DE1911519A1

DE1911519A1 - 1-Aminoderivate von 3,4-Dihydroisochinolin und 4,5-Dihydro-3H-2-benzazepin-Verbindungen

Info

Publication number: DE1911519A1
Application number: DE19691911519
Authority: DE
Inventors: Verge John Pomfrct; Gittos Maurice Ward; James John William
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1968-03-09
Filing date: 1969-03-07
Publication date: 1969-10-09
Also published as: NL6903606A; SE344065B; DK132754B; JPS4822713B1; GB1244501A; ES364496A1; FR2003591B1; FR2003591A1; US3652570A; BE729576A; DK132754C

Description

T 46 584

ASPRO-IiICHOIiAS. LIMITED, 16 Berkeley Street, LonäojvWJ., England

1-Aminoderivate von 3,4-Dihydroisochinolin und 4,5-Dihydro~2H~2-benza.z epin-Verbindungen

Die vorliegende .Erfindung 'betrifft gewisse neue heterocyclische Amine und ein neues Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß 1-Aminoderivate von 3,4~Dihydroisochi:n.olin und 4,5-Dihydro-3H~2-bensazepin-Verbindungen sowie Säur eadditi ons salze, quaterriäre
Amraoniumderivate und H...S-ringgeschlossene Derivate davon.

Unter IT.. .B-ringgeschlossenen Derivaten werden u.a. solche. Verbindungen verstanden, bei denen· das Stickstoffatom der Aminogruppe und das Stickstoffatom der Isochinolin- oder. Benzazepin-Verbindung durch eine 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch-Stickstoff ersetzt sein kann, miteinander verbunden sind.

Der Benzolring der Isochinolin-· oder Benzazepin-Verbindung kann substituiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen bzw. Atome: Hydroxyl, Halogen (einschließlich des PseudoHalogens -Tr if luormethyl), Alkyl, Alkoxy, Amino., niedere Alkylamino, Di-nMeres~alky!amino, niederes Alkylen-dioxy, Aralkyl, Alkyl oder Arylsulphonamid. Die Kohlenstoff.atome des heterocyclischen Ringes der Isochinolin- oder Benzazepin-Verbindung
können durch niederes Alkyl substituiert sein. - \

Die 1-Aminogruppe kann ein oder zwei Wasserstoffatome enthalten ;1 /1 7 2-9 ■ : ■ —

und durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene ■ Radikale der folgenden'Art substituiert sein: Aminogruppe, aliphatisch«, cycloaliphatische, eycloaliphatisch-^aliphy.tiyehe, heteroali-. phatische, aromatische, aromatisch-aliphali ocho, hetero cyclisch,- oder heterocycliach-aliphafcisehe Radikale« Die beiden Substituenten der 1-Aminogruppe können zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen bilden, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom· wie SauerBtof.f_s Schwefel oder Stickstoff enthalten kann.

Falls es sich um W. <. «lT~ringge schloss ene Derivate hand el t, kai in dieser Ring auch substituiert sein durch Oxy (d.h. unter BiJ.-. dung eines Ketons), Alkyl, Amino* niederes Acyl oder- Guanidin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß 1-Aminoderivate von 5» 4~Dihydroisochiiiolin und 4_S 5-Dihydro~3H-2~beru;a-ζepin-Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumderivate und H.. _eii~fingge schloss ene Derivate, bei denen das Stickstoffatom der Ainino gruppe und das Stickstoff atom der Isochinoline oder Benzazepin-Verbindung durch eine 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom.durch · Stickstoff ersetzt sein kann, miteinander verbunden sind, ausgenommen ein 6,7~Dimethoxy~3,4-dihydroisochinoliii, das durch eine i-Hethyl-i-phenylamino-, 1-Anilino-oder 1--(4'-It h oxy aiiilino)-Gruppe substituiert ist.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln:

BAD QFHGfNAL

1811519

■ ~ 3

oder

Ia

Ib

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen habens R₁ und-Rp, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di-niederes Alkyl ani ino, Phenyl-niederes Alkyl, niederes Alkylsulphonamid oder Phenyl sulphonamido,, oder bilden zusammen" eine Methylenoder Äthylendioxy—Gruppe;

R^, steht für Wasserstoff oder niederes Alkyl; η steht für 2 oder 3;

Rp. xind Rg, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Amino, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Amino; eine heterocyclische Gruppe (mit 5 bis 8 Ringatomen und gegebenenfalls ein Weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltend) oder eine Heterocyclus-niederalkyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch Hj^droxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Amino; Hydroxy? Cyan; niederes Alkoxycarbonylamino; die Gruppe

"D " V
Xiry A

-(CH)_1n-C-R₈ ■ . -

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 5" bedeutet, R₇ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, X ein Säuerst off- oder Schwefelatom bedeutet und Rg für eine Hyd'roxygruppe (wenn m mindestens für 1 steht), eine Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy— oder Amino—Gruppe steht, die gegebenen-, ■ 90 984 1/1729 -4-

BAD

falls dureh. niederes Alkyl; Phenyl oder Phenyl-niederalkyl substituiert sein kann; ' . oder die ,.Gruppe . -

^R10

■'■'.' worin Y für Sauerstoff, Schwefel, Thioalkyl, Imino, Alkylimino oder Guanidin steht und Rq und R.,q» die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyl~n±ederalkylgruppe bedeuten und ρ für 0 oder i steht; - oder Rj- und Rg bilden zusammen mit dem benachbarten Stick- _: • stoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Ring— • atomen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie , Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann und

gegebenenfalls substituiert ist durch niederes Alkyl, Aryl-"· .. * oder Aryl-niederalkyl;

Z steht für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylen-Kette mit 2 bis-3 Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom substituiert sein kann und die Kette gegebenenfalls, sofern.dies möglich ist, substituiert ist durch Oxy, niederes Alkyl, Amino, niederes· Acyl odex' Guanidin.

Wenn der Ausdruck "Alkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung entweder ausdrücklich wie bei "Alkylamino" oder implicite wie bei "Alkoxy" verwendet wird, soll er geradkettig«- oder verzweigte Radikale bezeichnen, die gesättigt oder durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifach-Bindungen ungesättigt sind.

Der Ausdruck "nieder" bzw. "niederes", der zur Qualifizierung verschiedener Gruppen verwendet wird, soll gemäß der vorliegenden Erfindung solche Gruppen bezeichnen, die bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten.

.90984.17.1729 "⁵~

ν . -5 -

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der .vorliegenden findung sind solche der obigen Formeln Ia oder Ib,-worin R.. und Rp, die gleich oder verschieden seit», können., für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Methyl, Äthyl, Pröpyl* Butyl, Hethoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy,. Amino, Methylaääno, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino^ Benzyl, Phenäthyl, Methylsulphonamid, Äthyl sulphonamid oder Phenyl sulphonamid stehen oder worin R. und Rp zusammen eine Methylen- oder Äthylen-dioxy-Gruppe darstellen;
R., ein Wasserstoffatom bedeutet;
η für die Zahl 2 oder 3 steht; , Rp- und Rr, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Hydroxy; Cyan; Amino; Cycloalkyl feder Cycloalkyl-nie der alkyl fre-are^efe-ear (der Cy el ο alkyl -I eil davon hat 3 bis 6 Kohlenstoff atome); durch Hydroxy, Halogen, Amino, _. .„ niederes Acyl oder niederes Alkoxy gegebenenfalls substi;-, tuiertes Alkyl; Phenyl, Phenoxy-niederalkyl oder Phenyl-• niederalkyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Amin, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein können; eine hetero 037-01 is ehe. oder Heteroc;ygclus-niederalkyl-Gruppe (mit 5 bis 7 Ringatomen, die gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom.·enthalten), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Ami^ niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; Äthoxycarbonylamin; di^> Gruppe

