -dihydΓO-2H-pyran■Λ^l -yloxy) -19-nor-androsta-

17q(, l8-Dimethyl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-EH-pyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androstab,9(10),ll-trien-3-on,

17o(-Äthy 1-17ß-(5' _f6'-dihydro-ZH-pyran^·-yloxy)-18-metby 1-19-nor-androstak,9(10)_tll-trien-3-on,

17<<-Ä^thy¹-¹7^ß-( 5V6¹ -dihydro-ZH-pyran-M -yloxy) -19-nor-androsta- ^,9(10),ll-trien-3-on,

17j_>-Propyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-2^-IyΓan-^^l -yloxy)-l8-mβtlJyl-19-noΓ-andro8ta-4,9(10),ll-trien-3-on,

17ci-i^>ropyl-17ß-(5^l ,6· -dihydro-EH-pyran-'f¹ -yloxy)-19-nor-androsta- ^,9(10),ll-trien-3-on usw.

9098A8/130 6. ^:

f - 53 - '

Beispiel 33

Eine Lösung aus 1 g l?ß-(5' _t6'-Dihydro-2H-pyran-V -yloxy)-19~nor-androsta- ^»9(10)-dien-3-on in $0 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suapension aus 1 g Lithiumtri-terte-foutoxyaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt,, Zur Mischung wurden vorsichtig 5ccm Äthylacetat und 2 ecm Wasser angegeben«, Dann wurde Natriumsulfat zugefügt und die Mischung filtriert„- und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden ©Ingedampft und ergaben 17ß-(5' »6¹ -Dihydro-2H-pyran«4· -yloxy)-19«*nor-andr©sta»ⁱi-_f9(10)-dien-3ß-ol, das durch Umkristallisationaus Acston/Hexan weiter .gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 32 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-derivate, wie z.B.: 17oC-Propyl-17ß-(5' ,6' -dihydro-2H-KTan-4·⁸ -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-

5^l ,6' -Dihydro^-pyran-^·y-loxy)-19-nor-androsta-4,9ii))-dien-3ß-ol_f 5^X t6' -Dihydro^-pyran-^·-yloxy)-l8-methyl-19-nor-androsta-^,9(10)-

dien-3ß-ol,

17_ö(-Methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androsta-^_t9(10)-dien

3ß-ol, "

17^ 18-Dimethyl-l7ß-(5' ·6· -dihydro^H-pyran-if·-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol,

17^-Äthyl-17ß-(5' ,6^l -dihydro-2H-pyran-^^l -yloxy)-19-nor-androsta-A,9(10)-dien-3ß-ol,

909848/1306

-17ß-( 5\
4,9(10)-dien-3ß-ol,

17ß-(5' ,6« -Dihydro-ai-pyran-'f' -yloyy)»18-met3iyl-19-nor--androsta-4,9(iO) ₉11-trien-3ß-ol,

17ß-(5* to¹ -Dihydro-ZH-pyran-²*' -yloxy)»19-nor-androsta-4_s9(10) ,11-trien-3ß-ol_t

17o(-^ethyl-17ß*-(5^l »6« -dihydro-2H-pyran-4» -γ1&2φ)-19-ηοτ-ΒηάτοΒΐ&Λ₉9(10) „11 trien-3ß-ol,

, 18-Dimethyl-l7ß-( 5' »6 · -dihydro-2H-pyran«4· -yloacy)-I9-n©r-androsta°

17o(-Äthyl-17ß-( 5« ,6.« -dihydro-aH-pyran-^¹ »ylc3«y)-18-metlirl-I9»nor-andr©sta- .

^•,9( 10) _f ll-trien-3ß-ol,

17o(-Äthyl-17ß-( 5',6' -dihydro-ai-Fyran-^·⁸ -yloxy) -19-nor«°aEdrosta-4,9(10)_fil-tri.en~3ß-ol_t

17o(-Propyl-17ß-( 5¹,6· -dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy) -l8-Inβtlyl-19-noΓ-androsta-Λ, 9; (10), H-trien-3ß-ol,

17₀(-Propyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro-ZH-pyran-^·¹-yloxy)-19-nor-andiOsta-4,9(10)_fll-trien-3ß-ol usw.

Beispiel 2it " ' ■

Eine Mischung aus 1 g 17ß-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxyJ-^-nor-androsta-4_t9(10)-dien-3ß-ol, k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17ß-(5' ,o'-dihydro^H-pyran^-yloxyJ-^-norandrosta-4,9(10)-dien, das durch Umkristallisation aus Aoeton/Hexan -weiter gereinigt werden kann.

909848/ 1306

« - 55 -

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 33 erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxy-derivate, wie z.B.: 3ß-Acetoxy-17o(,l8-dimethyl-17ß-(5^l ,6· -dihydro-ZH-iyran-^· -yloxy)-19-norandrosta-4,9(10)-dien,

3ß-Acetoxy-17o(-äthyl-17ß-( 5' #6« -dihydro-aH-pyran-^¹ -ylojiy)-19 -norandrosta-4,9( 10)-dien,

3ß-Acetoocy-17ot-propyl-17ß-(5' ,6« -dihydro-ΖΗ-ρντβη-Λ¹ -yloxy)-l8-methyl-19-nor-androsta-^Ji-,9(lO),ll-trien usw. Beispiel 35

Wurde im Verfahren von Beispiel 33 17ß-(5' ,o'-Bihydro-ZH-pyran-^'-yloxy)-^- nor-androsta-4-en-3-on durch 19-nor-Androsta-^,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt nan 19-nor-Androsta-^J4-,9(10)-dien-3ß,17ß-diol.

Eine Mischung au£ 1 g 19-nor-Androsta-4_f9(10)-dien-3ß,17ß-diol, > ecm Pyridin und. 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromato graphiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17ß-Acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10) -dien-3&-ol.

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,5(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-*t,5(lO),ll-trien-17ß-0l-3-onen mit Wasserstoff oder niedrig Alkyl am C-17^ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17c(-esterverbindungen, wie z.B.: 17fl(-*ropyl-17ß-acetoxy-l8-aethyl-19-nor-androsta-ⁱf,9(10)-dien-3ß-ol_t 17 ß-Acetoxy-19-nor-androsta-if,9( 10) -dien-3ß-öl,

909848/1306

j . - 56 -

17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol, l?o(-Methyl-17i3-ac9toxy-19-nor-androsta-A,9( 10)-dien-3ß-ol, 17«<, 18-Diraethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol, 17_<5^Äthyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱ<-,9( 10)-dien-3ß-ol, 17o(-Äthyl-17ß-acetoxy-l8-raethyl-19-nor-androsta-4,9( 10) -dien-Sß-ol, 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^,9( 10),ll-trien-3ß-ol, 17ß-Acetoxy-19-nor-androsta-^,9(10),ll-trien-3ß-ol, 17«^-Methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱi-,9( 10), ll-trien-3ß-ol, 17n(_t18-Dimethyl-17ß-acetoxy-19-nor-androstarⁱJ-,9(10),ll-t2ien-3ß-olj₁ 17o(-Äthyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^_t9( 10), ll-trien-3ß-ol, 17o^Äthyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-r^»9(10) ,ll-trien-3ß-ol usw.

Beispiel 3_ä

Wurde im Verfahren von Beipiel 20 5^fl9-nor-Androst-17ß-ol-3-on durch 17ß-Acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß- (5* ,6* -Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-^_f 9( 10)-dien.

Wurden in diesem Verfahren die anderen Produkte von Beispiel 35 verwendet, so erhielt,man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B.j 3ß-( 5 ■, 6 · -Dihydro-aH-pyran-^· -yloxy) -17^PrOPyI-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9(10)-dien,

3ß-( 5' 16' -Dihydro-ffi-pyran-ii·¹ -yloxy) -17ß-acetoxy-19-nor-androsta-

3ß-(y ,6* -Dihydro-ai-pyran-^¹ -yloxy)-17ß-acetoxy-18-methyl-19-norandrosta-4,9(10)-dien,

3ß-(5' .6' -Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-17of-raethyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-4,9(lO)-dien, .

9098 4-8/1306

■ - 57 -

3ί3-(5· ,6' -Dilrydro-2H-pyran-*l'· -yloxy)-17o(,18-dimethyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-4,9(10)-dien,

3ß-(5' ,6',-Dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-17o(-äthyl-17ß-acetoxy-19-norandros t a-4,9 (10)-dien,

3ß-(5',6'-Dihydro-eH-pyran-^·-yloxy)-17^-äthyl-17ß-acetoxy-18-methy 1-19-nor-androsta-^,9(10)-dien,

3ß-(5',6^l-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-17ß-acetoxy-l8-raethyl-19-nor-andro8ta-

3ß-( 5', 6¹ -Dihydro^H-pyran-V -yloxy) -17ß-aoetoxy-19-nor-androata-

3ß-(5',6'-Dihydro-2H-pyran-^·-yloxy)-17^-methyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-^,9(10),11-trien,

3ß-( 5' »6^r-Dihydro-aH-pyran-^·· -yloxy) -17(j(, 18-dimethyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-^.^lO) ,11-trien,

3ß-(5' ,6'-Dihydro-aH-Fyran-^¹ -yloxy)-17o(-äthyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-norandrosta-4,9(10),11-trien,

3ß-(5',6' -pihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-17e(-äthyl-17ß-aoetoxy-19-norandrosta-Λ,.9(10), 11-trien usw.

Beispiel ^Z

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(5' ,o'-Dihydro-ZH-pyran-^¹-yloxy)-17<^-äthyl-l7ßacetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien in 50 can Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus,Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in,Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(5',6'-Dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)-17o(-äthyl-19-nor-androsta-4_t9(lO)-dien-i7ß-ol, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert ■ wurde, '

909848/1306

• 1926H0

■ . j . se -

In ähnlicher Weise wurden die anderen 17ß-Esterprodukte von Beispiel 36 in die entsprechenden 17-Qle umgewandelt, wie z.B.; 3ß-(5^J ,6' -Dihydro-ffl-pyran-^·¹ -yloxy)-17<<-methyl-19-nor-androsta.4-,9( 10) ,11-trien-17ß-ol usw.

Beispiel 3_8

Wurde im Verfahren von Beispiel 33 17ß-(5' ^«-Dihydro^-pyran-A'-yloxy)-^- nor-androsta-4,9( 10) -dien-3-on durch 19-nor-Androsta-^,9( 10) -dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 19-nor-Androsta-^,9(10)-dien-3ß-17ß-diol. Wurde dann P im Verfahren von Beispiel 20 5/fc 19-nor-Androsta-i7ß-o-3-on durch 19-nor-

Androsta-^,9(10)-dien-3ß,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm A- ecm ^¹-Methoxy-5¹,6'-dihydro-2H-py ran verwendet, so erhielt man 3ß-17ß-Bis-(5¹,6» -dihydro-2H-pyran-4' -yloxy) -19-nor-androsta-^,9( 10) -dien.

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4_t9(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-A-,9(10),ll-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff und niedrig Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl) am C-17o( und " Wasserstoff oder tfethyl am C-I8 erhielt man die entsprechenden 3ß,17ß-Bisäther, wie z.B. 3ßi_/17ß-Bis-(5^l,6^l-dihydro-2H-pyran-ⁱi'^I-yloxy)-17c<-methyl- * - androsta-^ClOj-dien, 3ß,17ß-Bis-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-ⁱf^l-yloxy)-

17^, 18-dimethyl-19-nor-androsta-ⁱf,9(10), 11-trien usw.

Beispiel 3j?

Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-l^-äthinylandrosta-5,5-dien-17ß-ol und 25 ecm Benzol wurden 2 ecm 4¹ -Methoxy-5¹,6·-dihydro-^-pyran zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden etwa 5 cm der Mischung aus Benzol und Dihydropyran abdestilliert, und die verbleibende Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde dann 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt.und die erhaltene Reaktionsmischuhg 72 Stunden'

909848/1308

I - 59 -

auf Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Mischung mit einer wässrigen» 5-#igen Natriuracarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wurde dann Chromatographiert, indem er, in Hexan gelöst, durch eine Kolonne neutraler Tonerde geleitet wurde; so erhielt man 3-Methoxy-17^äthinyl-1713-(if«-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-androata-315-dien.

Wurde im obigen Verfahren das 4-Methoxy-5' ,6'-dihydro-2H-iyran durch: V-Propoxy·^¹,6· -dihydro-ai-pyran, J*·¹ -Isopropoxy-5¹,6' -dihydro^H-pyran,

^'-Butoxy-5¹,o'-dihydro-EH-pyran, ¥ -Isobutoxy-5¹,6¹ -dihydro-JaH-pyran, 'f'-Amyloxy-5¹,6'-dihydro-2H-Rjrran und · k^x -Hexoxy-5¹,6« -dihydro-aH-pyra,- ereetzt, so erhielt man:

3-Methoxy-17₀^-äthinyl-17ß-(^' -äthoxytetrahydropyran-'f¹ -yloxy)-androsta- 3,5-dien,

3-Methoxy-17^-äthi-nyl-17ß-(¹*·¹ -propoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) - androsta>3t5-dien, 3-Methoxy-l7o(-äthinyl-17ß-(^¹ -iaopropoxytetrahydropyran-A·¹ -yloxy)- androsta-3»5-dien, 3-Methoxy-17<it-äthinyl-17ß-(4^l -butoxytetrahydropyran-if¹ -yloxy) - androsta-3,5-dien, 3-Methxy-l7₀j_k-äthinyl-17ß-(ⁱi·¹ -isobutoxytetrahydropyran-'i·¹ -yloxy)- andro8t»-3,5-dien, 3-Methoxy-17öt-äthinyl-17ß-(^J+¹ -aayloxytetrahydropyran-'i'¹ -yloxy)- androsta-3»5-dien,

909848/1306

3-Methoxy-l'2täthinyl-17ß-(4^l -hexöxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -androsta-3,5-dien usw.

B e is ρ i e 1 f*0

Wurde im Verfahren von Beispiel 39 3-Methoxy-l'iJfäth3nylandrosta-3»5-dien-17ß-ol durch l?_o^-Äthiayl-19-nor-androst-/l-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17o^Äthinyl-17i3-(ⁱf'^l-niethoxytetrahydropyran-ⁱf^l-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on. . .

fe Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androst-^-en-17ß-ol·

3-onen, Ändrost-^-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-ⁱf,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-60^ und/oder C-6ß (oder am C-6 für die ^,6-Diene); Wasserstoff, oder Methyl am C-18; und Äthinyl, Vinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl, Fluoräthinyl oder 2"_f2^ll-Difluorcyclopropenyl am C-I^ erhielt man die entsprechenden 17ß-(^'-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-verbindungen, wie z.B. 17_e(-Äthinyl-17ß-(^¹-methoxytetrahydropyran-Λ¹-yloxy)-18-methyl-19-noΓ-androst-4-en-3-on, 6ofc-£hlor-l7j -äthinyl-17ß-( 4.« -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy) -19-nor-

^w androst-4-en-3-on,

6_e^-Chlor-17_fl(-äthinyl-17ß-( ¥ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -le nor-androst-^-en^-on,

O₀^FIuOr-17^-äthinyl-17fl-(4'-methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-nor-

androst-4-en-3-on,

6_t^-Fluor-17öt-äthinyl-17ß-(4^l -iiiethoxytetrahydropyran-4« -yloxy) -18- nor-andro«t-4-en-3-on,

6^^Methyl-17_ö^äthinyl-l70-(i».« -me^ioxytetrahydropyran-4· -yloxy) -19-nor antroat «-3-on,

9 0 9 8 4 δ

¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy),-l8-methyl-

6ß-Methyl-l^(-Äthinyl-17i3-(^¹ -methoxy tetrahydröpyran-4' -yloxy) -19-norandrost-4-en-3-on» 6i3-Ghlor-17(^-äthinyl-17ß-.(¹i·¹ -methöxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-nor-

androst-4-en-3-ön_f . . _; . . .-.

6ß-Pluor-17₀(-äthinyl-17ß-(^' -raethoxy tat rahydropyrart-^¹ -ylp3qy)-19-norandrost-^-en^-on, 6o^6ß-Difluor-i7<j(-athinyl-i7ß-(^¹ -methöxytetrahydiOpyran-4¹ -yloxy)-19-norandrost-^-en^-ön, 6d-üethyl-i '^fliethyläthinyl-17ß-( ^' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-norandrost-4-en-3-on, 17₀(4iethyläthinyl-i7ß-(^¹ -methoxyteträhydropyran-^¹ -yloxy) -19-norändrost-4-en-3-on, i7J-Chlö£^>äthinyl-l7ß-(ⁱf^l -methoxy tetrahydropyrane¹ -yloxy) -19-nor-

i7_{/-Flu0iräthinyl«17ß-(4' -methöxyteträhydropyrän-^¹ -yloxy)^-19-nor-andröst-4-en«3-.on»

6^4iethyi-l7J-ilüöi'äthinyl-i7ß-(ⁱi·¹ -raethöxytetrahydropyrari-^' «yloxy) -18-

-methoxytetfähydfopyrän^'

yloäiy)

O184 S/1tO8

-17^äthinyl-17ß-( ^¹ -methoxy tetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -androst-Λ-en-3-on_t
6flf-Fluor-17_l7(-äthinyl-17ß-(^' -methoxy tetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-18-methyl-

axicirost-A-en-3-on, ~" -■'■ ' —_: ■_-.-: : _■ -■--:·.

6₀fMethyl-17₀/-äthinyl-l7ßi(4^l -methoxytetraliydroparan-Ji'¹ -yloxy) -anclroat·^- ,;

6₀(4iethyl-17_o{-raethyläthiiiyl-17ß-(^|l·' -methoxy tetrahydropyran^¹ -yloxy)-. ■-> androst-4-en-3-on ' ' -"."■■-", ..- . . i,

6_<^-41ethyl-17^-äthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-^·· -yloxy) -18-methyCL-androst-4-en-3-ori_t ■."■■-..--"-.- -.-.,.-.;■

6_lJ(-Methyl-17_u(-äthinyl-17ß-( 4¹ -methoxyteti'ahyclropyran-'i'· -yloxy) -19-norandrosta-^o-dien^-on, ■ . . .

6ot^ethyl-17e(-vinyl-17ß-(¹i'¹ -methoxy tetrahydropyran-4¹ -yljqr)-18-methylandrost-/♦.«en-3-on, · · ^; . . .

6^ethyl-l7^-vinyl-17ß-(^·-methoxytetrahydropyran-A·¹-yloxy)-le-methyl-l^- nor-androsta-4_t6-dien-3-on_# . Λ. ,

-»17₀(-äthinyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^' -yloxy) -18-methyl- -on, usw. /

B e i s ρ ie 1

Eine Lösung aus I g l7o(-Äthinyl-.i7ß-(^li'¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-19-nor-andröst-ⁱ<'-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus i g Lithiumtri-tert.-butöxyäliMiniüinhydrid in 50 com wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt* Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthyläcetät und 2 ecm Wasser zugegeben* Dann wurde Natriumsulfat zugefügt ι die Mischung filtriert und der so gesatemelte Feststoff mit heißem Äthylacötät gewaschen» Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben i^^uhinyl-iFß-^-me^^

909848/1306 :

! 1926U0

I - 63 -

androst-Jt-en-3ß-ol_t das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann·

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxyderivate, wie z.B.: 17e(-Äthinyl-17ß-(ⁱ*·¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -le-methyl-l^-norandrost-A-en-3ß-ol« 6_</-i^lor-17o(-äthinyl-17ß-(^^l-iBethaxytetrahydrop!yran-4-«-ylo androst-4-en-3ß-ol_t 6_<3^Chlor-17o^äthinyl-17i3-(4-¹ -methoxytetrahydropyran-Λ· -yloxy) -18-methyl-19-nor-andToat-4-en-3ß-ol_t 6^-Fluor-17^-äthinyl-17ß-(ⁱi'¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-norandrost-4-en-3ß-ol₍

6oVFluor-17₀(-äthinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-'f · -yloxy >48-methyl-19-. nor-androst-4-en-3ß-ol_t 6rf_v-Methyl-17_eJt-äthinyl-17ß-(ⁱi' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -19-nor andro s t-4-en-3ß-ol, 6^|_rMethyl-17₄(-äthinyl-17ß-(4-¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -18-methyl- 19-nor-androst-ⁱf-en-3ß-ol, 6ß-Methyl-17_c^-äthinyl-17ß-(4' ^aethoxytetrahydropyran-4·¹ -yloxy)-19-nor androst-4-en-3ß-ol, 6ß-Chlor-17öt-äthinyl-17ß-(¹*·· -methoxytetMhydropyran-Λ¹ -yloxy)-19-nor androst-4-en-3ß-ol, 6ß-Fluor-l7^-äthinyl-17ß-(^· -»ethoxy tetrahydropyrmn-Λ¹ -yloxy) -19-nor androst-4-en-3ß-ol, 3-Dif luor-l^-äthinyl-lTß-C¹»·¹ -methoxytetrahydropyran-if · -yloxy) -19-nor-

6₀t-Methyl-17o(-methyläthinyl-17ß-(^¹ -MethoXytetr^hydropyran-^¹ -yloxy)-19^

nor-androet-'t-en^ß-olt

' 9098^8/1306

t

1 I

äthinyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-V -yloxy) ·φ-ηοζ·- androst-4-en-3ß-ol, i7_öMJhloräthinyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-riorandrost-^-en-Oß-ol, l^-Fluoräthinyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-norandrost-4-en-3ß-ol,

-17of£ luoräthinyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^· -yloxy)-18-

^ 17fl(-Äthinyl-17ß-(ⁱ<·¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -androst-^-en-3ß-ol_f l^-Äthinyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -18-methy landrost-4- en-3ß-ol,

6o(-Chlor-17o(-äthinyl-17ß-(^¹ -nethoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -androst- - 4-en-3ß-ol, ^!

6o^Chlor-17fe<-äthinyl-17ß-(^'¹ -methoxytetraliydropyran-^¹ -yloxy) -18-methy 1-• androst-4-en-3ß-ol| ^-Fluor-17«(-äthiiiyl-17ß-(ⁱ<'¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -androst-

4-en-3ß-ol, ,

6ot-Fluor-l?b(-äthinyl-t7ß-(ⁱt·¹ -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy) -18-methyl-W andrest-4-en-3ß-ol,

6^-Methyl-l^-äthinyl-17ß-(^¹ -^nethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-androst- 4-en-3ß-ol,

6₀(4iethyl-17_o(-äthinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-18-methyl nadrost-4-en-3ß-ol_t

•6₀(-Methyl-17oi-vinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^' -yloxy) -18-methyl-• androst-4-en-3ß-ol, 6_C(I_rMethyl-17₀(-vinyl-17ß-(^¹ -raethoxytetrahydropyran-^· -yloxy)-18-niethyl-19- nor-androsta-4_f6-dien-3ß-ol usw.

909848/1306

1926U0

. Beispiel 42 " ,

Eine Mischung aus i g 17_C)(-Äthinyl-17ß-(.ⁱt-^l-methoxytetrahydropyran-ⁱ<'^l-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3ß-ol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureaahydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17o^äthinyl-17ß-(^^l-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-19-nor-androst-4-en, das durch umkristallisation aus aceton/Hexan weiter gereinigt wurde.

Durch Wiederholung- dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 41 erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate, wie z.B.

