DE1926010C - Glyzirrhetinsaure Derivate, deren nicht toxische Alkali und Erdalkahsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Glyzirrhetinsaure Derivate, deren nicht toxische Alkali und Erdalkahsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE1926010C
DE1926010C DE19691926010 DE1926010A DE1926010C DE 1926010 C DE1926010 C DE 1926010C DE 19691926010 DE19691926010 DE 19691926010 DE 1926010 A DE1926010 A DE 1926010A DE 1926010 C DE1926010 C DE 1926010C
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Description

RO \ OR' H / H
Ν—Υ
H OR'
worin R für eine Hydroxylgruppe oder einen Me'hoxyrest steht, R' ein Wasserstoffatom oder einen Aeetylrest bedeutet und R" eine Hydroxylgruppe oder einen Methoxyrest darstellt, sowie y> die nichttoxischen Alkali- und Erdalkalisalze der Verbindungen, in weichen R und oder R" eine Hydroxylgruppe ist.
2. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Glyzirrhetinsäure-Derivat der im Anspruch 1 angegebenen Formel als Wirkstoff in Mischung mit einem üblichen festen oder flüssigen inerten Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft Glyzirrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel
COR
RO \ OR' H / H
H OR'
worin R für eine Hydroxylgruppe oder einen Methoxyrest steht, R' ein Wasserstoffatom oder einen Aeetylrest bedeutet und R" eine Hydroxylgruppe oder einen Methoxyrest darstellt, sowie die nichttoxischen Alkali- und Erdalkalisalze der Verbindungen, in welchen R und/oder R" eine Hydroxylgruppe ist, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die bevorzugten Alkali- und Erdalkalisalze sind die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.
Die neuen Glyzirrhetinsäure-Derivate besitzen gute entzündungshemmende Eigenschaften bei sehr gerinßer Toxizität.
Aus den britischen Patentschriften 1 046 348, 1112GG5 und 1046 566 sind schon verschiedene Glyzirrhetinsäure-Derivate und ihre therapeutische, insbesondere entzündungshemmende Wirkung bekannt. Die in den beiden zuerst erwähnten britischen Patentschriften beschriebenen Verbindungen haben sich jedoch als so wenig wertvoll erwiesen, daß sie weder klinisch erprobt noch überhaupt im Vergleich zu anderen entzündungshemmenden Verbindungen gcpiüft wurden. Die gemäß britischer Patentschrift 1 046 566 bevorzugten Verbindungen, nämlich das Slearyl-, Oleyl- und StearyW-stearyloxy-glyzirrhe-
tinat. besitzen die 2.3- bis 2.69fache entzündungshemmende Wirkung der Glyzirrhetinsäure selbst <a. a. O. S. 4. Zeilen 49 bis 56). "Demgegenüber haben die Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu Glyzirrhetinsäure und der natürlich vorkommenden Clyzirrhizinsäure (einem Glycosid der Glyzirrhetinsäure. in dem die Zuckcrseitenkeite an die 3-1 Ivdroxylgruppe der Glyzirrhetinsäure gebunden ist) beim C'arrageenin-Test bei intraperitonealer Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 5(J mg kg Körper^ gewicht na. 4 Stunden die in der folgenden Tabelle angegebenen prozentualen Entzündungshcmmunaen ergeben:
Yerhir.duna
Emzündungshemmung
(mzirrhetinsäure '. keine
(ih/irrhizinsäure ]2
Bespiel 3 : 5Λ.«
Die neuen Glyzirrhetinsäure-Derhatc werden herstellt, indem man in an sich bekannter Weise ein ; hilogenid der Formel
COOCH3
\ O,
^ N
|\ O CO CH3 Λ H, ■ CO ■ O \\ \/ Hai
i i
O CO CH3
. irin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer überschüssigen Silbercarbonat- oder Siiberoxydtrsenge mit einem Ester der allgemeinen Formel
COOX
HO