ΟΠο ν Χίο

worin R₈ eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- -ö"der Aminogruppe ist, die gegebenenfalls dur^h niederes· Alkyl substituiert sein'kann;

die Gruppe

-HH-C-N' ^y
• ^Nr10

worin Y Sauerstoff, Imino. Schwefel, niederes Älkyl-" imino oder Guanidine bedeutet und R„ -und R-iq» die gleich oder vor schieden sein können, für "Wasserstoff oder niederes. Alkyl d toll en, . · .

bedeuten, oder
Rr- und R_r zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom

einen hetero eyeIiachen Ring mit 5 bis 7 Ring atomen den, der gegeben.onfalls ein weiteres »Stickstoff- oder _; Sauerstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl,. ■-- .- Phenyl oder Phenyl -niederalkyl substituiert sein kann;. ";";;. und Z eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenket.te mit 2 oder 3 "Koh3#nstoffatomen.Jpedeutet, wobei ein Kohlenstoffartoia durch Sticicstöf-f ersetzt sein kann und wobei die Kette wenn rnöglicif'durch Oxy, Methyl, Äthyl, Acetyl, Propionyl oder Amino substituiert sein kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein neues/ Verfahren zur Herstellung, von 1-Amino derivat en von 3,4-I)ihy-. ■■ droisochinolin- oder 4»,5-D'inydro-3H—2—benzazepin-Verbindungen, die entweder, als solche⁴"' oder als- Säur qaddi ti ons salze oder als quaternäre "Ammoniuinderivate davon 'isoliert werden können, so-, wie von Iu . .N-ringgeschlo.ssenen Derivaten (wie oben im einseinen beschrieben) der. genannten Isochiilolin- oder Benzazepine Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt $Ie Umsetzung von einem 1-Thio-, Hiederalkylthio- oder-Arji-lthloimidat einer 3,4-Dihydroisochinolin-oder 4,5-Dihydro-3H*2!.-benza2fepin~Verbindung mit einem Amin.

Die Reaktion wird im allgemeinen ίη,_Λeinem polaren Lösungsmittel wie, Dimethylformamid, Dimethyl ac et am id oder Dimethyl—'· sulphoxid durchgeführt*. Im allgemeinen ist · eine erhöhte Reak~ tipnstemperatur bexspxelsweise* über 90° C bevorzugt, um die Reaktionszeiten (in der Regel .zwisclien etwa 1 und 6 Stunden, obwohl auch-längere Reaktionszeiten naturgemäß möglich simd) abzukürzen. Bevorzugte Imidate für'diese Reaktion sind 1-Methyl thi ο imidat und 1~lthylthioiraidat.

90984 1/1729 ..' ""⁷"

Wenn ein Ii.. .üi-ringüeschlossenos Derivat hergestellt werden soll, wird eine entsprechende sekundäre 1-Aminoverbindung, die na,ch dem vorstehend "be schreie Denen Verfahren'hergestellt worden war 'und an Amin-S'tickntoff nur einen Substituenten aufweist, der endständig eine funictionelle Gruppe trägt, die einer Cyelisi erungsr eakti on zugänglich, ist, in an sich bekannter Weise, "beispielsweise durch Einwirkung von erhöhter Temperatur, einer Säure oder von Alkali oder durch Einwirkung von anderen geeigneten Reagenzien wie Thionylchlorid} Phosphortrichlorid usw.. cyclisierto Beispiele für funktionelle Gruppen, auf die vorstehend verwiesen wurde, sind. Äthynyl, Hydroxyl, Halogen, Dialkoxy, Acyl, Alkoxycarbonyl, Thioamido und Amidino. Die Gyclisierungsreaktioii kann, falls-gewünscht, mit oder ohne vorherige Isolierung der entsprechenden 1~Aminoverbindung erfolgen. In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele gegeben für geeignete Amiiio-Substitueirfcen .und die IST«...N~ringgeschlossenen Verbindungen, die durch Cyclisierung der genannten Amino-Su'bstituenten (die Pormelteile sind wiedergegeben) hergestellt

ring ge s chiο s s ene s Deri vat

1-Amino-Verbindung

.N

H-I-R

Cyclisierung

-CH₂-C=CR -CH₂-CH₂-OH oder -Cl ' -CH₂-CH₂-CH₂-OH oder -Cl H-CH₂-OH

CH₂-R -CH=C-

CH₂-CH₂-H₂-CH₂-CH₂

CH₂-CH₂-CH₂-

-NH-COO-Alkyl

-HH-C-IiIH₂

-OH-CH₂

R
-HH-C-

-U = C-,

90904

-8-

•19H519

G ίί HH

■CHp—C-S

-M =	G- MH₂
-CH	"'£
-CH	= CH-
-CH	⁼ ?"
	Alkyl
*—Γ —** I Acyl	Alkyl

-CH₂-CE (O-Alkyl) -CH₉«CO~Alkyl

-CH-CO-Alky! Acyl

Falls"gewünscht, kann "durcli Reaktion einer Verbindung, in der Z eine durch eine Aminogruppe substituierte Kette ist-, mit

inem S-Methylthiouroniumhalogeiiid die entsprechende-Guanidin-Verbindung hergestellt wez'den.

Die Thioimidat-Ausgangsprodukte für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung können in der Regel auf zwei Wegen erhalten werden. Sie können dadurch hergestellt werden, daß ein substituiertes oder unsu"bstituiertes Phenäthyl- oder Phenopropyl-isothiocyanat (erhalten nach dem in J.A.CS., 81_; 4528 beschriebenen allgemeinen Verfahren) mit (a) Aluminiumchlorid, sofern die Phenylgruppe entaktiviert ist; oder (b) mit Poly— phosphorsäure, sofern die Phenylgruppe aktiviert ist; umge- · setzt wird, um das gewünschte 3>4-Dihydroisochinolin~ oder 4)5-Dihydro-2H-2-behzazepin-1-thioiinidat herzustellen. Wenn in niederes Alkylthioimidäjb hergestellt werden soll, wird anchließend das unsuhstituierte Thioimidat mit einem geeigneten ilkylierungsmittel v;ie einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat umgesetzt.

In alternativer Weise können die' Thioimidat-Isoch.inolin-Aus-^ . angsstoffe" unmittelbar dadurch hergestellt werden, daß ein Gemisch aus einem niederen Alkyl- oder Aryl-thiqcyanat und Zinn— jnlörid mit einem substituierten oder unsubstituierten 2-Chlor-." thylbenzol. umgesetzt' wird.

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BAD ORIGfNAt

Wie bereits oben erwähnt" wurde, können die Verbindungen entweder als solche oder in Perm ihrer Säureadcutionssalze oder quaternär en Ammoniumderivate isoliert v/erden.

Die Säureadditiorjssalse rand vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Additionssalze nut geeigneten Säuren. Beispiele hierfür sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpeter säure, Schwefelsäure oder Phosphor- äuren, öder organische Säuren wie organische Carbonsäuren z.B. Glykol-,.Malein-, Hyoroxyiualein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, jD-Acetyloxybenzoe-, nikotin-- oder Isonikotinsäure, oder organische Sulfonsäuren wie Meth&nf>ulphon--_y Äthai-isalphon-, 2-HydroxyäthansulpiiOii-, ToIuol-iD-culphoii- oder Jlap3i.thalin-2-sul~ phonsäure, lieben den pharmazeutisch annehmbaren Säureaaditionssalze sind G-egenstand der vorliegcL-dtn .üri'incl-.a-ig auch andere Salze im Sinne des "Begriffs Säureaadi tioucsalze. Beispiele hierfür sind die Salze mit Pikriri- oder Oxalsäure. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung aer Verbindungen oder zur Her- "· stellung von anderen, z.B. pharmazeutisch annehmbaren Säure— additionssalzen dienen« Sie sind auch nützlich zur.Identifizierung, Charakterisierung-oder'Reinigung der Basen..