3ß-Acetoxy-17o(-äthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -18-methyl-19-nor-andro s't-4-en,

3ß-Acetoxy-17o(-äthinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -androst-4-en, 3ß-Acetoxy-17c(-äthinyl-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -18-methylandrost-^-en usw.

Beispiel 43

Wurde im Verfahren von Beispiel 41 17<<-Athinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydro-pyran-4'-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on durch 17o(-Äthinyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17o^-Äthinyl-19-nor-androst-4-en-3ß,17ß-

Eine Mischung aus 1 g 17₍/-Äthinyl-19-nor-androst-4-en-3ß,17ß-diol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatogräphiert, wobei mit Äther:Hexan eluiert wurden so erhielt man 17,j(-A'thinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3ß«HDl.

909848/1306

ι . - 66 -

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androst-4-en-17ßol-3-onen, Androst^*t~en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff» Methyl, Chlor oder Fluor am C-6<* und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen)} Äthinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl oder Fluoräthinylgruppen am C-l?b(; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden^ß-Hydroxy-l^-esterverbindungen, wie z.B.:

17<^-Äthinyl-l 7ß-acetoxy-18-me thyl-19-no r-andros t-4-en-3ß-ol, 17e(-Methyläthinyl-17ß-aoetoxy-19-nor-androst-ⁱt'-en-3ß-ol_t 17o(-Chloräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^zf-en-3ß-ol_t 17o(-FluoräMnyl-17ß-ac et oxy-19-nor-andros t-4-en-3ß-ol, 17ii-Äthinyl-17ß-aceiDcy-19-nor-androst-4-en-3ß-ol_t 6^-Methyl-17_<)(-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en-3ß-ol_t 6o(-Chlor-17^-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-ⁱi-en-3ß-olf 6_i)(-Fluor-17_i|(-äthinyl-17ß-aoetoxy-19-nor-androst-ⁱf-en-3ß-ol_f „

6ß-Methyl-17oi-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-²t-en-3ß-ol, 6ß-Chlor-17oi-ätonyl-l 7ß-ace toxy-19-nor-androst-^-en-3ß-ol, 6ß-Fluor-17₀(-.äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-ⁱ»-en-3ß-ol, 6o(,6ß-Difluor-17_tl(-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^/f-en-3ß-ol_t 17₀^-Äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-ol_t
17^-Äthinyl-17ß-acetoxy-18-methylandrost-^i!i-en-3ß-ol, 17iV-Vinyl-17ß-ace,toxy-i8-methylandrost-4-en-3ß-ol und 17ot-Vinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3ß-ol.

Beispiel W;

Wurde im Verfahren von Beispiel 39 3-Methoxy-17^t"äthinyl-androsta-3»5-dien-17ß-ol durch 17o<-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-¹f-en-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-(^l*'^l-l*ethoxytetrahydropyran-ⁱi-^l-yloxy)-17c(-äthinyl-17ß-acetoxy-

909848/1306-

' ■ 19-nor-androst-^-en. Durch Verwendung der anderen Produkte von Beispiel 4-3 in diesem Verfahren.erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B*s 3ß-(4·» -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-17o(-äthinyl-17ß-acetoxy*18-eethyl-19-nor-androst-4-en,

3ß-(if · -Methoxytetrahydropyran-4¹ -ylo^y)-i7<^Haethyläthinyl-i7ß-acetoxy-19-nor-androst-'f-en,

3ß-( ^¹ -Mithoxytetrahydropyran-^¹ -ylojty) -17c(-ohloräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor«

i tndrost-4-en, .

3B-(^f¹ -Methaxytetrahydropyran-^' -yloxy) -17<^-f Iuoräthinyl-17ß-aoetoxy-i9-nor-Ändrost-^en,

¹ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) »^(-jaethy 1-17c^äthinyl-17ß-aoetoxy-

-Methoxytetrahydropyran-Λ· -ylaxy)-6fl^.chlor-17ofäthinyl-17ß-aoetoxy-19-nor-androst-4^en_f

3ß-(4' -MethoxytetrahydropyranJi·¹ -yloxy) ₁-6o(-fluor-17₀/-äthinyl-17ß-aoeto3(y-19-nor-androst-4-en, .

3ß-(4' ^ethQxytetE-ahydropyran-^' -yloxy) -6ß-methyl-17o(-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst.-4-en,

3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-oß-chlor-l 7<j(-äthinyl-17ß-acetoxyl9-nor-*androst-4-en, ,

3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -6ß-f luor-17g^äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en, .

3ß-(^· -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-6^,6ß-dif iuor-l^-äthinyl-17ßacetoxy-19-nor-androst-4-en,

3ß-(M -Methoxytetrahydropyran-^'-yloxy) -17_c/-äthinyl-17ß-acetoxy-andΓost-4-en, 3ß-(4· -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -^(,(-vi androst-^-en,

9098^8/13*0

ί - 68 -

3ß-(4^l41ethoxytetrahydropyran-4^l -yloxy)-17o(-vinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-rior-androsta-4,6-di'en und . .

3ß-(4" -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17₀(-äthijiyl-17ß-aoetoxy-18-methylandrost-4-en.

Beispiel 4j>

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(^-Methoxytetrahydropyran-4· -yloxy)-17o(-äthinyl-17ßacetoxy-19-nor-androst-4-en in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(4'-Methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-17o(-äthinyl-19-nor-androst-4-en-i7ß-oli das aus Methylenohlorid/Äther umkristallisiert wurde·

In ähnlicher Weise wurden die anderen ITß-Esterprodukte von Beispiel 44 in die ' entsprechenden 17ß-Ole umgewandelt· Beispiel 46

Wurde im Verfahren von Beispiel 41 l^-Äthinyl-17ß-(4^l-methoxytetrahydro-;

_k pyran-4¹ -yloxy) -l^-nor-androst-^-en^-on durch 17e(-Äthinyl-19-nor-androst-4-W

en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17^-Äthinyl-19-nor-androst-4-en- 3ß,17ßr-diol· Wurde dann das Verfahren von Beispiel 39 mit 17₀(-Äthinyl-19-nor-androst-4-en-3ß,17ß-di°l anstelle von 3-Methoxy-17o(-äthinylandrosta-3,5-dien-l7ß-ol und unter Verwendung von 4 ecm anstelle von 2 ecm 4¹ -Methoxy-S'^'-dihydro-^-pyran wiederholt, so erhielt man 3ß,17ß-Bis-(4'-methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17o(-ä"feinyl-19-nor-andros t-4-en.

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-»nor-Andröst-4-en-17ß-ol-3-onen, Androst-4-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-6o( und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,o-Dienen); niedrig Alkenyl,

9 0 98 A "8 / 1 3 0 6

2" _t2".-Difluorcyclopropenyl, Äthinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl oder Fluor-', äthinyl am C-17g(; >und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ßfl7ß-Bis-äther, wie z.B.:

3ß, 17S-BiS-(V -methoxytetrahydropyran-V -yloxy) -17c(-äthinylandrost-^n-en, 3ß,"17ß-Bis-(4' -methoxytetrahydropyran-V -yloxy)-17ö(-äMnyl-l 8-methyl-19-nor-androst-4-en usw.

Beispiel ff£

Wurde im Verfahren von Beispiel 39 3-^ethoxy-17fl(-äthinylandrosta-3f5-di6il·- 17i3-ol durch 17^-Äthinyl-19-nor-androsta-^,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, ' so erhielt man 17of-Äthinyl-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androsta-Λ,9( 10)-dien-3-on.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-4,9(10),ll-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff oder Methyl an C-18 und niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl, Cyclopropenyl, Mono- oder Dihalogencyclopropenyl am C-I/^ erhielt man die entsprechenden 17ß-(^'-Methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-verbindungen, wie z.B.:

17₍/_i-Äthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-l8-m,ethyl-19-norandrosta-Λ, 9( 10)-dien-3-on,

17o(-Fluoräthinyl-17ß-(^¹ -raethoxytetrahydropiyran-^· -yloxy) -19-nor-androsta-

17_o(-Fluoräthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ —loxy) -18-methyl-19-norandrosta-^,9(10)-dien-3-on,

17_o^-Vinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy ).-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on, "

1.7₍^-Vinyl-17ß-('¹+¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -l8-methyl-19-nor- .

androsta-4,9(10)-dien-3-on,

9 09848/13 06

1926U0

#-( 2", 2" -Dif luorcyclopropenyl) -17ß-( ¥ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19·· hor-androsta-4,9(10)-dien-3-on, 17o(-(2" ,2"-Difluorcyclopropenyl)-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-^' -yloxy)-18-

raethyl-19-nor-androsta-4^9(10),ll-trien-3-on, 17o(-( 2", 2" -Dif luorcyclopropenyl)-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androsta-^,9( 10),ll-trien-3-on,

17o(-Viny 1-17B-(^' -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-^^C 10) ,ll-trien-3-on, 17^Vinyl-17ß-(4^l-methoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-19-nor-androsta- ^,9(10),ll-trien-3-on,

7ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -l8-methyl-19-nor- -^^i 10) ,ll-trien-3-on,

17ot-Äthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy)-19-nor-androsta- ^-,9(10) ,ll-trien->on, 17₀(-Fluoräthinyl-17ß-('^lJ'¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -lS-methyl-^-nor-

androsta-4,9(10),ll-trien-3-on, . 47σ^Fluσräthinyl-17ß-(^^l-metho3ςytetrahydropyran■Λ^l■-yloxy-)-19-nor-androsta-

^»9(10),ll-trien-3-on,

17ut-Chloräthinyl-17ß- (^' -raethoxyt et rahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-norandrosta^,9(10)-dien-3-ön usw.

Beispiel 4-8

Eine Lösung aus 1 % 17W-Äthinyl-17ß-(^¹-methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-nor-androsta-^^lOj-dien-S-on in 50 cc» Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Misch-ung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugegeben. Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat

9 09 8 A 8/13 0 6 -

j 1926.Ua'

I ■ - 71 - ·

gewaschen· Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17ij^Äthinyl-17ß-(4· Mnethoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,9( 10) -dien-3ß-ol, das durch Urakriatallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann· .

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 4-7

erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxyderivate, wie ζ·Β·:

17<(-Äthinyl-17i3-(^· -metho^ytetrÄhydropyran-^¹ -yloxy) -le-raethyl-^-no r andro8ta-4,9(10)-dien-3ß-ol,

17o(-Iⁱluoräthinyl-17ß-(ⁱ*·¹ -methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloigr) -19-nor-androsta-

-methoxytetrahydrepyran-¹!·¹ -yloxy)-18-methyl-i9-ήor-, 9( 10) -dien-3ß-ol, 17o(-Vinyl-17ß'7(ⁱi^>l _# Haethoxytetrahydropiyran-4¹ .yloxy) -19-nor-andros taif,9(10)-dien-3ßM>l,

17(^-Vinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -le-methyl^-norandrosta-^,9(10)-dien-3ß-ol,

17^-(2" _t2"*.Dif luorcyclo-propenyl) -17B-(^ -methoxytetrahydropyran-if¹ -yloxy) -19-nor-andro6ta-^,9( 10) -dien-3ß-ol,

17dt-(2" ,2^ll-Difluorcyclopropenyl)-17ß-(^¹ Hwethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-18-methyl-19-nor-androsta-^i9(10),ll-trien-3ß-ol, 17(λ-( 2", 2" -Dif luorcyclopropenyl) -l?ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-if · -yloxy) -19-nor-androsta-^Jf_t9(10)_tll-trien-3ß-ol, "

127-Vinyl-17ß-( k* -methoxytetrahydroRjrran-^¹ -yloxy) -18<-^ιlethyl-19-nor-androsta- ^-,9(10) ,ll-trien-3ß-ol,

1%(-V 51^1-17B-(¹I-¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androsta- ^,9(10),ll-trien-3ß-ol,

909848/1306

1926U0

j - 72 - -■

17_ef-Äthinyl-17ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-4-,9(lO),.ll-trien-3ß-ol, ·

17^Ä'thinyl-17ß-(4' -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy) -19-nor-androsta-4 ,9( 10), ll-trien-3&-ol,

17^-Fluoräthinyl-17ß-(4^l-methoxytetrahydropyran-A'-yloxy)'-18-raethyl-19-norandrosta-4,9(10),ll-trien-3ß-ol,

17(/-Fluoräthinyl-17ß-(^J!f'¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androstak,9(10)-ll-trien-Sß-ol,

h l^^hloräthinyl-l?ß-(4'-methcacytetrahydropyran^^l.-yloxy)-19-nor-androeta-

4,9(10)-dien-3ß-ol usw.
Beispiel 49

Eine Mischung aus 1 g 17o(-Äthinyl-17ß-(4^l-niethoxytetrahydropyran-^zf^l-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol, k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid, wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17</-äthiny 1-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yldxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien, das durch Umkristallisation aus . Aoeton/Hexan weiter gereinigt werden kann·

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 48 erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate, wie z.B.:

3ß-Acetoxy-17^-äthinyl-l?ß-(4« -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy)-18-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien,

3ß-Acetoxy-17₀(-äthinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -androsta-4,9(10)-dien, '

3ß-Acetoxy-l^-äthinyl-17ß-(4« -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -18-methyL androsta-4,9(10)-dien usw.

