DE1909164B2 - Verfahren zur Herstellung von a -Tocopherol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a -TocopherolInfo
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Description
H3C
H3C
CH3
H-O-MX3
worin MX3 das Bortrifluorid — oder Aluminiumtrichloridmolekül
bedeutet,
kondensiert
kondensiert
An Λ-Tocopherol werden spezielle Reinheitsanforderungen
gestellt Bisher war es üblich, Chromanole wie «-Tocopherol durch Kondensation eines Isoprenols
oder eines Isoprenolderivates und eines Hydrochinons bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Katalysatoren
wie Zinkchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Schwefelsäure zu kondensieren,
siehe z. B. DE-PS 9 60 720, DE-AS 11 05 446,
FR-PS 12 71 983, JP-PS 18 338/66 und Nachrichten aus Chemie und Technik, Bd. 13 (1965), Nr. 8, S. 145. Unter
den Reaktionsbedingungen dieser Verfahren entstehen unerwünschte Nebenprodukte, die das Endprodukt
verunreinigen. Die Bildung dieser unerwünschten Nebenprodukte ist von großem Nachteil, da deren
Abtrennung schwer und aufwendig ist.
Ein weiterer Nachteil der bisher angewendeten Herstellungsmethoden besteht darin, daß das während
der Reaktion zum Teil gebildete Wasser entfernt werden muß. Dies erfordert wieder teure und
zeitraubende Abtrennungsmethoden, wie azeotrope Destillation.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Λ-Tocopherol gefunden, das die Nachteile der bekannten
Verfahren vermeidet und überraschenderweise ein reineres Produkt ergibt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Λ-Tocopherol ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Isophytol in Anwesenheit eines Nitroalkans oder einer Nitroarylverbindung und in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, in einem zwischen —80 und +25° C liegenden Temperaturbereich mit einer
Komplexverbindung der Formel
Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet die Herstellung von a-Tocopherol in hohen Ausbeuten und
außerdem ohne Bildung unerwünschter und schwerentfernbarer Nebenprodukte und daher in einer größeren
Reinheit, als dies bei den bekannten Verfahren der Fall ist und wie auch aus den Vergleichsbeispielen I und II
hervorgeht Außerdem, entfällt die sonst übliche Entfernung des während der Reaktion gebildeten
Wassers und damit verbundene ebenfalls sehr aufwendige Abtrennungsmethoden.
Die als Reaktionskomponente zu verwendende Komplexverbindung kann hergestellt werden, indem
man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel mit einer nucleophilen Gruppe, die einen schwächer
elektronegativen Effekt als Phenol hat.Trimethylhydrochinon der Formel
II O MX.,
worin MXj das Bortrifluorid — oder Aluminiumtrichloridmolekül
bedeutet,
kondensiert.
kondensiert.
OH
H3C
H3C
CH3
OH
mit Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid umsetzt
Die Reaktion des Hydrochinons mit Bortrifluorid oder Aluminiumtrichlorid kann am besten bei einer
Temperatur unterhalb 40°C durchgeführt werden.
so Üblicherweise wird bei einer Temperatur von 25° C bis
-100° C, vorzugsweise bei 25° C bis - 80° C gearbeitet
Als organisches Lösungsmittel verwendet man ein Nitroalkan oder eine Nitroarylverbindung vorzugsweise
in einer Menge von 1 bis 5 Molen pro Mol entweder
!5 des Bortrifluorids oder Aluminiumtrichlorids. Erwünschtenfalls
kann auch ein zusätzliches inertes organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium dienen.
Nach der Bildung des Komplexes wird der Komplex mit Isophytol umgesetzt
Nach der Bildung des Komplexes wird der Komplex mit Isophytol umgesetzt
Für die Umsetzung der betreffenden Komplexverbindung wird üblicherweise 1 Mol des Komplexes mit
1 Mol Isophytol kondensiert
Bevorzugte Nitroalkane sind solche mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Nitromethan, Nitropropan und Nitropentan. Die Arylgruppe der Nitroarylverbindung kann z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe (z. B. Tolyl, Xylyl oder Mesityl), aber auch eine kondensierte Arylgruppe, wie z. B. Naphthyl sein.
Bevorzugte Nitroalkane sind solche mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Nitromethan, Nitropropan und Nitropentan. Die Arylgruppe der Nitroarylverbindung kann z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe (z. B. Tolyl, Xylyl oder Mesityl), aber auch eine kondensierte Arylgruppe, wie z. B. Naphthyl sein.
>() Allgemein bevorzugte Nitroarylverbindungen sind
Nitrobenzol und o-Nitrotoluol. Als weiterhin zu verwendendes inertes organisches Lösungsmittel sind
z. B. Toluol, Hexan, Benzol, Pentan und Methylenchlorid geeignet.
>5 Die genannten Lösungsmittel sind auch für die Herstellung der betreffenden Komplexverbindung geeignet.
w) In einen Dreihalskolben mit Stopfen (gespült mit
trockenem Stickstoff) werden 96 g Trimethylhydrochinon-Aluminiumtrichlorid-Komplex,
250 ml Methylenchlorid und 33,7 ml Nitromethan eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren auf -20° C gekühlt. Sobald
b5 die Temperatur -200C erreicht, hat, werden mit einer
Schlauchquetschpumpe 100 g Isophytol während 3—4 Stunden zugegeben, wobei die zugeführte Menge
konstant bleibt und die Temperatur -200C beträgt. Mit
fortschreitender Reaktionszeit wird der Schlamm dünner. Das Rühren muß daher immer angepaßt
werden, um Spritzen zu verhindern. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung caramelfarben.