Bin erhaltenes Säureadditionssalz kann in die freie-Verbindung aach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, bei spielsweise durch Behandlung des Salzes mit einer-Base wie einem-[4etallhydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder Jürdaikalimetallhydroxid. Beispiele hierfür sind Lithiumhydroxid, LTatriumhydrolid, Kaiiumhydroxid, und Calciumhydroxid. Die. Umsetzung kann auch erfolgen mit'einem Metallcarbonat, wie"einem älkalimetäa.1- oder einem Erdalkalimetall carbonat oder -hydrogenarbonat. Beispiele hierfür sind Natrium-, ^:Kalium- oder Calciumarbonat oder -r-hydrogencarbonat. Die Umsetzung bzw· Behandlung cann auch mit Ammoniak oder"mit einem "Hydroxylionen-Austauscherpräparat erfolgen, oder mit irgendeinem anderen -geeigneten-"Rea~ enz. - ■ ' - ■-.--":"'

-10-

909841 /1729 -'

BAD ORIQfNAL

1 9 T T 51

- ίο -

Ein erhaltenes Saureadditioiissalz kann auch in ein andere-s Säureadditioiissalz nacii an. si cn bekannten Verfahren übergeführt werden» Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure behanuelt. werden mit einem Ketallsals, z.B. natrium-, Bariur:;-- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem das resultierende anorganische Salz unlöslich ist und auf diese V/eise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditionssalz kann in ein -anderes Säureadditionssalz auch durch Behandlung init einem Anionenaus-. tauscherpräparat übergeführt werden. :'

Quat.ernäre Ammoniumderivate der Verbindungen' gemäß der Erfindung sind insbesondere solche, die durch Reaktion mit niederen Alkylhalogenideii, z.B. Methyl-, Äthyl- oder PropylChlorid, "■■■-- -bromid oder -joöid.; Di-niederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat ι liederalkyl-Hiederalkan-Sulfonate, z.B. Methyloder Athylmethansulphonat oder -3/thaiisulphoxia.t$ niedere- Alkyl arylsulphonate wie Methyl— oder Äthyl-jD-toluolsulphonate; und" Phenyl-niederalkyl-halogenide, wie Benzyl- oder Phenathyl- ·_."'-Chlorid, -bromid oder -jodid hergestellt werden.: Außerdem werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt-die-quaternären ."·" ^; Ammoniumhydroxide und die q_uaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen solche von anderen anorganischen oder organischen Säuren, z.B. den zur Herstellung der-oben erwähnten Säure- . ■ additionssalze verwendeten Säuren aufweisen. ' ■'

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind'nützrlieh als Zwischenprodukte zur Herstellung-von anderen Verbindungen mit pharmazeutischer Aktivität und als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften. Zu diesen Eigenschaften gehören eine kardiovaskuläre und insbesondere eine blutdruckerhöhende Y/irkung. ^:

Soweit bisher bekannt ist, sind lediglich drei der vorstehend umfaßten Verbindungen beschrieben worden. Diese Verbindungensind 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinoline substituiert durch

9 0 9 8 4 1/1 72 §

— 11 —

eine 1-Methyl-i-phenylairiino--, 1-Anilino- oder 1 -(4'~Athoxy~ anilino)-Gruppe. Diese Verbindungen werden deshalb nicht als Stoffe beansprucht. Bisher ist diesen Verbindungen Jedoch keine pharmakologische Aktivität züge !schrieben worden. Deshalb- werden ihre -Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe bzw." pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung beansprucht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind decigemäß auch pharmazeutische Präparate mit insbesondere blutdruckerhöhender Wirkung,, die ein oder mehrere Dihydroisochinolin oder Dihydrobenzazepin-Verbindungen oder Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumderivate oder N.».E-ringgeschlossene Derivate davon, .enthalten. ■ .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, in denen die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten sind. Derartige Zubereitungen werden' in auf pharmazeutischem Gebiet an sich bekannter Weise hergestellt. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung gemäß .." der Erfindung in Mischung oder in sonstiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Zur Herstellung dieser Zubereitungen werden die aktiven Bestandteile in der Regel mit einem Trägerstoff vermischt oder verdünnt, oder sie werden eingeschlossen oder eingekapselt in eine Kapsel, einen Beutel, ein Kachet, ein" Papier oder irgendeinen anderen Behälter. Ein Träger oder Verdünnungsmittel kann ein fester Stoff, ein halbfester Stoff oder eine Flüssigkeit sein* die als Vehikel, Excipiens oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für solche Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokusbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxy- *\ benzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

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Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können der intestinalen oder parenteralen Anwendung angepaßt v/erden*. Sie können dem Individium, dessen Behandlung erforderlich ist·, beispielsweise einem an Hypertensron leidenden Menschen oder Tier in. Form, von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen., Suspensionen- usw. verabreicht werden. Die erforderliche Dosis zur Behandlung eines Tieres liegt in der Regel im Bereich von 0.01 bis 250 mg/kg. Zur Behandlung eines erwachsenen Menschen beträgt jede Dosis des aktiven Bestandteils in der Regel etwa 0.01. bis 15 mg/kg. Die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können deshalb vorteilhafterweise in sogenannten Einhe-itsdosi-sformen hergestellt werden, wobei vorzugsweise jede Einheits— dosis 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und ganz besonders bevorzugt 10 bis 250 mg an aktivem Bestandteil oder aktiven Bestandteilen gemäß der Erfindung enthält.

Die folgenden Beispiele.erläutern die Herstellung der Thioimidat-Zwischenprodukte gemäß der Erfindung.

Beispiel 1 ' ■ . ■ >

2-(3^f,4'-Dirnethoxyphenyl)-äthylisothiocyanat Kp. 138-140⁰C/ 0.2 mm wurde nach dem in J.A.C.S., 81_, 4328 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Material (54.3 g) wurde zu gerührter Polyphosphorsäure (350 g) gegeben und Ί 1/2 Stunden lang auf 75° C erhitzt. Das Gemisch wurde in 1.5 1 Wasser eingegossen und gut-gerührt, wobei sich ein schwach-gelber· EFieder-. schlag bildete. Dieser und die Mutterlauge wurden dreimal mit' Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden durch ein Bett auswasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gut mit Petroläther gewaschen und, getrocknet, wobei 6,7-Dimethoxy-i., 2,3, 4-tetrahydrQ-l-iso- ".. . chinolthion, I¹. 223° C erhalten wurde. . ^:

Beispiel 2 ':.-".·..- . ' \

Die gemäß .Beispiel 1 hergestellte Verbindung (42.-3 's} mit Dimethylsulfat (25 g) in Chloroform (200 ml) 2 1/2 Stunden lang am "Rückfluß erhi±z.t_Q. Mach stehenlassen^ über;:.!facht ^. \/-^

wurde Wasser (200 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde geschüttelt, stark basisch gemacht und wiederum geschüttelt» Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und bei Zimmertemperatur verdampft, wobei ein ,gelber Feststoff erhaltenn wurde. Dieser Feststoff wurde mit warmem Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene verdampft, wobei 1-Me-thyli;hio-6,7--diiiiet]ioxy-3,4-dihydroisochiholin, 1. 94-6° C erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Äther gelöst. Die Lösung' wurde filtriert und dann mit ätherischer -Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei das Hydrochlorid der' Base erhalten wurde,. welches nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 190. - 192° C (Zersetzung) schmolz.