9098Ä8/1306 .- . .

B e -i s ρ i e 1 50

Wurde im Verfahren von Beispiel kQ 17_o(_rÄthinyl-17ß-(^^l-raethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxyJ-^-nor-androst-Ven-S-on durch 17<£Äthinyl-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17₀(-Äthinyl-19-nor-androsta- k, 9(10)-dien-3ß ,17ß-diol.

Eine Mischung aus 1 g 17^Äthinyl-19-nor-androsta-4-,9(10)-dien-3ß,17ß-diol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutralger Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17cA-Äthiny 1-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol.

Durch Wiederholung dieser Verfahrensfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-onen.und 19-nor-Androsta-%9(10),ll-trien-17ß-ol-3-onen mit niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkinyl-, niedrigen Halogenalkinyl-, Cyclopropenyl- und Halogencyclopropenylgruppen am C-17g( und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17<j(-esterverbindungen, wie z.B.

17c(-Äthinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-4,9(lp)-dien-3ß-ol_t 17q(-V inyl-17ß-acet oxy-19-nor-androsta-4,9( 10)-dien-3ß-ol, 17^-Vinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^,9( 10) -dien-3ß-ol', 17o^-Fluoräthinyl-l 7ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱ4-,9( 10) -dien*3ß-ol, 17(^-Fluoräthinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-4,9(10)-_wdien-3ß-ol, 17o(-(2»,2»-Difluorcyclopropenyl)-l?ß-.acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol, · ·

17^-(2» ,2" -Dif luorcyclopropenyl) -^ß-acetoxy-ie-methyl-^-nor-androsta-'^,9(10)-dien-3ß-ol, ' '

17o^-Äthinyl-l?ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-^,9(10)_tll-trien-3ß-ol_t l^-Äthinyl-lTß-acetoxy-l^-nor-androstaJ+,9( 10), 11-trien 3ß-ol,

*51Γ9Τί1ΤΤΓ0^

17₀(-yinyl-17ß-acetoxy-18-raetliyl-19-nor-androsta-ⁱ<',9( 10) ,ll-trien-3ß-o"l, " 17U-Vinyl-17ß-acetoxy*19-nor-androsta-^,9(10)»ll-trien-3ß-ol usw. Beispiel £1

Wurde im Verfahren von Beispiel 39 3-^ethoxy-17₀(-äthinyl-androsta-3»5-'dien-17ß-ol durch 17o(-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-l^-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4-,9(10)-dien. Durch Verwendung der anderen Produkte von Beispiel 50 in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B.

3ß-( 4' -Methoxy tetrahydropyrane· -yloxy) -17₍^-äthinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-andro sta-Λ, 9( 10)-dien,

3ß-(4' -Jlethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)! 7₀f^>vinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien,

3ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-17₀/-viiyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-Λ, 9( 10)-dien,

3ß-( ¥ -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17<^-f luoräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4,9(10)-dien,

3ß-( k' -Me thoxy tet rahydropyran-^¹ -yloxy) -17<j(-f luoräthinyl-iyß-acetoxy-ie-

methyl-19-nor-androsta-4,9(10)-dien, .

3ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-l^-(2" _f2"-dif luorcyclopropenyl)-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-4'_t9( 10)-dien,

3ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-4· -yloxy)-17^-C 2«, 2«-dif luorcyclopropenyl)-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-4,9( 10) -dien, 3ß-(4-' -Methoxytetrahydropyran-'i'¹ -yloxy)-17o(-äthinyl-17ß-aoetoxy-18-methyl-.

19-nor-androsta-4,9( 10), 11-trien,

3ß-(4' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-1 ^-äthinyl-17ß-acetoxy-19-norr· androsta-4,9( 10),11-trien,

9 0 9 8 4 8/13 0 6

I · f # ♦ f II· I ·

ι «tr - »ι *

1926U0

- 75 -

-Methoxytetrahydio pyran-V-yloxy)-! 7of-vinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-^_t9(10),ll-trien_t

3ß-( Ψ -Methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -l?₀^-vinyl-l 7J3-acetoxy-19-norandro8ta-^,9(10),ll-trien usw.
Beispiel 52

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(^^l-Methoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-l'^-äthinyl-17ß-• acetoxy-l^-nor-androsta-^,9(10)-dien in $0 com Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 cam Wasser zum Rückfluß erhitzte Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3B-(^f' -Methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy)-l^-äthinyl-19-nor-androsta- ^,9(10)-dien-i7ß-ol, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde.

Nach diesem Verfahren wurden die anderen 17ß-Ee teilprodukte von Beispiel 51 in die entsprechenden 17ß-Ole umgewandelt. . .

Beispiel 53

Wurde im Verfahren von Bekspiel 48 17₀^-Äthinyl-17ß-(4^l -methoxytetrahydropyran-^il+^l-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on durch l^-.Äthinyl-19-norandro8ta-4_v9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17<^-Äthinyl-19-nor-andro8ta-A_f9(10)-dien-3ß.l7ß-< iiol. Wurde dann im Verfahren von Beispiel 39 3-Methoxy-l%(-äthinylandro8ta-3,5-dien-17ß-ol durch 17o(-Äthinyl-19-norandrosta-¹f,9(10)-dien-3ß,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm 4- ecm 4-ⁱ4iethoxy-5^l _v6^l-dihydro-'2H-pyran verwendet, so erhielt man.3ß,17ß-Bis-(4'-methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17<^-ättnyl-19-nor-androsta-'i',9( 10) -dien.

Durch Wiederholung dieser Verfahrensfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-4',9(10),ll-trien-17ß-ol-3-pnen mit niedrigen Alkenyl-, (z.B. Vinyl, Propenyl), niedrigen Alkinyl-, niedrigen', Halogenalkinyl-, (s.B. Äthinyl, Hethyläthinyl, Chloräthinyl oder Fluor- ,

909848/1306

äthinyi), Cyclopropenyl- und Halogencyclopropenylgruppen am C-17^ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß,17ß-Bisäther, wie z.B.: '.

3i3,17ß-Bis-(4^l-Methoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-17_c(-äthinylandrosta- '

3ß, 17ß-Bis-( ¥ -methoxy-tetrahydropyran-^' -yloxy) -17₀(-äthinyl-l8-inethyl-19-nor-androsta-^^ClO) ,11-trien usw.

Beispie'1 5^ ·

Zu einer Lösung aus 1 g 3^ethoxy-17o(-äthinyi-androsta-3»5-dien-17ß-ol und 25 com Benzol wurden 2 ecm 4-' -Methoxy-5' ,6« -dihydro-2H-pyran zugegeben·

Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden etwa 5 ecm der Mischung aus Benzol und Dihydropyran abdestilliert, und die verbleibende Mischung wurde auf

1 φ

Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung ?2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Mischung mit wässriger, 5-$iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral 'gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wurde der trockene Rückstand chromatographiert, indem man ihn, in Hexan gelöst, durch eine Kolonne neutraler Tonerde leitete; so erhielt . man 341ethoxy-'17₀^äthinyl-17ß-( 5'»6 · -dihydro-2H-pyran-^' -yloxy) -androsta-3,5-dien.

Beispiel 55 '

Wurde in Verfahren von Beispiel 54 3-4iethoxy-17₀/'-äthinyl-androsta-3,5-dienl?ß-ol durch 17_ί)(_ι-Äthinyl-19-·nor-androst-ⁱ^-■en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man l?^-Äthinyl-17ß-<'5· #<5' -dihydro^-pyran-^¹ -yloxy$-19-nor-androst-ⁱi'-en-3-on·

.909848/1306

¹ - 77 -

Durch'Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androsta-4-en-17ß-' ol-3-onen, Androst-4-en-17i3-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-*J-,6-dien-17ß-ol-3-onen und Androsta-^.o-dien-l^ß-ol-S-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am C-6o( und/oder G-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen); Wasserstoff oder Methyl.-am C-18; und Äthinyl, Vinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl, Fluoräthinyl oder 2" ,2"-Difluorcyclopropenylgruppen am C-17<^ erhielt man die entsprechenden l?ß-( 5% 6¹-Dihydro^H-pyran-*)-¹-yloxy)-verbindungen, wie z.B.: 17o(-ithinyl-17ß-(5^l,6^l-dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-18-methyl-19-nor-androstk-en-3-on,

^_rChlor-17_o^-äthinyl-17ß-(5¹,6« -dihydro^H-pyran-^·¹ -yloxy)-19-nor-androst- ^-en-3-on,

6_</(_rChlor-17_o(₍-äthinyl-17ß-(5^l ,&-dihydro^H-pyran-^f» -yloxy)-18-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on,

6^_rFluor-17o(-äthinyl-17ß-(5' ,6« -dihydro^-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androst- ^t--en-3-on,

6^-Fluor-l'?_o(-äthinyl-17ß-(5¹,6» -dihydro-2H-pyran-ⁱi·¹ -yloxy)-l8HJiethyl-19-nor-andro st-^-en-3-on,

6₀fMathyl-17o(-äthinyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro^H-pyran-^· -yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on,

6₀(-Wethyl-lⁱai(-äthinyl-17ß-(5' ,6" -dihydro-2H-pyran-¹»·¹-yloxy)-18-methyX-19-

! i

nor-androsti-^-en^-on,

6Q^lethyl-17d_rlittiinyl-l7&-(5¹ ,o'-dihydro-^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrost-^-en-S-on,

6ß-Chlor-17«i(-äthinyl-17ß-(5^l ,6· -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on, ,,

6ß-Fluor-17₀(-äthinyl-17]3-(5^l "_g6· -dihydro-ZIi-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androat-

^-en-3-on, ..