worin X für CH, oder Diphenylmethyl steht, umsetzt, worauf gegebenenfalls die Carbonsäuregruppen und die Hydroxylgruppen in dem Glucopyrarioserest in üblicher Weise durch Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden bzw. der Diphenylmethylrest durch Hydrieren in Gegenwart eines Paiiadiumkataiysaiors entfernt wird und die erhaltenen Verbindungen mil freien Hydroxyl- und oder Carboxylgruppen gewünschtenfalls in üblicher Weise in Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen übergeführt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung, die oral oder parenteral verabreicht werden können, enthalten wenigstens ein Glyzirrhetinsäure-Derivat der oben angegebenen Formel als Wirkstoff in Mischung mit einem üblichen festen oder flüssigen inerten Verdünnungsmittel oder Trager.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
0.51 g (0.0011 Mol) Methyl-18,;-glyzirrhetat werden in 50 ml eines trockenen Methylenchlorids gelöst. ί 5g eines wasserfreien Calciumsulfats. 2.5 g eines »aktiven·' Silbercarbonats und einige Kristalle Jod werden zugesetzt. Eine Lösung aus 2.5 g (0.0063 Mol) Methyl - (2.3.4 - tri - O - acetyl - 1 - brom - 1 - deoxy- <i-ü-giucopyranosyl)-uronat in 25 ml eines trockenen Methylenchlorids werden tropfenweise zugesetzt, worauf sich die Zugabe weiterer 25 ml eines trockenen Methylenchlorids anschließt. Der Kolben, welcher die Reaktanten enthält, wird mittels eines Trocknungsrohres verschlossen, das wasserfreies Calcirmsulfat enthält, um pin Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern. Außerdem wird der Kolben mit einer Aluminiumfolie umwickelt, um die Reaktionsmischung vor der Einwirkung von Licht zu schützen. Die Reaktionsmischung wird kontinuierlich bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne von 2Stunden gerührt und anschließend durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Die Verdampfung des Filtrats in einem Rotationsverdampfer ergibt 2.99 g eines Sirups A.
Dieser Sirup wird an 2(X) g Kieselsäuregel (Grad 950; 60 200 Maschen) Chromatographien, wobei 1,2-Dichloräthan Diäthyläther (2 1. Volumen Volumen) als Eluieru igsmittel verwendet wird. Das Eluat wird gesammelt und durch Dünnschichtchromatographie so lange untersucht, bis das reine Glycosid erhalten worden i->t. Das Eluat wird anschließend in einem Rotationsverdampfer eingedampft und durch Zugabe einer kleinen Menge Diäthyläther auskristallisiert. Die Ausbeute aus drei angefallenen Kristall mengen beträgt 0.597 g (70% der Theorie) an Methyl-(methyl -18 . -glyzirrhet - 3.; - yl - 2'.3'.4F - tri - O - acetyl-,i-n-glucopyranosidl-uronat (I; R = R" = CHjO: R' = CH,CO) in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 166 C.
Analyse: CUHMOU, (Molekulargewicht 799.99).
Berechnet ... C 66.00. H X.00%; gefunden ... C 65.75. H 8.19°«.
Die Triacetylverbindung kann ferner von dem vorstehend erwähnten Sirup A direkt durch Beimpfen mit einem authentischen Kristall isoliert werden, wobei jedoch die erzielte Ausbeute auf ungefähr 40" 0 der Theorie verschlechtert ist.
Das Infrarotspektrum der Triacetylverbindung zeigt Banden bei 1655 und 1760 cm '. welche auf die Anwesenheit eines <i.,«'-ungesättigten Ketonsystems und von O -— Acetylgruppen hindeuten. Das Fehlen einer Bande bei 3300 cm"1 gibt einen Hinweis auf das Fehlen von Hydroxylfunktionen.
Das NMR-Spektrum (100 mc a) zeigt ein Doublet für H1 bei Λ = 5.54 mit einer breiten Aufspaltung (7 Cps). woraus hervorgeht, daß H1H2 transdiaxial in der Strukturformel sind, wobei ferner zu ersehen ist. daß, wie erwartet, die glycosidische Bindung eine ,'-Bindung ist.