Beispiel 3 ' ·

Zu einer gerührten Suspension von pulverisiertem Aluminiumchlorid (61 g) in Tetrachloräthajj (200 ml) wurde 2-(3',4*-Dichlorphenyl)-äthylisothiocyaKa4; (47.3 g, 0.204 Mol) bei Zimmertemperatur gegeben. Nach etwa 5 Minuten langem-Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch 5. Minuten lang" auf 70 G. erwärmt. Während dieser Zeit.trat keine wahrnehmbare Änderung -ein.Die Reaktion wurde bei 110 C zu Ende geführt. Der tatsächliche Beginn der Cyclisierung wurde durch plötzliches Auflösen des suspendierten Materials nach etwa 2 Minuten langem Erhitzen auf 110° C erkennbar. Die Reaktion war dann innerhalb weniger Minuten beendet. Fach üblicher Aufarbeitung wurden 28 g 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-thion erhalten.

Beispiel 4 -. -." .

Äthylthiocyanat' (39 g) wurde unter Rühren zu wasserfreiem Stannichlorid (139.2 g, 62.5 ml) gegeben. Die Temperatur stieg auf 78° C unter gleichzeitiger Bildung eines weißen kristallinen Komplexes. 2-Phenyläthylchlorid (75 g) wurde zugegeben. Es gab dann eine Induktions-Periode, ehe die Temperatur auf 135° C stieg. Nachdem- die Temperatur wieder auf 110° C gefallen war, wurde das Gemisch 3 Stunden lang durch. Erhitzen in einem Ölbad auf dieser Temperatur gehalten. Während dieser Zeit

909 8 4 T/1 72 9 '

peratur gehalten. Während dieser Zeit 909 8 4 T/1 72 9 ' . -14-

1 S Ί 151 9

entwichen weiße Dämpfe. Das ,he 1-ße dunkle Eeaktionsgemisch wurde •in 1 1 einer etwa 51i~lTatriumhydroxidlösung gegossen und lebhaft gerührt, bis der feste Stoff zerfallen war und sich unter Bildung eines dunkelbraunen Öls gelöst hatte. Nach. Abkühlen wurde das Gemisch mit Ither extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 5F—Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wäßrige Schicht würde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, ehe sie mit Hatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wieder mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Lösung wurde getrocknet und der Ither wurde durch,Destillation entfernt«. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1~ÄthyltMo-3,4-dihydroisochinolin, Kp. 89-95° C/0.,1 mm erhalten wurde.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Suspension von AlCl* (300 g) in Tetrachloräthan (1000 ml) wurde X-Phenyl-n-propylisothiocyanat (177 g) in einer solchen Geschwindigkeit gegeben,- daß die Temperatur unter 50° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 120° C erhitzt, während welcher Zeit die Farbe sehr dunkel -wurde. Nachdem die Temperatur des Gemisches 110° G erreicht hatte, wurde · eine· große Menge von Feststoff abgetrennt, begleitet von einer leichten exothermen Seaktion. Der Feststoff wurde bald aufgelöst, und das Erhitzen wurde für einen Zeitraum von insgesamt 1 Stunde auf 120° C fortgesetzt. Das schwarze Gemisch wurde auf Eis/HCl abgeschreckt. Eine große Menge an schwarzem Granulat wurde abfiltriert. Dieses Granulat wurde wiederholt mit Tetrachloräthan digeriert und gewaschen. Die vereinigten Flüssigkeiten wurden mit -der Haupt~Tetrachloräthan-Mutterlauge vereinigt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde fast vollständig entfernt, und Leichtpetroleum wurde zugegeben, um das gewünschte Produkt auszufällen« Dieses ist ein braun-gelb-gefärbtes Pulver, welches abfiltriert, gut mit Benzin gewaschen -und getrocknet wurde, wobei man 1,2,4j5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-1-thion erhielt.

9 0 9 8 4 1/17 2 3 ~¹⁵~

Beispiel 6

Dimethylsulfat (30 ml) wurde langsam zu einer am Rückfluß siedenden Lösung von 1,2,4_s5~Ietrahydro-3H-~2~ben2azepin-1~thion (52 g) in Benzol (250 ml) augefügt. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten, wobei sich allmählich ein dunkles Öl abschied« Zum-abgekühlten Gemisch wurde Wasser gegeben, um das Produkt zu lösen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mehrere Male mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden wiederum mit' Benzol"gewaschen, und d 32111 mit Kaliumcarbonat alkalisch g.emaoht. Das in Freiheit gesetzte Öl wurde in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde abgetriebenj und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 1-Methyltliio--4,5-dihydro-3H-2-benza~ zepin, Kp. 102° C/1.0 mm erhalten'wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von einigen speziellen Verbindungen gemäß der Erfindung.

Beispiel 7 " - ' . -

6,7-Dimethoxy-1-methylthio-3,4~dihydroisochinolin (7.12 g, 0.03 Mol) und Propargylaminhydrochlorid (2.75 g, .0.03 Mol) wurden in Dirnethylformamid (25 ml) gelöst und 1 1/2 Stunden lang auf 120° C erhitzt. Dabei entwickelte sich Methylmerkaptan. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Tage lang stehengelassen. Während dieser Zeit kristallisierte ein gelber Peststoff aus. Dann wurde ein Überschuß an Äther zugefügt, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther und anschließend aus Äthanol würde 6,7-Dimethoxy-1-propargylamino-3,4-dihydroi'sochiholi.nhydrochlorid, F. 208-10° 0 erhalten. ·

Beispiel 8 ■

6,7-Dimethoxy-1-methylthio-3,4-dihydroiso chinolinhydro Chlorid

909841/172-9 . ""¹⁶~

(8.21 g, 0*03 Mol) und Cyclopropylamin (-1.71 g, 0*03 Mol) wur den in Dimethylformamid (30 ml) gelöst und 2 1/2 'Stunden lang a,uf 130° G erhitzt« Das Gemisch wurde abgekühlt. Zur Vervollständigung der Ausfällung wurde ein Überschuß an Äther zuge~ ■ fügt. Der Feststoff wurde gesammelt, "mit Äther gewaschen-,- getrocknet und darm aus Äthanol/Äther umkriställisiert, wobei 1 —Cyclopropylamino—6_?7-dim3thozy-3* 4—dihyuroisochinolinhydro;«· Chlorid,!¹. 243-4° 0 (Zersetzung) erha.lten wurde. Menu das 1-Äthyl thio~Ausgangsn?aterial verwendet wurde, ging die Reaktion auch in sehr zufriedenstellender Weise vor sich.

Bach dem in Seispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 3s.4~-Dimethoxybenzylamin (4« 18 g, 0.025 Mol) nach Umkri stall isation aus Äthanol/Äther 1 - (3"^T, 4' -Dimeth-oxybenzyl) amiiio-6,7-diraethoxy«3,4-dihydroiso chinol'inhydro chlorid, F. 250-2° C erhalten, . .

Beispiel 10 '

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurde unter Ver wendung von 1-Methylthio-3,4—dihydroisochinoliii nach Umkristal Iisation aus Methanol/lther 1~Propargylamino-3,4-dihydroisochinolinhydrοchlorid, F. 214-217° C erhalten.

Beispiel 11 · .' " · "

üTach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 1-Methylthio-3,4-dihydroisoohinolin nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol/Äther das 1—Cyclopropyl— amino-3»4-dihydroisochinolinhyd'roGhlorid., F. 193-196° G erhalten.