• 9098 48/1306 . ' ' ' '

ι ι a

6o(,6ß-Dif luor-17_o(-ätiLnyl-17i3-(5^l andros t-Ven-3-on,'
6^-Methyl-17_ö(-methyläthinyl-17ß-(5'

-yK>ay)-19-nor-

-yloxy) «19-nor-

I7e(-Methyläthinyl-17 ß-( 5¹,6 · androst-4-en-3-on,
l^₎(-Chioräthinyl-17ß-(5^l ,6^l en-3-on,

-yloxy) -19-nor-

4-en-3-on,

6(j(_rMethyl-17i<-fluoräthinyl-17ß-(5^l , 19-nor-androst-ⁱv-en-3-on,

17₀(-Äth^!ln3rl-17ß-( 5¹ »6 · -dihydro-ZH-pyran-^¹ -ylaxy) -androst-4-en-3-on,

,6« -dihydro-2H-pyran-^^e -

-yloxy)-androst-4-en-3-on, -yloxy)-18-metliyl-

6flt-Fluorwl7^-äthinyl-17ß-(5· ,6»-dihydro-2H-pyran-4· -yloxy)-androst-^-en-3-on_t 6(/(_rflxiQr-17tf-'a.th±nyl'-l7&-{5^t _t6' -dihydro-ffl-pyran-^! -yloxy)-18-methyl-

6₀^MethyX-17_ö(-meth(yläthinyl-17ß-(5^l»o'-dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-androst

^en-3-ont

6y(-Methyl-17o^äthiiiyl-17ß-( 5',6» -dihydro-aH-pyran-^' -yloxy) -18-aethyl·-

9098A8/1308

» Ϊ t · · i

ftf t

f t t 11

ft' <

- 79 -

6c^Methyl-i7_c(-vinyl-17ß-( 5¹,6 · -dihydro-ZH-pyran-^· -yloxy) -18-methylandrost-

-l 7₀£-vinyl-17ß-(5· , nor-androsta-4,6-dien-3-on, 6^rMethyl-17_<s(-äthinyl-i7ß-C5^l ,6» -andro8ta-4(6-dien-3>on usw. Beispiel 56

Eine Lösung aus 1 g 17^thinyl-17ß-(5S6^l^ihydro-2H-pyran-¹i-^l<*yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyaXuminiumhydrid in 50 oom wasserfreiem ' SetraJiydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorisichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 oom Wasser gegeben. Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, . die Mischung'filtriert und der gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen· Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17<j^Äthinyl-17ß-(5· ,6' -dihydro-^H-pyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androst-ⁱf-en-3ß-ol, das. duroh ümkristaHisation aus Aoeton/Hexan weiter gereinigt werden kenn.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 55 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydrooqrderivate, wie s.B.s 17^-Äthinyl-l7ß-(5' .6' -dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-18-ae thyl-19-norandroat-4-en-3ß-ol, ·

6_ö[-Chlor-17_<3f-äthinyi-17ß-(5^l ,

6_ij|_rChlor-17₍₀t-äthinyl-17ß-( 5¹.6« -dihydro-ffl-pyran-^« -yloocy)-i8-«ethyl-19-

nor-androst-**-en-3ß-ol, " .

4-en-3ß-ol, ' ^v

90 98Λ8/ 130 6

1 1 «

-(5^l _t6^f -dihydro-ZH-pyran-^· -yloxy)-lenor-andro ε1;-Λ-βη-3β-ο1,
6o(^leti5rl-17o(-äthinyl-17ß-(5' »6« -dihydro-2H-pyran-4· -yloxy)-19-npr-

oftjjMethyl-17₀fäthinyl-l 7ß-( 5¹. 6' -dihydi'o-ZH-pyran-^' -yloxy) -18-methyl-

19-nor-androst-^-en-3ß-ol,

6ß-Methyl-17o(-äthinyl-17ß-(5' ,6' -dihydro-a-i-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-

androst-4-en-3ß-ol, · '. ^

6ß-Chlor-17<j(-äthinyl-17ß-(5* _t6^l -dihydro^H-pyran-^· -yloxy)-19-nor-

androst-4-en-3ß*ol,

6ß-Fluor-17₀(-äthinyl-17ß-( 5 ·, 6»-dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -19-nor-

, 6ß-Dif luor-17o(-äthinyl-17ß-i( 5' 16 · -dihydro -2H-pyran-4· -yloxy) -19-nor^ androst-4-en*-3ß-ol,
6^-M±hyl-l^-methymhinyl-17ß-(5· ,6' -dihydro-aH-pyran-if« -yloxy)-19-nor-

l^i(-Methyläthinyl-17ß-( 5 ·, 6¹ -dihydro-ZH-pyran-^ · _ryloxy) -19-nor-androstif-en-3ß-ol, .. · ·

17o(^hloräthinyl-J7ß- (5 ·, 6 · -dihydro-2H-pyran-4' -yloxy) -19-nor-androst-Λ-θη 3ß-ol_t

-l 7ß-( 5«, 6' -dihydro-^H-pyran-^¹ -yloxy) -19-nor-androst-

-^· -yloxy)-l8-

methyl-19-nor-androst-4-en-3ß-ol, 17o(»Äthinyl-17ß-(5^l»6¹ -di

-yloxy)-androst-^-en^ß-ol,

9098 48/1306

[ 5' 16' -dihydro-2H-py ran-4' -yloxy) -andro st-4~en-3ß-ol, > 6^_rChlor-17oi-äthinyl-17ß-(5^t ,6"' -dihydro^H-pyran-V -yloxy) -18-methylandrost-4-en-3ß-ol_t

6,^-Fluor-17₀(-äthinyl-17ß-( 5', 6' -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -androst-^-en-Sß-ol, 6g(_rFluor-17₀^äthinyl-17ß-(5^l ,oUdihydro^-pyran-Jf¹ -yloxy)-18-methylaadrost-^-en^ß-ol,
6_i<-Methyl-17_o(-äthinyl-17ß-( 5¹,6· -dihydro-ZH-pyran-V -yloxy) -andro st-Λ-βη-

6_fl(-Methyl-17₀(-äthinyl-17ß-(5' .6' -dihydro^-pyran-'l·' -yloxy) -18-methylnadrost-A—en-3ß-ol,

6ot"Methyl-17o^-vinyl-17ß-( 5' 16 · -dihydro-2H-pyran-ⁱ^'' -yloxy) -18-methyl-androst-

^-vinyl-17ß-(5' ,o^dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-lÖ-methyl-19-norandrosta-4,6-dien-3ß-ol usw.
Beispiel 57

Eine Mischung aus 1 g 17o(-Äthinyl-17ß-( 5¹ ,o'-dihydro-ffl-pyran-^¹-yloxy)-19-nor-androst-^-en-Sß-ol, k· com Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet} so erhielt man 3ß-Ac^toxy-17j-äthinyl-17ß-(5« _t6^l-dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)-19T. nor-androst-^-en_r das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.·

Durch Verwendung anderer Produkte von Beispiel 56 in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate, wie z.B.

3ß-Acetoxy-l?,^-äthinyl-l7ß-(5^l ,6' -dihydro^H-fyran-^· -yloxy)-18-methy 1-19-no r-andros t-Λ-βη,
3ß-Acetoxy-17_ö(_räthinyl-17ß-( 5', 6' -dihydro-SH-pyran-^¹ -yloxy) -androet-^-en,

909848/1306 ' ' '

- 82 -

. 3ß-Acetoxy-17o(-äthinyl-17ß-( 5« ,6« -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-18-methylandrost-^-en usw.,

Beispiel J>8

Wxirde im Verfahren von Beispiel 56 17^-Äthinyl-17ß-(5' ,o'-dihydro^H-iyran- ^'-yloxyj-l^nor-androst-·^-en-3-on durch 17o(-Äthinyl-19-nor-androat-4-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man l^-Äthiiy l-19-nor-androst-4-en-3ßil7ßdiol.

fc Eine Mischung aus 1 g 17(^-Äthinyl-19-aor-androst-4-en-3ß,17ß-dioli, 4 ecm

Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17o(-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3ß-ol.

Durch Wiederholung dieser Reaktiomsfolge mit anderen 19-nor-Androst-4ren-17ß-ol-3-onen, Androst-^-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-ⁱl',6-dien-17ß-ol-3-onen und,Andresta-^z»-,6-dien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor am. C-6o( und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen); Äthinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl oder Fluoräthinyl am G-17J» und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17e(-^esterverbindungen, wie z.B.:

17o(-Äthinyl^l7ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androst-4-en-3ß-ol, 17o(-^bhyläthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-andro st-4-en-3ß-ol, 17^-Chloräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en-3ß-ol, 17o(-Fluoräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-ⁱf~en-3ß-ol, 6otί^ethyl-17öC-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-Vθn-3ß-ol, oo(-Chlor-17öt-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3ß-olt 6(JlL-FluoΓ-17_iot·äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en-3ß-ol,

90984 8/13 06

1926UÖ

oß^lethyl-^cC-äthinyl-^ß-acetoxy-^H&or-androst^-en-Sß-ol, 6ß-Chlor-17o(-äthinyl-l 7ß-acetoxy-19-nor-andros t-4-en-3ß-ol,

6o(,6ß-Dif luor-17o(-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-ⁱ<-en-3ß-ol, l?o{-Ä thinyl-17ß-acetoxyandrost-^-en-3ß-ol,

l?H~k thinyl-17ß-aoetoxy-18-raethylandro st-4-en-3ß-ol, l^-Vinyl-17ß-aceto^y-l8-methyl-androst-^-en-3ß-ol und

l^-VlJiyl-17ß-acetoacy-18-methyl-19-nor-androst-4_l6-dien-3ß-ol. ^m'

Beispiel 39 "..-■"

Wurde im Verfahren von Beispiel 5** 3-Methoxy-i7^-äthinylandrosta-3,5-dien-17ß-ol durch 17dt-Äthinyl-17ß-aöetoixy-19-aor-androst-4-en-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-( 5'» 6' -Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-l^-äthinyl-lVß-acetoxyl^-nor-androst-if-en. Durch Verwendung der anderen Produkte von Beispiel 58 in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther, wie z.B.:

3ß-(5' 16¹ -Dihydro-2H-pyran-^¹ -yloxy) -17_<3(-äthdnyl-17ß-acetQ3^y-18-methyl-i9- nor-androst-4-en,

3ß-(5· ,6' -Dihydro^H-iyran^·-yloxy)-I7^me1^läthinyl-i7ß-acetoxy-l9-nor mdrost^-en,"

313.(51,6* -Dinydro-^-Fyran-^¹ -yloxy)-17c(-chloräthinyl-i7ß-acetoxy-19-nor androsfc-4-en,

3ß-(5· ,6« -Dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -1^-f luoräthinyl-l?ß-aoetoxy-19-nor- «ndrost-Λ-βη, '

3ß-( 5^X,& -Dihydro >

nor-androst-4-en,

3ß-(5' ,6«

•ndroet-4-erit

3ß-(5' ,6' -

nor-androat-^f-en,

i 192614α

3ß-(5· ,6« -Dihydro-2H-pyran-ⁱt·¹ -yloxy)-6ß-methyl-17ö(-äthinyl-17ß-acetoxy-i9- -nor-androst-4-en, ■ ·

3ß-(5' ,6' -Dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)-6ß-chlor-17_ij(_i-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en,

3ß-t5« ,6' -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-6ß-f luor-17o^-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-^-en,

3ß-(5« ,6· -Dihydro-ZH-pyran-^· -yloxy)-^(,6ß-difluor-i^-äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-and rost-4-en, " ■ · ·'·"'

3ß-(5^6^l-Dihydro-2Hiyran-4'-yloxy)-17o(-äthinyl-17ß-acetoxy-androst-^-en, 3ß-( 5', 6' -Dihydro-ZH-Kyran-^¹ -yloxy) -17₀^vinyl-17ß-aoetoxy-l8-rae thylandrost-4-en,

3ß-(5' ,6· -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17e(-vinyl-17ß-acetoxy-18-niethyl-19-nor-androsta-Jf,6-dien und

3ß-(5' _f6¹ -Dihydro-aa-pyran-^¹ -yloxy)-17o^-äthiny 1-17ß-acetoxy-18-methylandrost-4-en.
Beispiel 60

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(5* ,6'-Dihydro-2H-pyran-ⁱf^l-yloxy)-17₀(-äthinyl^l7ßacetoxy-il9-nor-androst-4-en in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildte Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(5' ,o'-Dihydro-^-pyran-^'-yloxy)-17₀(-äthinyl-19^ior-androst-^-en-17ß-ol, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde. .· ·

In ähnlicher Weise wurden nach diesem Verfahren die anderen 17ß-Esterprodukte von Beispiel 59 in die entsprechenden 17ß-Ole umgewandelt.