Beispiel 2
0,166 g Methyl - (methyl -18,; - glyzirrhet - 3fi - yl-2',3'.4' - tri - O - acetyl - ρ' - a - glucopyranosid) - uronat (15 (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 10 ml Methanol suspendiert, worauf 1 ml einer ln-Natriumhydroxydlösung zugesetzt wird. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei
Umgebungstemperatur w ird die Lösung durch Durchschickcn durch eine kleine Kolonne, gefüllt mit einem üblichen Ionenaustauscherharz in der Säureform, welches mit Methanol ins Gleichgewicht gebracht worden ist. entionisiert. Da? E'.uat aus der Kolonne wird zur Trockne eingedampft. Dabei wird ein cremiges Pulver erhalten. Auf diese V/eise erhält man 0.098 g (ungefähr 75% der Theorie) Meihyl-(18,; -glyzirrhet - 3,i - yl - ,,■; - D -glucopyranosid) - uronat (I: r"= CH3O. R' = H. R" = OH) mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 178 C.
Beispiel 3
2.7 g Methyl-(methyI-18,;-gIyzirrhet-3,.-yl-2'.3'.4'-tri - O -acetyl -.; - ι> -glucopyranosidl - uronat (hergestellt nach der im Beispiel 1 besenriebenen Methode) werden in 40 ml eines trockenen Methanols suspendiert, worauf 15 ml einer ln-Natriumhydroxydlösung unter Rühren zugesetzt werden. Unmittelbar darauf tritt eine gelbe Farbe auf. die dilmähiieh verschwindet. Die Suspension des Ausgam:smaterials wird allmählich während einer Zeitspanne von 2 bis 3 Stunden in einen dicken, weißen und gelatinösen Niederschlag umgewandelt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol. Aceton und. abschließend. Äther gewaschen und anschließend im Vakuum bei 45 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1.8 g (78% der Theorie) Natrium-fmethyl-18p' - glyzirrhet - 3,7 - yl -,(- D - glucopyranosid) - uronat (I;R = CH3CR' = H;R"= ONa). Diese Verbindung. die sich auf chrorvatographischem Wege als homogen erweist, schmilzt unter Zersetzung bei 252 bis 256 C und löst sich in Wasser unter Bildung einer »seifenartigen« Lösung.
B e i s ρ i e 1 4
15 g 18,;-Glyzirrhetinsäure werden in 300 ml Methanol bei ungefähr 50 C gelöst. Eine Lösung aus 13 g Fiphenyldiazomethan in 50 mi Äther wird portionsweise so lange zugesetzt, bis eine vollständige 4c Veresterung eingetreten ist, was sich mittels Dünnschichtchromatographie ermitteln läßt.
Die Reaktionsmischung wird eingedampft, wobei ein roter Sirup erhalten wird. Die rote Farbe ist auf die Anwesenheit von überschüssigem Diphenyldiazomethan zurückzuführen. Dieser Sirup kann aus Diisopropyiäther Leichtpetroleum (Kp. 40 bis 60 C) durch Verreiben auskri^tallisiert werden. Die Rohproduktausbeute aus zwei gesammelten Kristallmengen beträgt 16,8 g (84% der Theorie).
Das auf diese Weise erhaltene Diphcnylmcthyll8,;-glyzirrhetat eignet sich sehr gut für weite.e chemische Reaktionen. Dieses Produkt wird jedoch zu Analysenzwecken weiter gereinigt, und zwar durch Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei mit einem aus Chloroform und Äther (3 : 1. Volumen Volumen) bestehenden Lösungsmittelsystem eluiert wird. Anschließend erfolgt eine Kristallisation aus Diisopropyläther/Leichtpetroleum (Kp. 49 bis 60°C). Dabei wird Diphenylmethyl-18/)-glyzirrhetat in der Form weißer Nadeln mit einem F. von 182 bis 1840C erhalten; [«] ;° = + 139° (c = 0,2 CHCl3).
Analyse: C43H56O4.
Berechnet ... C 81,13, H 8,80%;
gefunden ... C 81,00, H 8,97%.