Beispiel 12 ' ■·

1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid (5*34 g» 0.025 Mol) und Thiosemicarbazid (2.3 g, 0.025 Mol) wurden in Dimethylformamid gelöst und auf einem Wasserbad 1 1/2 Stunden lang erwärmt. Dabei entwickelte sich schnell Methyimerkaptan.

909841/1729 -17-

j - - 17 - ■ 1311.519

j .i.ilc Lösung v/uröe abgekühlt, nit Äther (2 χ 50 ml) gerührt und runlieiJliob mit Aueton (50 al) digeriert, wobei ein weißer . Jeritsto.Cf erhalten würde«. Mach TJrakristallisation aus Methanol/ Äther v\x.üäo !-/""1 ^l-(3' ,-1 '-rOihydroiß

ai'dhydr ο Chlorid, P. 190-3° C erhalten«

1 -Methylthio-3,4~dih3rdroi.nochinolinhydrochlorid (10.7 g, 0.05 Mol) und Arainoacetaldehyddi.ath.ylacetal (6.7 g» O.O5 Mol) wurden mit Dimethylformaiuj d (5 ml) vermischt und 3 Stunden lang auf 1.00° C erhitzt· Dabei entwickelte sich Methylmerkaptan. ' Nach abkühlen wurde das Produkt in Wasser (40 ml) gelöst und mit Natr-iu'-axiydroxid alkalisch gemacht» Das ausgefallene Öl wurde mit Ätker extrahiert* Die Extrakte wurden mit Wasser ge- waschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt« Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und alkalisch gemacht« Das erhaltene öl wurde,in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei 1-(2*,2^f—Diäthoxyäthylamino)~ '-Jiy 4-dihydroisochinolin als brauner Syrup erhalten wurde. Dieser Syrup wurde'in 5 H^--"S al ζ säure (20 ml) gelöst und 1/2 Stunde lang auf 100° G erhitzt. Die Lösung'wurde alkalisch gemacht, und das erhaltene Öl wurde in trockenem Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei ^"2,1—aJ7 Imidazo~5_s6—dihydroisoehinolinhydroChlorid, J?. 251-2 C erhalten wurde.

1-Hetliylthio-6,7~dimethoxy-3,4--dihydroisochinolinhydro Chlorid (6.84 g, 0.025 Mol.) und Amiiioacetaldehyddiäthylacetal (3.33 g, Ο.Ο25 KoI) wurde unter Rühren in Dimethylformamid (25 ml) auf 13-5 C erhitzt, bis kein Methylmerkaptan mehr entwickelt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt. Fach Zugabe eines großen Überschusses von Äther wurde ein brauner Feststoff ausgefällt. Each Umkristailisation aus Methanol/Äther wurde /ßt^-&/ Imidazo-8,9-di-methoxy—5,6-dihydroisochinolinhyäroch.lorid, IV 255-6° C (Zersetzung) erhalten. Durch Behandlung mit Natriumhydroxid und Umkristailisation aus Benzol/Petroläther wur-de die Base

_j \ Q Γ) C] Γ> /

BAD ORlGiNAL

(p. 150-152° C).erhalten.

Beispiel 15

1-Methylthio-3,4--dihydro i so chinolinhy dro chiorid (10.68g, 0.05 Hol), trockenes redestilliertes Piperidin (15 ml) und -* Dimethylformamid (15 ml) wurden 3 Stunden lang auf 120 bis 125°'C erhitzt. Das Gemisch v/urde abgekühlt,' mit Y/asser (60 ml) verdünnt und mit Äther (2 χ 75 ml) extrahiert» Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl v/urde im Vakuum destilliert. Each einem Vorlauf aus Piperidin wurde ein dickes Öl Kp. 100-105° C/0.05 m erhaltene Dieses Öl wurde in trockenem Äther (100 ml) gelöst. Bei Zugabe von überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff wurde ein syrupartiger Niederschlag erhalten, der sich beim Rühren verfestigte. Dieser ITiederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Aceton extrahiert und abgekühlt. Der zurückbleibende- !Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet,.wobei 1—Piperidino-3?4-dihydroisochinolinhydroChlorid $ P. 228-230° C erhalten wurde.

Beispiel 16 . .

1-Heth3rlthio~3,4~dihydroisochinolinhydrochlorid' {10.7. g, 0.05 Mol) wurde in einer Lösung aus trockenem Morpholin (15 ml) in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Das G-emisch wurde gerührt· und 1 Stunde lang auf 120 bis 130° C erhitzt» Nach abkühlen und verdünnen mit Äther wurde ein kristalliner "Niederschlag ': aus Morpholinhydrochiorid erhalten. Die Mutterlauge wurde .ein—-gedampft, und beim Sühren mit Wasser (100 ml) wurde ein weißer Peststoff erhalten. Dieser wurde in trockenem·Äther gelöst, . ' und ätherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben,- um das Hydrochlorid auszufällen, welches dann in einer minimalen Menge von siedendem Aceton gelöst wurde-. Bei Zugabe von Äther fiel ein kristalliner Peststoff aus, der nach -Waschen.·mit Aceton und Trocknen das i-Morpholino-3? 4-dihydroiso chinolinhy drochlorid ±iEX3äx±sx, p. 216-7° C lieferte.

■90984 17 1729

Beispiel 17

Das in Beispiel 9 "beschriebene Verfahren wrue mit der Abänderung wiederholt, daß 6,7-Dimethoxy--1,2,3,4-tetrahydro--1~isochinolthion anstelle you 1-Methylthioimidates verwendet wurde. Das erhaltene 6,7-Dimethoxy-i—(3^! _t 4^t~dimetIioxybenzyl)-aiaino-3}4-dihydro-isochinoiinhydrochlorid war identisch (Schmelzpunkt ■und Mischschmelzpunkt) mit dem Produkt, das nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhalt.en wurde. ,Es wurde gefunden, daß diese Reaktion auch zufriedenstellend verläuft, wenn 1 -Phenylthio-6,7~diiaethoxy~3»4~diliy dr oiso chinolin- (hergestellt durch Reaktion eines Gemisches aus Phenylthiocyanat und Stamiichlorid mit 2^t~Chloräthyl-3_?4~di3nethoxybenzol) verwendet vwrde.

Beispiel 18 · ^:

Unter Verwendung von Athan.ola.miii wurde nach dem in Beispiel beschriebenen Verfahren .1-(2 '~Hydros:yäthylamino)~3>4-d"ihydro~ isochinolinhydrochlorid, F. 160-161° G hergestellt.

Beispiel 19

Unter Verwendung von 2-Chloräthylamin wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren 1~(2^T-Cliloräthylamino.)-~3$4~dihydro~ isochinolinhydrochlorid, F. 194-6° O hergestellt. Diese Verbindung wurde auch dadurch hergestellt, daß die entsprechende 2-Hydroxyäthylamino-Verbindung.mit Thionylchlorid 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und dann destilliert wurde.

Beispiel 20

Die gemäß Beispiel 19 hergestellte Verbindung (9·.3 g) wurde in wäßriger Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und das erhaltene Öl wurde mit Äther -extrahiert. Die erhaltene ätherische Lösung wurde getrocknet und destilliert« Der Rückstand wurde mit Äthanol 1/2 Stunde .lang am Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wurde dann abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 2,3,5,6-Tetra-

909841/1729 ~²°~

BAD ORfQiNAL

-^, i-ay'-imidazoisochinolinhydrochlorid, F. 220-2 C erhalten wurde. Die gleiche Verbindung wurde dadurch erhalten, daß das 2-Hydroxyäthylaiuin-Derivat von Beispiel 18 cyclisiert wurde.