909848/1306

Beispiel 6l .

• Wurde im Verfahren■von Beispiel 56 17o(-Äthinyl-17ß-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran- ^¹ -yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on durch 17o(-Äthinyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man ^^-Äthinyl-^-nor-androst-Ven-Oßil^ßdiol. Wurde dann im Verfahren von Beispiel 5k 3^fethoxy-17<jf-äthinyl-androsta-3,5-dien-17ß-ol durch 17^(-Äthinyl-19-nor-androst-ⁱ)-en-3ß,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm k ecm ^'-Methoxy-5'i6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3ß»17ß-Bis-(5' ,6^l-dihydro-2H-pyran-ⁱ^'^l-yloxy)-l·^Λ.äthinyl·.19-norandrost-4-en.

Durch Wiederholung dieser Reafctionsfolge mit anderen J^-nor-Androst-^-en-^ßol-3-onen, "Androst-4-en-17ß-ol-3-onen, 19-nor-Androsta-²(-,6-dien-17ß-ol-3-onen und Andrpsta-ⁱi',6-dien-l?ß-ol-3-onen mit Wasserstoff, Methyl, Chlon «oder Fluor- am C-6o( und/oder C-6ß (am C-6 bei ^,6-Dienen); niedrig Alkenyl, . 2",2"-Difluorcyclopropenyl, Äthinyl,.-Methyläthinyl, Chlorathinyl oder Fluoräthinyl am C-17/^ und Wasserstoff oder Methyl am C-18< erhielt man die entsprechenden 3ß»17ß-Bisäther, wie z.B.:

3ß,17ß-Bis-(5' j6' -dihydro-2H^pyran-4-'-yloxy)-17u(-äthinylandrQst-^-en, 3ß,17ß-Bis-(5',6'-dihydro-2H-pyran-4^l -yloxy)-17o(-äthinyl-l8-methyl-19-norandrost-Λ-βη usw. ; _Γ , ■

Beispiel 62 "

Wurde im Verfahren von Beispiel 5^ 3-Methoxy-17o(-äthinylandrosta-3 »5-dien-17ß-ol durch 17^-Äthijriyl-19-nor-androsta-^,9(10)-dien-17ß-&l-3-on ersetzt, so erhielt man 17^-Äthinyl-17ß^(5S6^l-dfcydro-2H-pyran-if^l-ylO3{y)-19-norandrosta-ⁱi',9( 10)-dien-3-on.

909848/1306

ί - 86 - . ·

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 19-nor-Androsta-ⁱl',9(10)-dien-17ß-ol-3-pnen und 19-nor-Androsta-4_t9(10) ,ll-trien-17ß-ol-3-onen mit Wasserstoff oder l&hyl am C-18 und niedrig Alkenyl·, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl, Cycloprdpenyl, Mono- und Dihalogencyclopropenyl am C-I^C erhielt man die entsprechenden 17ß-(5' ,6· -Dihydro-EH-pyran-^¹-yloxy)-verbindungen, wie z.B.

17^-Äthinyl- 17ß-(5' ,o'-dihydro-aH-pyran-^'-yloxyJ-ieHmethyl-^-nor- .

androsta-^, 9( 10)-dien-3-on, '· "-'"■"

17^-Fluoräthinyl-17ß-(5'»o'-dihydro-^-pyran-^'-yloxyJ-^-nor-androsta- · 4-,9(lO)-dien-3-on,

174](-Ρ1^ΓΪ^ίηγ1-17β-(5', 6« -dihydro-2H_pyran-4' -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-^,9(10)-dien-3-on,

l^-Vihyl-17ß-( 5¹,6'-dihydro-ZH-pyran-^¹-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on, . "

17^-Vinyl-17ß-(5« ,6« -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-18-methyl-19-nor-andrpsta- ^,9(lO)-dien-3-on,
17o(-(2" ,^»-Difluorcyclopropenyl)-17ß-(5' ,6· -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-19-

l^C-(2ⁿ,2"-Difluorcyclopropenyl)-17ß-(5' ,6«-dihydro-2H-pyran-iM-ylöxy)-18-. methyl-19-nor-androsta-^,9( 10) ,ll-trien-3-on,

17o(-(2", 2» -Difluorcyclopropenyl) -17ß-( 5' ,6« -äihydro-aH-pyran-^¹ -ylojqy) -19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on,

17dt-Vinyl-l?ß-( 5¹,6' -dihydro^-Eyran-^¹ -yloxy) -18-methyl-19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on,

17^-Vinyl-17ß-(5' ,6^l-dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-19-nor-androsta-' 4,9(10),ll-trien-3-on

909848/ 1306

17_e(-Äthinyl-17ß-i(5^I »6¹ ~dihydro-2H-pyran-4' -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-Λ, 9(10),· ll-trien-3-on,

17e(-Äthiiiyl-17ß-(5* *6■ -dihydro^-pyran-²*·¹ -yloxy) -19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on,

17o(-Fluoräthinyl-17ß-(5^I _t6« -dihydro-aH-pyran-V -ylcocy)-l8-methyl-19-norandrosta-4-,9( 10),ll-trien-3-on,

ITöi-Fluoräthinyl-^ß-CS« _t6^l-dihydro-2H-iyran-^^l-yloxy)-19-nor-androsta- ^t9(10),ll-trien-3-on,

17o(-Chloräthinyl-17ß-( 5¹,6« -dihydro-aH-pyi-an-^¹ -yloxy)-19-nor-androsta- . 4,9(10)-dien-3-on usw.

Beispiel 6£ ' .

Eine Lösung aus 1 g 17o(-Äthinyl-17ß-(5' ,6· -dihydro-ffi-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-andros ta-4,9( 10)-dien-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumtri-tert.-butoxyalurainiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig $ ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugegeben. Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17₀(-Äthinyl-17ß-(5^l ,6^l-dihydro-2H-pyran-ⁱf^l -yloxy)-19-nor-androsta-4-,9(10)-dien-3ß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-derivate, wie z.B.i

909848/130 6

17o(-Äthinyl-17ß-(5* _t6^l -dihydro-2H-pyran-^· ^ioxy)-18-raethyl-19-norandrosta-^,9(10)-dien-3ß-ol,

17c(-Fluoräthinyl-17ß-( 5«, 6» -dihydro~2H-pyran-4·¹ -yloxy)-19-nor-androsta-

17tf-Fluoräthinyl-17ß-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-4«-yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-^, 9( 10.)-dien-3ß-ol,

I¹^-Vinyl-17ß-(5^l ,6* -dihydro-2H-pyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androstaij.,9(10)-dien-3ß-ol_f · · ^

17oC-Vinyl-17ß-( 5' ,6' -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-^,9(10)-dien-3ß-ol,

17cür(²"»²" -Dif luorcyclopropenyl) -17ß-( 5'»6' -dihydro-aH^pyran-^· -yloxy) -19 nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol, . '

17o(-( 2", 2»-Difluorcyclopropenyl) -17ß-(5«,6«-dihydro-2H-pyran^f' -yloxy)-18 nethylrl9-nor-androsta-^,9(10),ll-trien-3ß-ol, 17<fc"(2",2"-Difl\2orcyclopropenyl>l7i3-(5^l »6* -dihydro-EH-pyran-^' -yloxy)«.19-nor-andro sta-^f, 9( 10), ll-trierx-3ß-ol,

17^-Vircrl-17ß-( 5¹,6' -dihydro-2H-pyΓan-Λ^l -yloxy) -18-2αethyl-19-noΓ-andro6ta-4_f9(10),ll-trien-3ß-ol_r '

17c(-Vinyl-17ß-( 5' 16' -dihydro-2H-pyran-^· -yloxy) -^-nor^androsta-4_t9(10),ll-trien-3ß-ol,

17o(-Äthinyl-17ß-( 5«, 6' -dihydro-aH-pyran-^·¹ -yloxy) -iS-methyl-^-nor-, 9( 10)_#, ll-trien-3ß-ol,

5^l ,6* -dihydro-2H-pyran-V-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10) ,ll-

17c6Fluoräthiryl-17ß-(5S6'-dihydro-2H-pyran-4«-yloxy)-18-methyl-19-norandrosta-4,9( 10), ll-trien-3ß-ol,

909 84.8/130-6

17,Qt-Fluoräthinyl-17ß-(5' »6¹ -dihydro ^H-pyran-^¹ -yloxy)-19-nor-androsta-

17u<rGhlOräthinyl-17ß-(5^l _f6^l-dihydro-2H-pyran-²4-^l-ylöxy)-l9-nor-andro3ta- ^,9(10)-dien-3ß-ol usw.

Beispiel 6^

Eine Mischung aus 1 g 17₀(-Äthinyl-17ß-(5^l , o'-dihydro^-pyran-^'-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß-ol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden' bei Zimmertemperatur stehen gelassen, .dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser ge- ■ waschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17o<-äthinyl-<17ß-(5^l »6¹-dihydro-2H-pyran-^'^l-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter-.gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit ,anderen Produkten von Beispiel 63 erhielt man die entsprechenden 3ß-Acetoxyderivate, wie z.B.: 3ß-Acetoxy-17«(--äthinyl-17ß-(5^l to' -dihydro-2H-pyran-A'-yloxy)-iS-methyl-^- nor-androsta-^, 9( 10)«?dien,
3ß-Acetoxy-17o(-äthinyl-l7ß-(5',6«-dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-androsta-

3ß-Acetoxy-17₀(-äthinyl-17ß-(5^l ,6« -dihydro^-pyran-*!'¹ -yloxy)-18-methylandrosta-^,9(10)-dien usw.

Beispiel 65 "

Wurde im Verfahren von Beispiel 63 17cX-Äthinyl-17ß-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran- ^¹ -yloxy) -19-nor-androst-4-en-3-on durch 17o^-Äthinyl-19-nor-ahdrosta- ^,9(10)-dien-i7ß-ol-3?"On ersetzt, so erhielt man k,9(10)-dien-3ß,17ß-diol.

90 9 848/ 1306

' Eine Mischung aus 1 g 17₀(-Äthinyl-19-nor-androsta-^_t9(10)-dien-3ßtl7ß-diol» ^ ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert , wobei mit Äher/Hexan eluiert wurde. So erhielt man%(-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱf,9(i0)-dien-3ß-ol·

Durch Wiederholung dieser Reaktionsfolge mit anderen 19-nor-Androsta- ^19( 10) -dien-17J3-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-4,9( 10),ll-trien-17ß-ol-3-fc onen mit niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkinyl-, niedrigen Halogenalkinyl-,

Cyclopropenyl- und Halogencyclopropenylgruppen am C-17^ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17«(-esterverbindungen, wie z.B.:

17i<-Äthinyl-17ß-aceix>xy-l8-methyl-19-nor-.androstarJ4-,9(10)-dien-3ß-ol, ·

17o(-Vinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-Ai9( 10) -dien-3ß-ol, 17ot-Vinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^,9(10)-dien-3ß-ol, 17c<-Fluoräthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta~ⁱf,9(10)-dien-3ß-ol, ;

17^(-Fluoräthinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor».androsta«r^( 10) -dien-3ß-ol, 17o(-( 2", 2" -Dif luorcyclopropenyl) -17ß-acetoxy-19-nor-androsta-ⁱi·, 9( 1.0) -dien-3ß-ol,.

17o(r(2"»2" -Dif luorcyclopropenyl) -^ß-acetoxy-lS-mettoyl-^-nor-andros ta- ^,9(lO)-dien-3ß-ol, V

17o(-Äthinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-ⁱl-,^J9( 10),ll-£rien-3b-ol, 17drÄthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta^,9(10),ll-trien-3ß-ol, .