8 g dieses Diphenylmethyl-18/f-glyzirrhetats werden in 100 ml eines trockenen Methylenchlorids gelöst, worauf 20 » eines frisch hergestellten Silbercarbonats. einige Kristalle Jod und 20 g eines wasserfreien Calciumsulfat* zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne von einten Minuten gut gerührt. Eine Lösung aus Methyl -"(2.3.4 - iri - O - acetyl - 1 - brom - 1 - deoxy-„-n-aiucopyranosidl-uronat wird tropfenweise zugesetzt" worauf weitere 50 ml eines trockenen MelhUcnchlorids zugegeben werden. Die Reaktionsmisehung wird bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang oerührt. worauf sich eine Untersuchung mittels Dünnschichtchromatosraphie unter Verwendung von Chloroform Äther (3": 1. Volumen Volumen) anschließt. Diese L'ntersuchunsi ergibt, daß die Kondensationsreaktion beendet ist. Die Reaktionsmischung wird durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert, worauf das Filtrat eingedampft wird. Dabei wird ein goldener Sirup erhalten. Das gewünschte Methyl-idipheiiylnv;th>: -18··- glyzirrhet - 3,: - yl - 2'.3'.4' - tri - O - acetyl-,,-n-e'lucopyranosidl-uron" wird aus dem Si,up in praktisch reiner Form uiTch Verreiben mit ei was Äther und anschließendes Abfiltrieren des auf diese Weise erhaltenen kristallinen Produkts isoliert Dje »Rohproduktausbeute« aus zwei gesammelten kristallmenaen beträgt 10.2 g (etwa 85".. der Theorie). Ein reines Produkt wird durch Kieselsäuregel-S.uien-Chromatographie des Sirups erhalten. DaKi A,rd mit einem aus f hloroform Äther (3:1. Volimai Volumen) bestehenden Lösungsmittelsystem e:..-iert. Anschließend erfolgt eine Kristallisation aus Äther Methylenchlorid Leichtpetroleum (Kp. 40 bis n: (.'). Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 147 bis 153 C:[.«] = -73 if = 0.2 CHCl,).
Beispiel 5
10 a Methyl - (diphenylmcthyl - 18,; - gly/inhet-3.;-\l-"2'.3'.4'-tri-O-acetyl-,;-n-glucopyranosidi-urnnat (hergestellt nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise) werden in 200 ml Äthylacetat gelöst, worauf 50 ml Äthanol zugesetzt werden. Anschließend erfolet die Zugabe von 4 g Palladiumkatalysator. Die keaktionsmischung wird in einer Parr-Hydrierungsvorrichtung mit Wasserstoff (3,2 kg cm2 [45 psi]) über Nacht geschüttelt, worauf eine Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform Äther (3:1. Volumen Volumen) durchgeführt wird. Diese Dünnschichtchromatographie ergibt, daß das ganze Methyl-(diphenylmethyl-18/i-glyzirrhet-3,iyI-2',3.4' -tri -O -acetyl-, M)-glucopyranosid)- uronat in Methyl-(lS,;-glyzirrhet-3,;-yl-2',3',4'-tri-O-acetyl-/;-i)-glucopyranosid)-uronat umgewandelt worden ist. Die Reaktionsmischung wird durch eine Kieselgur-Filternilfe filtriert, worauf das Filtrat unter Gewinnung eines Sirups eingedampft wird, der beim Verreiben mit 96%igem Äthanol in Form von weißen Platten ; askristallisiert. Die Ausbeute aus drei gesammelten Kristallmengen beträgt 6,0 g (etwa 74% der Theorie). Eine Umkristallisation aus siedendem Äthanol ergibt Methylol 8/*-glyzirrhet-3/f-yl-2',3',4'-tri-O-acetyl-/i-D-glucopyranosid)-uronat in Form von weißen Platten mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 2600C (unter langsamer Zersetzung): [«]?' = + 70° (c = 0,3CHCl3).
Analyse: C43H62O13.
Berechnet ... C 65,52, H 7,88%; gefunden ... C 65,21, H 7,66%.