Beispiel 21

i-Methylthio-4,5-dihydro-3H-2-bensazepin (7.6 g) υ υ rl Cyclopropylaminhydrochlorid (3· 9 g) wurden unter schwachem Erwärmen in trockenem Dimethylformamid (25 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden lang bei 130 - 140° 0 gerührt. Aus der kalten Losung kristallisierte ein Peststoff aus. Die Ausfällung wurde durch Zugabe von Äther vervollständigt. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit einer geringen Lenge Iuothylcyanid digeriert, um farbige Verunreinigungen k.u entfernen. Lach dem Trocknen wurde aus Isopropanol/iither umkristallisiert, wobei 1-Cyclopropylamino-4, S-dihydro-^lI^-bein^azepinhydrochlorid, F. 243-245 C erhalten wurde.

Beispiel 22

Durch entsprechende Auswahl von Ausgangsverbindungen und unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-Hydrazino-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid, 3?» 202 Ov V—Gyclopropylmethylamino-3»4-dihydroisochinolinhydrochlorid,

F. 120-2° C. .

1-Pyrrolidino-3f4-dihydroisochinolin, Kp. 100° C/0.05 mm.

6,7-Dihydro-5H-^~2,1-aJT-imidazo—2-benzazepinhydrochlorid,

F. 213-4° C,

hergestellt nach der Methode von Beispiel 13 durch Herstellung von 1-(2·,2'-Diäthoxyäthylamino)-4,5-dihydro-3H-2-benzazepin und anschließende Cyclisierung.

3-Hethyl-5,6-dihydro-^~2, T-a7-iuiidazGisociLiiiolinhydr.oChlorid·,¹

F. 306-7° 0,

hergestellt durch Cyclisierung der Verbindung von Beispiel 10 unter Verwendung von siedendem Bisessig in Gegenwart eines Kupferkatalysators.

909841/1729 -²¹"

i-Cyclopropylamino-b,7-dichIvγ~3, 4-dihyürrn sochinoliahydro-

_; -j Ul ο: '.ei. P. 272-3° G.

i-Cyclopropylamino^-chlor^, -i'-dlhydroiaochinolinhydrouhlorid,

P. 121° G.

i-PropargylMfS-dihydro^H^-benzazepinhydrochlorid, P. 194-5 C 1-(4'-Phenylpiperazin-1'-yl)-3,4-dihydroieochinolin, P. 132° C. i-Äthylamino^^-dihydroieochinolinhydrochlorid,' P. 167° C. i-Ieopropylamino^^-dihydroieochinolinhydrochlorid, P. 227° U. 1-n-Propylamino-3,4-dihydroieochinolin, P. 71-3° C. i-AIlylaraino-Si^-dihydroieochinolinliydrochlorid, P. 145-6° C. 1-(2 '-Pheiiyiäthylaminoi^^-d^hydroisooliinolinhydrochlorid,

P. 167-70° G. 1-(3^f t4^I-Dimethoxyb6nzylamino)-3,4-dihydroieochinolinhydrochlo-

rid, P. 193-6° 0. 1-(2*-Phenoxyäthylamino)-3»4-dihydroiaochinolinhydrochlorid,

P. 17>° C.

1-(2^l-Pluore,nilino)-.3_f4-dihydroiiochinolin_f P. 141-3° C. i-Cyclopentyleaino-S^-dihydroieochinolin, P. 128-30° C* i-Benzylaiiiuo-314-dihydroiaochinolinhydroohlorid, P. 234-6° G. 1-Anilino-3»4-dihydroi■ochinolinhydroQhlorid_t P· 143° C. i-Propargylaaino-o^-dichlor-S^-dihydroiioquinolinhydrochlorid-

ββ»ihydrat, P. 280-2° C.

i-HydiOxyamino^^-dihydroieochinolinhydrochlorid, P. 220-1° C. 7-ChloΓ-3,4-dihydroi■ochinol-1-yloyan·Äid_l P. 223-4° G. 1-(3 »-HydroxypropylajBi.no )-7-chlor-3_f 4-dihydroieoohinolinhydro-

ohlo-id, I. 171-2° C. 1O-Chlor-3»4,6,7-t«trahydro-2H-pyrieido-^~2,1-»/-ieoohinolinhy-

drochlorid, P. 158-60° C. 1-(3^l-Chlorpropylaaino)-7-chlor-3,4-dihydroieochinolinhydro-

ohloridj,

(berechnet C 48.6) H 5.1{ N 9*5. gefunden C 48.6} H 5*2j

N 9-3)

1-Äthoχycarbonylhydrazin-3t4-dihydΓOi■ochinolin, P. 166-7°. C. d_-3-Methyl-1-cyclopropylaMino-3»4-dihydroieochinolin,

Kp. 117° C/0.3

3-0x0-2

* 3,516-tetrahydro-e-.tria*olo-/[y, 4-a7-i»oquinolin,

90884 1/1729 *' ²⁹°-¹ °" -22-

BAD ORrGtNAL

1-ithoxycarbonylhydrazino—7—--i.I ■--3, 4—dihydroisochinolinbydrο-

chlorid, F. 290-1° 0.

In den folgenden Beispielen für pharmazeutische Zubereitungen wird der Auedruck. "Medikament" beispielsweise zur Bezeichnung de« i-Cyclopropylamino^^-diliydroiaochinolinhydrociilorid verwendet. Diese Verbindung kann naturgemäß in den Zubereitungen durch irgendeine andere Verbindung gemäß der Erfindung ersetzt werden. Sie Menge des Medikament* kann in Abhängigkeit von den Ausmaß der Aktivität des jeweils verwendeten Medikaments in an sich bekannter Weise erhöht oder vermindert werden.

Beispiel 23 Tablettenherstellung Medikament

Lactose

Maisstärke (getrocknet)

Gelatine

Magnesiumstearat

Das Medikament wurde pulverisiert und durch ein B.S. Hr. 100 oieb getrieben und dann mit der Lactose und mit 30 mg der Maisstärke, die beide durch ein B.3. Hr. 44 Sieb getrieben worden waren, vermischt.

Das gemischte Pulver wurde alt einer warmen Gelatinelösung angepastet, die durch verrühren der Gelatine in Wasser und duroh anschließendes Erwärmen unter Herstellung einer 10 gewiohtsprozentigen Lösung hergestellt worden war. Diese Hasse wurde dadurch granuliert, dafl si· üuroh sin B.8. Ir. 12 Sieh getrieben wurde. Das feucht» Granulat wurde bei 40° C getrocknet.

Das getrocknete Granulat ward« nochmals granuliert. Indem es durch ein B.S. Ir. 14 Sieb getrieben wurde. Der Re»t der Stärke, gesiebt auf 44 mesh, und da· Üagneslumstear&t, gesiegt auf 60 mesh, wurden zugegeben und gründlich damit versiss

909841/1729

mg/Tablette	5
15	5
86.	0
45.
2.
1.

Das iiraii-ulat wurde unter Herstellung von Tabletten verpreßt, die jeweils 150 mg wogen.

Beispiel 24 Tablettenherstsllung

mg/lablette

Medikament 100

Lactose 39

Maisstärke (getrocknet) 80

Gelatine 4*0

Hagnesiumstearat 2.0

Das Herstellungsverfahren ist identisch mit dem in Beispiel beschriebenen Verfahren mit der Abänderung, daß 60 mg Stärke fUr das Granulierungeverfahren und 20 mg für die Tablettierung verwendet wurden·

BeiBpisl 25 Kapselherstellung

mg/Kapsel

Medikament 250

Lactose 150

Bas Medikament und die Lactose wurden durch ein Nr. 44 B.S. Sieb getrieben, und die Pulver wurden gut miteinander vermischt, ehe sie in harte G_elatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt wurden, so daß jede Kapsel 400 mg des Pulvergemisches enthielt.