17d-Vinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^_r9(iO),ll-trien-3ß-ol^ 17fl!rVinyl-17ß-aceto3ty-19-nor-androsta-ⁱi-v9( 10), il-trien-3ß-ol usw.

9098Λ 8/1306

ι ' . 1926U0

Beispiel 66

Wurde im Verfahren von Beispiel 5^ 3-Μβ11ιοχ3Γ-17ί^-^^άη3Γΐ-3ηΰΓθ3ΪΑ-17ß-ol durch l^-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-A,9(10)_dien-3ß-ol ersetzt, so erhielt man 3ß-(5S6^l-Dihydro-2H-pyran-ⁱf^l-yloxy)-17c(-äthinyl-17ß-acetoay-19-*ior-androsta-4,9(10)-dien. Durch Verwendung der anderen . Produkten von Beispiel 6$ in diesem Verfahren erhielt man die entsprechenden 3ß-Äther_t nie z.B.:

3ß-(5' ,6« -Dihydro-2H-pyran-^^!-ylüxy)-17₀^-äthinyl-17ß-acetoxy-18-Bethyl-19-nor-androsta-'i-_t9(10)-dien_t

3ß-(5* ;6« -Dihya*o-2H-iyran-V -yloxy) -17₀(-vinyl-17ß-acetoxy-19-norandrostar4,9(10)-dien_t . -

3ß-( 5¹16· -Dihydro-ZH-pyran-^' -yloxy) -17o(-vinyl-17ß-acetoxy-l8-methyl-19-nor-androsta-^_t9(10)-dien,

3ß-(5' ,6· -Dihydro-EH-pyran-^· -yloxy)-17o(-f Iuoräthinyl-17ß-acet03cy-19-norandrosta-A_t9(10)-dien,

3ß-(5' ·6· -Dihydro-aH-pyran-^¹-yloxy)-17öt-f luoräthinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androsta-4₍9(10)-dien_t

3ß-(5« ,6" -Bihydro-ffl-pyran-Jj'¹ -yloxy)-17^-(2" _t2"-difluorcyclopropenyl)-17ßacetoxy-19nior-androsta-4_f9(10)-dien,

3ß-(5· _%Q -Dihydro-ZH-EBnran-^¹ -yloxy)-17<j(-(2» ,2".-dif luorcyclopropenyl)-17ßacetoxy-l8Haethyl-19-nor-androsta-4₍9(10)-dien, 3ß-(5« ,6' -Dihydrό-2H-pyran-'l·^I -yloxy)-17o(-äthinyl-l7ß-acetoxy-18-methyl-19-nor-androstaJ^_t*9(10) _f 11-trien,

3ß-(5' to¹ -Dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-17_ö(-äthinyl-17ß^;—acetoxy-19-norandrosta-ⁱf_t9(10) ,11-trien, 3ß-(5« ,6«-Dihydro-2H-pyran-^J!i·¹ -yloxy)-l?^-vinyl-17ß-acetoxy-18-methyl-19-

9098Λ8/1306

'19261AQ"

'- 92 -

nor-androsta-^,9(10)_fll-trien, ·

3ß-(5' ,6· -Dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-.l?c^-vinyl-17ß-acetoxy-19-norandrosta-^,9(iO)_fll-trien usw.
Beispiel . - 6?

Eine Lösung aus 1 g 3ß-(5' _t6^l-Dihydro-2H-pyran-ⁱi-^l-yloxy)-17o(-äthinyl-17ßacetoxy-19-nor-androsta-^9(10)-dien in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß eriiitzt, in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neuk tral gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran- ^'-yloxy)-17o(-äthinyl-19-nor-androsta-ⁱ<-,9(10)-dien-17ß-ol, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde.

In ähnlicher; Weise wurden die anderen 17ß-Esterprodukte von Beispiel 66 in die entsprechenden 17ß-Ole umgewandelt.

Beispiel 68

Wurde im Verfahren von Beispiel 63 l'foi-Äthinyl-lTß-^¹,6'-dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3-on durch 17o(-Ä.thinyl-19-norandrosta-^,9(10)-dien-17ß-ol-3-on ersetzt, so erhielt man 17^(-Äthinyl-19-nor-androsta-4,9(10)-dien-3ß,17ß-diol. Wurde dann im Verfahren von Beispiel 5^ 3-Methoxy-17o(-äthinyl-androsta-3,5-dien-17ß-ol durch 17o(-Äthinyl-19-norandrosta-4,9(10)-dien-3ß,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm k ecm 4«-Methoxy-5¹,6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3ß,17ß-Bis-(5¹,6· -düiydro-ffl-pyran-^¹ -yloxy)-17«(-äthinyl-19-nor-androsta-4_t9(10)-dien.

909848/1306

192614α

Durch Wiederholung dieser Verfahrensfolge mit anderen 19-nor-Androsta-4,9(lO)< , dien-17ß-ol-3-onen und 19-nor-Androsta-ⁱf,9(10),ll-trien-17ß-ol-3-onen mit niedrigem Alkenyl (z.B. Vinyl, Propenyl), niedrigem Alkinyl, nied-rigem Halogenalkinyl (z.B. Äthinyl, Methyläthinyl, Chloräthinyl oder Fluoräthinyl), Cyclopropenyl und Halogencyclopro penyl am C-17c*\ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man "die entsprechenden 3ß»l?ß-Bis-äther_t wie z.B.:·

3ß,17ß-Bis-(5' »6¹ -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17ö(-äthinylandrosta-'^!i',9(10)-dien, -

3ß, 17ß-Bis-( 5^l>6¹ -dihydro-^-pyran-ii'¹ -yloxy) -17^-äthinyl-ie-raethyl-^- nor-androsta—Λ,9(10),11-trien usw.

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Claims (1)

1. Patentansprüche ■ , .

   —\ gekennzeichnet

   / l.l Anabolisches Steroid oder progestatisches Steroid durch eine H·¹ -(niedrig) Alkoxystetrahydropyran-4·¹-yl- oder 5' ,o'-Dihydro^H-pyran^-^¹-yläthergruppe.

   2,- Verbindung nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß eine der Äthergruppen an der C-3, C-17ß oder C-3,17ß Stellung des Steroidkernes steht.

   3·- Als Verbindung nach Anspruch 2

   a) ein Mitglied aus der Gruppe von 17ß-(^^l-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-A^l — yloxy) -SoC-androstan^-onen, 17ß-( 5' »6¹ -Dihydro-^-pyran-4¹ -yloxy) -5^-androstan-3-onen, 17ß-(^^l-nie-drig-Alkoxytetrahydropyran-4^l-yloxy )-5o(, 19-norandrostan-3-onen und 17ß-(5' ,o'-Dihydro-^-pyran-^' -yloxy) -5ö(t 19-nor-andrpst-3-onen mit Wasserstoff oder Methyl in der CZoL und C-4ot Stellung .und Wasserstoff _:oder niedrig Alkyl in der C-17 <* Stellung;

   b) ein Mitglied aus der Gruppe vcn 17ß-(^' -niedrig-Alkoxytetrahydropyran- ^'-yloxy)-androst--^-en-3-onen, 17ß-(5' ,6^r-Dihy-dro-2H-pyran-4'-yloxy)-androst-^-en-S-onen, 17ß-(^^I-niedrig-Alkoxytetrahydropyrän-ⁱi·¹-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-onen und 17ß-(5' ,.o'-Dihydro-ZH-pyran-^¹-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-onen mit Wasserstoff oder Chlor in der C-4o( Stellung; Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor in der C-7o< Stellung und Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der C-17Ä Stellung;

   c) ein Mitglied aus der Gruppe von 17ß-(4^l-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-4^lyloxy)-androsta-3,5-dienen, 17ß-(5' »6^l -Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-androsta-3,5-d.ienen, l?ß-(^¹ -niedrig-Alkoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy) -19-nor-andro sta-3,5-dienen und 17ß-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxyJ-^-nor-androsta^^- dinen mit niedrig Alkoxy oder niedrig Cycloalkoxy in der C-3 Stellung; V7asserstoff oder niedrig Alkyl in der C-17^ Stellung und Wasserstoff oder Methyl in der C-l8 Stellung; . .

   909 8 48/1306

   * t * t f

   1926 UQ ; - 95 -

   d) ein Mitglied aus der Gruppe von lyß-C^'-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-5flt-androst-l-en-3-onen und 17ß-(5' ,ö'-Dihydro-EH-pyran-^'-yloxy)-5et-androst-l-en-3-onen mit Wasserstoff oder Methyl in der C-I und C-2 Stellung, wobei mindestens einer der Substituenten Methyl ist; und Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der C-17<*. Stellung;

   e) ein Mitglied aus der Gruppe von Androst-4-enen und 19-nor-Androst-4~enen mit Keto, Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen, hydrolyiserbaren Ester von Hydroxy, 4'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy und 5¹|6'-Dihydroai-pyran-^¹-ylacy in der C-3 Stellung; einer Einfach- oder Doppelbindung zwischen C-6 und C-7» ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor in der C-6 Stellung, wobei der zweite Substituent nur anwesend ist, wenn die Bindung zwischen den C-6 und C-7 Kohlenstoffatomen 'eine Einfachbindung ist; Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl oder

   • · ·Ο ⁼ oil

   *26 ^R27

   in der C-17o( Stellung, wobei R₂^ und R₂₇ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; Hydroxy, einem üblichen, hydrolyiserbaren Ester von Hydroxy, b* -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy und 5¹ ,o^-Dihydro-ZH- ' pyran-4¹ -yloxy in der C-17ß Stellung; und Wasserstoff oder Methyl in der C-18 Stellung;

   f) ein 19-nor-Androsta-¹i·,9(10)-dien mit Keto, Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen, hydrolysierbaren Ester von Hydroxy, 4¹ -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-4¹-yloxy und 5¹,6»-Dihydro-2H-pyran-**·¹-yloxy in der C-3 Stellung; einer Einfach- oder Doppelbindung zwischen den C-Il.und C-12 Kohlenstoffatomen; Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl,

   909848/1306

   1926 UO

   niedrig Halogenalkinyl oder

   ^R26 ^R27

   in der C-17o( Stellung, wobei R₂/- und R₂₇ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; Hydroxy, einem üblichen, hydrolysierbaren Ester von Hydroxy, 4'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy und 5' ,6'-Dihydro-2H-pjaan-4¹-yloxy in der C-l?ß Stellung, wobei mindestens eine der C-3 und C-l?ß Stellung durch eine 4' -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-A'-yloxygruppe oder 5¹,6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxygruppe substituiert ist} und Wasserstoff oder Methyl in _sder C-18 Stellung. ·

   4,- Als Verbindung nach Anspruch 2 einen Äther einer der folgenden allgemeinen Formeln':

   (III)

   (IV)

   90 9 8 A 8/1306

   18

   (V)

   ^* is

   (VI)

   in welchen

   R₁₀, R₁₁, R₁-, R₁^, Rp₂ und- ^3 J^ewe^^{s iiir} Wasserstoff oder Methyl stehen (vorzugsweise ist einer der Substituenten R₂₂ und R₂- Methyl); R₁₂ Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet;

   R^ Wasserstoff oder Chlor bedeutet;

   R₁,- für niedrig Alkyl oder niedrig Cycloalkyl steht; -

   R Methyl oder Äthyl bedeutet; "

   R₁O für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, wie Vinyl und Propenyl, niedrig Alkinyl (einschließlich mit einem Halogenatom,'. wie Fluor, Chlor oder Brom substituierter niedrigen Halogenalkinylgruppen), wie Ä'thinyl,

   Fluoräthinyl, Chloräthinyl, Prppinyl, Trifluorpropinyl usw., und

   • · *C ⁼ GH

   .χ.