7 * 8
3 g des wie oben beschrieben erhaltenen Methyl- Erfindungsgemäße Zubereitungen für eine paren-
(18//-glyzirrhet-3^-yl-2',3',4'-tri-O-acetyl-f/-D-gluco- terale Verabreichung bestehen beispielsweise aus
pyranosid)-uronats, 25 ml eines reinen Methanols sterilen wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösungen,
und 15 ml einer 1 n-Kaliumhydroxydlösung werden Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht
bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne 5 wäßrige Lösungsmittel oder Suspendierungsmedien
von einigen Minuten gerührt, und zwar so lange, bis sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche eine vollständige Auflösung eingetreten ist. Dann- öle, wie Olivenöl, sowie injizierbare organische
wird die Lösung 2 bis 3 Stunden lang abgekühlt. Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können
Dann wird etwas kalter Äther zugesetzt, welcher eine ferner Adjuvantien, wie Benetzungs-, Emulgier- und
trübe Lösung ergibt, die zur Trockne eingedampft 10 Dispergierungsmittel, enthalten. Sie können beispiels-
wird. Der erhaltene weiße Feststoff wird erneut in weise in der Weise sterilisiert werden, daß sie durch
einer geringen Menge Methanol aufgelöst, worauf Bakterien zurückhaltende Filter filtriert werden. Fer-
eine Auskristallisation durch Zugabe einer kleinen ner können ihnen Sterilisierungsmittel zugesetzt wer-
Äthermenge und anschließendes Verreiben induziert den. Außerdem können sie durch Bestrahlen oder
wird. Das kristalline Material wird unter dem Lö- 15 durch Erhitzen sterilisiert werden. Ferner können sie
sungsmittel über Nacht stehengelassen, worauf es in Form steriler fester Zubereitungen hergestellt
abfiltriert und mit etwas Methanol gewaschen wird. werden. Diese Zubereitungen können in sterilem
Das erhaltene Produkt wird im Vakuum bei Um- Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren
gebungstemperatur über Natriumhydroxyd. Calcium- Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst
chlorid und Paraffinwachs getrocknet. Die Ausbeute 20 werden.
beträgt 2,5 g (etwa 80% der Theorie). Dieses Produkt, Im allgemeinen werden bei oraler Verabreichung
welches das Kalium - (kalium -18/< - glyzirrhet - 3,i - yl- 20 bis 800 mg des Wirkstoffs pro Tag und bei parente-
/i-D-glucopyranosid)-uronat ist, ist chrumatographisch raler Verabreichung 10 bis 500 mg der Substanz pro
homogen (Dünnschichtchromatographie unter Ver- Tag appliziert.
Wendung von Äthylendichlorid/n-Butanol Eisessig,' 23 Die loigenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Wasser [4:1:4:1, Volumen/Volumen]), in Wasser pharmazeutische Zubereitungen:
löslich, wobei es eine »seifenartige« Lösung ergibt, R ' ni ' 6
und besitzt einen lakritzenartigen Geschmack, der öeispie.
demjenigen von Giyzii rhizinsäure entspricht. Der 200 mg-Tabletten werden hergestellt, welche
Schmelzpunkt beträgt 245 bis 255°C (unter langsamer 30 folgende Bestandteile enthalten: Zersetzung); [a]?° = +80 (c = 0,7 in wäßrigem Kalium-(kalium-18/i-glyzirrhet- Äthanol). 3/i-yl-/}-n-glucopyranosid)-uronat 50 mg Zubereitungen für eine orale Verabreichung können Stärke 145 mg
die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, dispergier- Magnesiumstearat 5 mg
baren Pulvern und Granulaten, Emulsionen, Lö- 35 BeisDiel 7
sungen. Suspensionen, Sirupe und Elixieren, die p
neben dem Wirkstoff als Verdünnungsmittel beispiels- 150-mg-Tabletten werden hergestellt, die folgende
weise Calciumcarbonat, Stärke. Alginsäure oder Lac- Bestandteile enthalten:
tose. Wasser oder flüssiges Paraffin und gegebenen- Natrium-(methyl-18/i-glyzirrb.et-
falls weitere Substanzen, beispielsweise Gleitmittel, 40 3/J-yl-/J-D-glucopyranosid)-uronat 35 mg
wie z. B. Magnesiumstearat und bzw. oder Netz- Stärke 90 mg
und Dispergiermittel und Geschmacksstoffe enthalten, Lactose 20 mg
haben. Magnesiumstearat 5 mg

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Glvzirrhetinsäure-Derivate der aiiucrncir.en Formel
    COR
    COR'
    H / H
    \ I
DE19691926010 1968-05-23 1969-05-21 Glyzirrhetinsaure Derivate, deren nicht toxische Alkali und Erdalkahsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE1926010C (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2470568 1968-05-23
GB2470568 1968-05-23
GB1116969A GB1212610A (en) 1968-05-23 1968-05-23 New derivatives of glycyrrhetinic acid
GB5332768 1968-11-11
GB5332768 1968-11-11
GB1116969 1969-03-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1926010A1 DE1926010A1 (de) 1969-12-04
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