Beispiel 26 Suppositorien

mg/Suppositorium

Medikament 50 Kakaobutter 950

Das Medikament wu.?de pulverisiert und durch sin B.S. Ir. 100 Sieb getrieben und mit der gssoamolKsnsn Kakaobutter bsi 45° unter Bildung einer glatt«« Suspension digeriert.

Das Gemisch wurde gut gerührt und in Formsn gegossen, die Jeweils «ins Kapazität von nominal 1 g hatten, wobei Suppositorien hergestellt wurden·

908841/172·

Beispiel 27 Kachets

Medikauent Lactose

mg/Kachet 100 400

Da· Medikament wurde durch ein B.3. Nr. 40 mesh-Sieb getrieben, mit der auf 44 mesh gesiebten Lactose versiecht und in Kachets von geeigneter Größe gefüllt, so daß jedes 500 mg enthielt.

Beispiel 28 Suspension in wäßrigem Medium für die intramuskuläre Injektion

Medikament Natriumci trat Natriumcarboxymcthylcelluloae (Sorte mit niedriger Viskosität)

10

■g

5.7 mg

2.0 ag 1.5 mg 0.2 ag 1.0 ml

Methyl-para-hydroxybenzoat Propyl-para-hydroxybenzoat Wasser zur Injektion

Das Natriumcitrat und die Natriuacarboxymethylcellulose wurden mit feiner ausreichenden Menge Wasser zur Injektion bei 80° C vermischt. Das Gemisch wurde auf 50° C abgekühlt. Dann wurden das lie thy ι- und Propyl-para-hydroxybenzoat und anschließend das Medikament, das vorher gemahlen and auf 300 mesh gesiebt worden war, zugefügt. Nach Abkühlung wurde die Injektionslösung bis sum genannten Volumen aufgefüllt und durch Erhitzen in einem Autoklav sterilisiert.

Patentanspräche ι

909841/1729

Claims

I-Aminoderiväte^ von 3» ^-Dihydroieochinolin- und 4-,5-Dihydro-3H—2-beiizaz;epin—Verbindungen sowie deren Säureadditiffriesalze, quaternär β Ammoniumderivate und N.. . N-ringgeecblos'eejie Derivate, bei denen da· S ti cleat äff at©* der Aminogruppe _;; ■und du. SticXatol'XatoiE der Iiochinolin- oder Benzas&epin-; Verbindung durch eine 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthaltende gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt sein kann, miteinander verbunden sind, ausgenommen ein 6,7-Diaethoxy-3, +-dihydroisochinolin, das durch eine 1-rHethyl-iphenylamino-, 1-Anilino- oder 1-(4^l-lthoxyanilino)-(Jruppe substituiert ist. · .--.:.

2. Verbindungen gemäfl Anspruch 1, d a d ύ r c"h g β Ic e η η -ζ e Δ. c h η β t, daß die 1-Aminoderivate der Pormel

f3 <(CH)_n • . . - jj 2 V I

oder

Ia

Ib

entsprechen, worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen habenι

Rj und R₂ die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylaminο, Di-niederalkylamino, Phenyl-niederalkyl, niederes Alkylsulphonamido oder Äenylsulphonamido, oder Rj urd B₂ bilden zusammen eine Methylenoder Äthylendioxy-Öruppe;

Hj bedeutet Wasserstoff oder eine niedere Alkylfruppe; η steht für die Zahl 2 oder 3;

und R^ _f<ii· gleich oder verschieden sein kOnnen, stellen

-26-

für Wasseratοff; Aaiinoj OycloalKyl; Cycloalkyl-Talkyl; gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, niederea Acyl, Alkoxy oder Amino j Aryl, oder Aryl-niederalkyl gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Ammo; einen Heterocyclua (alt 5 bis 8 Ring— atoaen und gegebenenfalls enthaltend ein weiterem Sauer at of f-Schwefel- oder 3ticketoffatom) oder eine Heterocyclua-niederalkyl—Gruppe gegebenenfalle Bubetituiert durch B^jrdroxy, Halogen, .Alkyl, Alkoxy oder Aainp; Cyano; Hydroxyl niederee Alkoxycarbonylaaiino; die Gruppe . ,

worin m für eine ganze Zahl von O Ifti 5 steht, Wasaeretoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Z für Sauerstoff oder Schwefel ateht und Ig für Hydroxy (wenn κ Bindestone die Zahl 1 bedeutet),- . Alkyl,. Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Amino gegetoeneiafall· aubatituiert durch niederea Alkyl, fhenyl oder ·■ Ehenyl-nieder alkyl steht f ;, "."■■:-:■ ■ ":'·■..- .: w- ^:. . --Js ■■■-· -oder die Grupp* . ^ ^ ^; _: ^:"-' · - -"- '^r------ ' - ^; '-'-■■■■ ■"■-■'

worin Y für Sauerstoff, Schwefel, Skloalkyl, Imino, Alkyltminp oder öuanidin ateht, Ig und S|₀» dil· _v ^ gleichoderTeraohiedenaein können, Waaaerataff^ niederea Alkyl ,Phenyl od er, Aenyl-oiederalkyl ba—. deuten; und ρ für 0 oder 1 etemt; :

oder Hc und E₆ zusammen mit dem benaombaxten Stickstoffatom ; einen hetero eyefischen Sing mit 5 bia β Hlncatoaen »ilüäen, der gegebenenfalla ein weiterea Heteroatom wie Sauaüatoff, ■ Schwefel' oder Stickatoff enthalten und iurch nieder·» Alkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl aubetituiert sein loran? xsid ■

Z eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom er set et sein kann und wobei die Kette, wenn möglich, substituiert sein kann durch Oxy, niederes Alkyl, Amino, niederes Acyi oder Guanidino.

Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dafl die Symbole die folgenden Bedeutungen haben s R₁ und H₂ι die gleich oder rerschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hethoxy, Äthoxy, Propöxy, Butoxy, Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamine, Siäthylaaino, Bensyl, Phcnäthyl, Methylaulphonamidc, Äthylsulphonamido oder Phenyl sulphonamido, oder R₁ und R₂ bilden zusammen eins Methylen- oder Äthylendxoxy—Gruppe; R₅ steht für Wasserstoff; η steht für die Zahl 2 oder 3;

Rc und R^, die gleich odsr rersohiedsn sein können, stehen für Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; Amino; Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl (der Cycloalkylteil dieser Gruppen enthält 3 bis 6 Kohlenstoffatome); niederes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Amino, niederei Acyl oder niederes Alkoxy; Phenyl, Phenoxy-niederalkyl oder Phenyl-niederalkyl gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Amino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; einen Heterocyclus oder Hetero eyelus—niederalkyl-Rest (mit 5 bis 7 Ringatomen und gegebenenfalls enthaltend ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom) gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Amino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; Äthoxycarbonylamino; die Gruppe

-CH₀-C-]

*2

worin R niederes Alkyl» niederes Alkoxy oder eine

Aainogruppc gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl bedeutet;

909841/17 2 Ö .

die Gruppe

-NH-G-H V

- worin Y Sauerstoff, Imino, Schwefel, niederes Alkylimino oder Guanidine bedeutet und Rq Und %*Qi die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen; ,oder

Rc und Rg bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatonen gegebenenfalls enthaltend ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom und gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederalkyl} und

Z bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 öder j Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoffatoif durch ein Stickstoffatoa ersetzt sein kanu und wobei die Kette substituiert sein kann, falls möglich, durch Oxy, Methyl, Xthyl, Acetyl, Proplonyl oder