   ^a26 ^Ä27
   steht, wobei R₂^ und R₂₇ jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten; ■ R₁O, R₂Q und R₂^ jeweils Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeuten und R₂₀ nicht anwesend ist, wenn Z₁, für eine Doppelbindung steht;

   8/1306

   192614g

   X £ür ^'-(niedrigJ-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy oder 5¹,6^I-Dihydro-2H-pyran-4¹ -yloxy steht; . . .

   X„ für Keto oder {^-Wasserstoff zusammen mit ß-X.', ß-Wasserstoff oder ß-Hydroxy und übliche, hydrolysierbare Ester desselben steht;

   X. X, Hydroxy oder einen üblichen, hydrolysierbaren Ester desselben steht, wobei mindestens einer der Substituenten X„ und X^ X bedeutet; und Zu und Z^ jeweils eine Eiriaeh- oder Doppelbindung bedeuten.

   5·- Als. Verbindung nach Anspruch 4 ein Mitglied aus der Gruppe von niedrig-Alkoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -5< <-androstan-3-onen, 17B-(S'^¹-Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) ^il-androstan^-onen, 17ß-(4^! -niedrig-Alkoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-5ai,19-nor-androstan-3-onen und I7ß-(5' »& -Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-5^»19-nor-androstan-3-onen mit Wasserstoff oder Methyl in dem C-2ot und C-4ti Stellungen und Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der G-nU. Stellung. ·...-..-.. ·

   6,- Als Verbindung nach Anspruch 5 Z(L -Methyl-l/pß-C²*·¹ -niethoxytetrahydropyran- ¥ -yloxy) -'5 -androstan-3-on. . . "-..-"..-

   7·- Als Verbindung nach Anspruch 5 2^ -Methyl»17ß-(5' ,6'-dihydro^H-pyran-4·-yloxy)-5<^-androstan-3-on.

   8.- Als Verbindung nach Anspruch 4 ein Mitglied aus der Gruppe von 17ß-(^^rniedrig-Alkoxytetrahydropyran-^' -yloxy)^-androst-^-en-3-onen, 17ß-(5' »6¹ Dihydro-2H-pyran-4)-¹ -yloxy) -androst-^-en-S -onen,. 17ß-( M-* η iedrig-Alköxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-nor-androst-^-en-3-onen und 17β-(5',6'-Dihydro-2H-pyran-4·-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-onen mit Wasserstoff oder Chlor in der einstellung; Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor in der C-7-s^ Stellung; '■

   909848/1306

   r ·

   • «

   1926U0

   - 99 -

   und Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der C-17«C Stellung.

   9,- Als Verbindung nachAnspruch 8 17ß-(^^l-rMethoxytetrahydroparran-^'-yloxy) androst-4-en-3-on. ·

   10.- Als Verbindung nach Anspruch 8 17ß-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-V-yloxy)-androst-*»~en-3-on»

   11.- Als Verbindung nach Anspruch 8 7^_t17^-Dimethy:j.-17ß-(4'^l-methoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -19-nor-androst-4-en-3 -on.

   12,- Als VeMndung nach Anspruch 8 7«<.17el-Dimethyl-17ß-(5^l _t6'-dihydro-2H-pyran-Λ¹-yloxy)-19-nor-androst-ⁱJ-en-3-on.

   13·- Als Verbindung nach Anspruch 8 l?ß-(^'-^e thoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on ·

   1^·.- Als Verbindung nach Anspruch 8 17ß-(5' t^'-Döhydro-ZH-pyran-^'-yloxy)-19-nor-androst«4—en-3-on.

   15·- Als Verbindung nach Anspruch 8 7fli-Methyl-17ß-(ⁱi'^l-niethoxytetrahydropyran- ^' -yloxy) -^-nor-androst-Ji—en^-on.

   16·- Als Verbindung nach Anspruch 8 7e(-Methyl-17ß-(5^lt6^>-dihydro-2H-pyran- ^¹ -yloxx) -19-nor-androst-^/f-en-3-on.

   17·- Als Verbindung nach Anspruch ^ ein Mitglied aus der Gruppe von niedrig-Alkoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -androsta-3,5-dienen, 17ß-(5' 16' Dihydro-ZH-pyran-^' -yloxy) -androsta-3,5-dienen, 17B-(^' -niedrig-Alkoxytetrapyran-^f¹-yloxy)-19-inor-androsta-3_t5-dienen und 17ß-(5' ,o'-Dihydro-ZH-pyranⁱf^l-yloxy)-19-nor-androsta-3i5-dißnen mit niedrig Alkoxy oder niedrig Cycloalkoxy in der C-3 Stellung; Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der 0-1

   90 98 48/1306

   192614Q

   Stellung; und Wasserstoff oder Mihyl in der C-18 Stellung.

   18.- Als Verbindung nach Anspruch k ein Mitglied aus der Gruppe von niedrig-Alkoxytetrahydroparan-4'-yloxy)-5^-androst-l-en-3-onen und (5¹ _l6"'-Dihydro-2H-pyran-ⁱ)'^l-yloxy)-5ö(-androst-l-en-3-onen mit Wasserstoff oder Methyl in der C-I und C-2 Stellung, wobei mindestens einer der Substituenten Methyl ist; und Wasserstoff oder niedrig Alkyl in der C-17«\ Stellung.

   19.- Als Verbindung nach Anspruch ¹V ein Mitglied aus der Gruppe von Androst-4-enen und 19-nor-Androst-^-enen mit Keto, Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen, hydrolysierbaren Ester von Hydroxy, Α·¹-(niedrig)-Alkoxybetahydropyran-*!-¹ -yloxy und. 5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-A-^l-yloxy in der C-3 Stellung; einer Einfach- oder Doppelbindung zwischen den C-6 und C-? Kohlenstoffatomen; einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, Methyl, Fluor und Chlor in der C-6 Stellung, wobei der zweite Substituent nur anwesend ist, wenn die Bindung zwischen den C-6 und C-7 Kohlenstoffatomen eine Einfachbindung ist; Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, \ niedrig Halogenalkinyl oder

   r' ^X r

   ^R26 ^R27

   in der C-l7e( Stellung, wobei R^ und R₂₇ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; Hydroxy, einem üblichen, hydrolysierbaren Ester von Hydroxy, ^'-(niedrigJ-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy und 5¹,6'-Dihydro-2H-pyran-^'-yloxy in der C-17ß Stellung, wobei mindestens einer der C-3 und C-17B Stellungen durch eine *»·' -(niedrig^lkoxytetrahydropyran-^'-yloxygruppe oder S'to'-Dihydro^H-pyranJ+'-ylQxygruppe substituiert ist; und Wasserstoff oder Methyl in der C-18 Stellung.

   90984 8/1306.,,'

   192614Q

   20.-"AIs Verbindung nach Anspruch 19* 3ß-(4'^ethoxytetrahydiOFyran^^l-yloxy) 17C^4lthyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol.

   21.- Als-Verbindung nach Anspruch 19 Jß-C^'^ethaxytetrahydropyran-^'-yloxy) 17^-äthyl-18-methyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol_t

   22,- Als Verbindung nach Anspruch 19 3ß-(4^l-Metho3ytetrahydroi5rran-¹f^l-yloxy) 17_£^-äthinyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol. 23·- Als Verbindung nach Anspruch 19 3ß-(ⁱä^>I-MethoaytetrahydroEyran-4^l-yloxy) 17o(-äthinyl-18-me1^1-19-nor-androst-Λ-en-17ß-<>l.

   24,- Als Verbindung nach Anspruch 19

   25.- Als Verbindung nach Anspruch 19

   26.- Als Verbindung nach Anspruch 19 4*-

   27.- Als Verbindung nach Anspruch 19

   28.- Als Verbindung nach Anspruch 19 3ß-(5^s ,6^a -

   29.- Als Verbindung nach Anspruch 19 3S-C5¹,6'-Bihydro-2H-|jyran-²i'^s-ylQxy)-

   30,- Als Verbindung nach Anspruch 19 3S-(5^S ,i'-Di l^-äthinyl-l8-methyl-19-nor-androst-^|i-en-17ß-ol. 31.- Als Verbindung nach Anspruch 19 3B-(S' ,6« -Dihydro-2H-pyran-ⁱl'¹-ylo3!y) i?y-vinyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol.

   9098V8/1306

   1926 UO

   ' . - 102 -

   32w- Als Verbindung nach Anspruch 19 3ß-(5' ,6*-Dihydro-2H-.pyran-ⁱf^l-yloxy)-17o^-äthinyl-l8^ethyl-19-nor-androst-4-en-17ß-ol.

   33.- Als Verbindung nach Anspruch 19 17_ö(-Äthinyl-17ß-(5^l ,o'-dihydro^H-pyran-^^s-yloxy)-l8-methyl-19-nor-androst-^-en-3-on.

   3^·- Als Verbindung nach Anspruch k ein 19-nor-Androst-4,9(10)-dien mit Keto, Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen, hydrolysierbaren Ester von Hydroxy, ^-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-*«'¹-yloxy oder 5' _f6'-Dihydro-2H-pyran-**¹-yloxy in der C-3 Stellung; einer Einfach- oder Doppelbindung zwischen den C-Il und C-12 Kohlenstoff atomen^. Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl oder

   * · »C ⁼ CH

   in der C-I?^ Stellung, wobei K_z„ und R₂O jeweils für Wasserstoff ,Chlor oder Fluor stehen; Hydroxy, einem üblichen, hydrolyiserbaren Ester von Hydroxy, 4« -(niedrig)-Alko^tetrahydropyran-4¹-yloxy oder 5¹ ,o'-Dihydro^H-pyrän-^¹-yloxy in der C-178 Stellung, wobei mindestens eine der C-3 und C-17Ö Stellungen durch eine k*-{niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxygruppe oder 5'f6'-Di-. hydro^ZH-syran-il·¹-yloxygruppe substituiert ist; und Wasserstoff oder Methyl in der C-18 Stellung.

   - 35·- Als Verbindung nach Anspruch 3^ Sß-C^'-Methoxytetrahydropyran-^'-yloxy)-17a-äthyl-19-nor-androsta-ii',9( 10)-dien-17ß-ol.

   36.- Als Verbindung nach Anspruch 3^ · 17ß-(^' -ilethoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androsta-ⁱi',9( 10 ), ll-trien-3-on.

   37.- Als Verbindung.nach Anspruch 34- 17ß(4lethyl-17ß-(^^I-methoxytetrahydropyran-²*¹ -yloxy) -^-nor-androsta-^^i 10), ll-trien-3-on.

   9 0 9 8 A 8/ 13 0 6

   1926 UO

   38.- Als Verbindung nach Anspruch 34 3ß-(4^l41ethoxytetrahydropyran-4¹--yloxy) -17^-methyl-19-nor-androsta-4·, 9( 10) , ll-trien-17ßrol.

   39.- Als Verbindung nach Anspruch 34 17c(-Äthinyl-17ß-(^^l-methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-19-nor-androsta-4,9(10),ll-trien-3-on.

   40 _e- Als Verbindung nach Anspruch 3^ 17o{-Äthinyl-17ß-(^^l-inethoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-l8-methyl-19-nor-androsta-^,9( 10),ll-trien-3~on.

   M.- Als Verbindung nach Anspruch 3k 17_(?(-Äthinyl-17ß-(5^l ,6'-dihydro-2H-pyran-Λ¹ -yloxy)-19-nor-androsta-ⁱf_f 9(10) ,ll-trien-3-on.

   42,- Als Verbindung nach Anspruch Jk- 17tf-Äthinyl-17ß-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-Λ· -yloxy) -18^nethyl-19-nor-androsta-4,9( 10) ,ll-trien-3-on. · ·

   43·- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen mit einer freien 3ß und/oder 17ß-Hydroxylgruppe mit einem Überschuß eines 4·-niedrig-Alkoxy-5^l,6^l-dihydro-2H-pyrans umsetzt.

   44.- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 42.

   Der Patentanwalts

   9 098 A 8/1306