Verbindungen gemäß Ansprüchen T Mi St dadu#eh net, daS die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen

haben t · . -. - . , -.-.-.-■ ■

R| und H₂, die gleich oder vers^hiedeS sein köinhetf, siehen-

für Wasserstoff, Halogen, Methoxy oder JltnoxyV R, bedeutet Waseerstoff,

η steht für die Zahl 2 oder 5i

R^ und R^, die gleich oder yer schied en sein fcönnen, ten WasserstoXf j Aminof Hydroxy- Cyano> l^thoxy-Xthoxy-carbonylmethylι fhiocarbamido; Gyclopröpyl oder Gyclopropyl-riiederaikyl} Gyelopentyl oder Cyeloperityl-niedei^ alkyl j Alkyl, Phenyl, Phenoxyftlkyl oder PhenylaiiyJ; (H* Alkylgxuppe oder -Gruppen davon enthalten 1 bis K Kx>hlenetoffatoe·) gegebenenfalls substituieirt durch Hydroxy, Halogen, Methoxy pder ithoxyi ithoxycarboxylaeinoj oder

»ö§ i i f / ftf*

-Λ I*-

H, und H^ bilaen zusammen mit dem'benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Ring mit 5 bia 6 Ringatomen (wobei ein Ringatom gegebenenfalls ein Sauerstoffatom öder ein' weiteres Stickstoffatom sein kann) gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Äthyl oder Phenyl j und Z bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette ait. 2. oder 3-Kohlenstoffatomen, wobei die Kette gegebenenfalls: substituiert ist dmrcn Oxy, Methyl oder Äthyl.

5. Verbindungen gemäfl Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,, "4aß die Verbindungen den Formeln

oder

worin R_fc für Propargyl, Cyolopropyl, 2,2-Diäthoxyäthyl oder 3,4—Dimethoxybenzyl steht, entsprechen sowie SäureaddiUonesalze davon.

b. Verbindungen gemäfl Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie dsr formel

worin R₁ für Wasserstoff oder Chlor steht, R^ für Cyano, Cyclopropyl, 3-Hydroxypropyl oder 3-Cnlorpropyl, sofern R₁ Wasserstoff bedeutet, und R^ für Cyclopropyl oder Propargyl steht, sofern R₁ ein Chloratom bedeutet, 90984 1/1729 -30-

entsprechen sowie Säureadditionesalze davon.

7. Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 Ms 2, dadurch gekennzeichnet _v daß sie der Formel ⁴ :>; .^ . o^>;

oder

worin R₁ . ein Waeeeretof Xatom oder ein ChloratoM bedeutet, H₁₁ für Wasserstoff ader Methyl steht, m die Zahl 1 bedeutet, sofern R^. ein Wasserstoff atom darstellt, und β die Zahl 2 bedeutet, sofern H₁- ein

Chlorate»« darstellt, entsprechen sowie Saureadditionssalre davon.

Θ. Verbindungen geaäs Ansprüchen. 1 feie 2, dadurch gekennzeichnet,, daß sie der Formel

oder

worin H₆ für Cyclopropyl, Propargyl oder 2,2-Di*tiiozylthyl steht, entsprechen sowie Sftureadditionssalse davon.

9· Verbindungen geaafi Ansprüchen 1 h±u 2, dadurch gekennzeichnet, dai sie der formel

ιSI ISIS

oder

worin »_fe ffbe itjattmg, Jtmina, Tiiiocarbaeiao, %eiöpropyi, Cyclopentyl, Äthyl, isopropyl, n^Prop^rl, Jfcllyl, Propargyl, 2«Hydroxyäthyi , 2^CiiiorStfcyli _t. 2,2-D±- äthoiyäthyl, Ifeenyl* B«niyl_t PhenyläÜJayl > 2-fiuoi— phenyl, 2-Phenoiyäthyl oder i_t 4-Dimitkoxybenzyl tteht UBd K* ein Wasserstoff atom bedeutet oder, eofern R, eine Cyclopropylgruppe dif*teilt, ein WaieeretoffätroM öder eine Metbylgruppe bedeutet, entaprectien sowie Säureadditionsealze daron.

10. Verbindungen ge«äi imprüchen 1 bii 2, dadurch gekennzeichnet, das sie der Forawl

worfn H₁₂ für ^yxrolidiiio, Piperidino, Morpnolino oder 4-Plienylpiperaein-1-yl steht, entsprechen sowie Säureadditioneeal»· daron.

11. Verbindui«en gemäß Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureadditionsealzt die Hydrochloride

12. Verbindung gsaäfi lnspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daJ die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

- 32 - ¹⁹Jl⁵¹⁹

R₆ steht für Cyclopropyl, R₅ eteht für Wasserstoff, sowie das Hydrochiorid dieser Verbindung.

13· Verfahren zur Herstellung you 1—Aminoderivaten τοη 3»4— Dihydroisochinolin- und 4,5-Diteydro-3H-2-ben«azepin-Yer— bindungen sowie deren S&ureaddltionssalzen, quaternär«! Immoniumderivaten und N. · .W-ringgesemlossenen Derivaten, bei denen das Stickstoffatom der Aminogruppe und daa Stickstof f atom der Isochinoline- oder Benzazepin-Verbindung durch eine 2 oder 3 Kohlenatoffatome enthaltende gesättigte oder ungesättigte IXkyienkette, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt sein kann, miteinander verbunden sind, ^dadurch gekennzeichnet _t dall ein 1-Thio-, niederes llkylthio- oder Arylthio-imidat τοη einem 3,4-Dihydroieochinolin. oder 4_s5-I)ihydro-3ii-2-äieiixaze~ pin Kit einea lain umgesetzt wad anschließend, wecn ein N...N-ringgeschloseenes Derivate Mergestellt werden soll, die erhaltene sekundäre 1-lminoTarbindung, deren einzelner Substituent am Iminostickstoff endetamdig eine funktionelle Gruppe trägt, die einer Cyclisieruiigareaktion sugünglich ist, nach oder ohne vorherige Isolierung einer Cyclisierung unterworfen wird, und die erhaltenen 1-lminoverbicdi£jQgen oder N...K-ringgeschloasenen Derivate als solche oder als Säureadditionssalze oder quatsmlrs imaBoniumderivmt· isoliert werden.

14· Verfahren geaäi Anspruch 13, daiurdh gaksnnseicmnet_v daß die Umsetsung mit einem 1min in einem polaren &$sui3gaBlttal bei erhöhter Ieaktionstemperatur durengeftthrt wird.

15. Verfahren gemäfi lnsprUcaen 13 bis 14» dadurch gekennzeichnet, daß als laid at das 1 -Methyl- oder 1-Äthyl-taloimidat verwendet wird.

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1b. Pharmazeutische Präparate, dadurch geleeiinzeichaet, daß sie als aktiven Beetandteil mindestens eine pharaakologiech aktive YerbiMung g^eäl Ansprüchen 1 big 12 gegebenenfalls in Mischungoder in eonstiger Assoziation Bit einem pharmazeutisch annehmbaren Trfeger hierfür enthalten.

17. Pharmazeutisch· Präparate gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ei· als aktiven Bestandteil mindestens ein 6,7-Dimethoxy—5>4—dihydro!sochinolin substituiert durch 1-Methyl-1-phenylaeino, 1-Anilino oder 1-(4'-ithoxyanilino) und/oder Säureadditionssalze und/oder quaternäre Ammoniumderivate davon enthalten.

18. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 16 bis 17» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosis-Form vorliegen und 1 bis 1000 ag an pharmakologisch aktiver Substanz enthalt«!·

19. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie S bis 500 ng, vorzugsweise 10 bis 250 ag an aktiver Substanz enthalten.