Das Rühren wird eine weitere Stunde bei — 200C fortgesetzt der Kolben dann evakuiert (Wasserstrahlpumpenvakuum)
und das Kühlbad durch ein Wannwasserbad (Temperatur ca. 500C) ersetzt um das Methylenchlorid
(HCl-Gas wird ständig entfernt) zu entfernen.
Die Innentemperatur beträgt 200C Die Destillation wird abgestoppt, wenn der Rückstand viskos wird und
nur mehr große Blasen auftreten (ca. 35 Minuten). Zu
der viskosen Masse werden 100 ml Hexan zugefügt und abermals auf 0°C gekühlt und mit 50 ml Wasser
versetzt Die Temperatur steigt von 00C auf 25° C
Wenn die Temperatur abermals 200C erreicht hat werden zusätzlich 50 ml Wasser zugegeben, das
Kühlbad entfernt und der Kolbeninhalt (eine leicht braune dickliche Emulsion mit flockenartigem Niederschlag)
in einen Scheidetrichter gegeben und der Kolben mit 150 ml Methanol und 50 ml Hexan gespült
Nach der Trennung der beiden Phasen wird die Hexanlösung (die obere Schicht) viermal mit 50 ml
wäßrigem Methanol (80 Vol.-% Methanol und 20 VoL-% Wasser) gewaschen. Die wäßrigen, methanolisehen
Phasen werden wiederum zweimal mit je 75 ml Hexan in einem zweiten und dritten Scheidetrichter
gewaschen. Alle drei erhaltenen Hexanextrakte werden vereint und in einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur
ca. 6O0C) eingedampft wobei man rohes w
Dl-«-tocopherol erhält Das rohe Dl-«-tocopheroI wird
in einer Vigreuxkolonne destilliert wobei man 111,44 g
reines Dl-«-tocopherol (99—100% rein; Kp.0,07 215°-232°C) erhält Ausbeute 77%, berechnet auf
Isophytol. j")
In einen Dreihalskolben mit Stopfen (mit trockenem Stickstoff gespült) werden 74 g Triinethylhydrochinonbortrifluorid-KompIex,
33,7 ml Nitromethan und 250 ml Methylenchlorid eingetragen. Das Gemisch wird unter
Rühren auf -200C gekühlt und im Verlauf von 3 Stunden mit 100 g Isophytol versetzt Das Reaktionsgemisch
wird eine weitere Stunde bei -200C gerührt und
danach gemäß den Angaben in Beispiel 1 aufgearbeitet Nach der Destillation des rohen Produktes erhält man
111,2g reines Dl-w-tocopherol (99-100% rein; Kp.0,07
215° - 232° C). Ausbeute 77%, berechnet auf Isophytol.
220 g Trimethylhydrochinonbortrifluorid-Komplex, 300 ml o-Nitrotoluol und 150 ml Hexan werden in einen
Kolben eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren auf —10°C gekühlt und, um eine gleichmäßige
Dosierung zu gewährleisten, mit einer Schlauchquetschpumpe im Verlauf von 2 Stunden mit 296 g (1 Mol)
Isophytol versetzt. Die Temperatur wird auf —15° C
gehalten. Nachdem 2Ii des Isophytols eingebracht
wurden, wird die Reaktionstiischung eine dunkel-braune
viskose Lösung. Das Rühren wird nach der Zugabe bo des Isophytols eine halbe Stunde bei —15° C fortgesetzt.
Die kalte Reaktionsmischung wird in einen 2-Liter-Scheidetrichter gebracht und der Kolben mit 150 ml
Hexan gespült. Die organische Phase wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und über
Baumwolle (Buchner-Trichter) filtriert. Die organische Phase wird in einen Scheidetrichter gebracht und
viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Jede Wasserphase wird wieder zweimal mit 150 ml Hexan
gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint und das Hexan abgedampft Das Nitrctoluol wird in einer
30-cm-Vigreuxkolonne mit Wasserstrahlpumpe und einem elektrischen Heizmantel abgezogen. Darauf wird
Hochvakuum angelegt und etwas festes Material sublimiert in die Vigreuxkolonne. Der Destillationskolben
wird gekühlt die Vigreuxkolonne entfernt und das feste Material mit Aceton ausgewaschen. Der Rückstand
im Destillationskolben wird dann in einer Vigreuxkolonne destilliert, wobei man 387 g reines
Dl-a-tocopherol (99—100% rein) erhält Die Ausbeute
beträgt 90%, bezogen auf Isophytol.
Die in den Beispielen 1, 2 und 3 als Kondensationskomponente verwendeten Komplexverbindungen sind
wie folgt hergestellt worden.
A). 6,64 g Aluminiumchloridpulver werden in einen trockenen 100-ml-KoIben gebracht und unter Eiskühlung
und leichtem Stickstoffstrom mit 20 ml Methylenchlorid versetzt Die Temperatur beträgt ungefähr
5°C. Dann werden bei dieser Temperatur 4,54 g (4,0 ml)
Nitromethan unter magnetischem Rühren zugetropft Die erhaltene farblose Lösung enthält eine geringe
Menge unlösliches Material, das im Stickstoffstrom über Glaswolle abfiltriert wird. Zu dem klaren Filtrat werden
bei einer Temperatur von ca. 5°C 7,6 g Trimeihy!hydrochinon
zugegeben und der Kolben wird umgeschwenkt, bis alles Material gelöst ist (unter Stickstoff, die Farbe
wird grün). Nach ca. 2 Minuten tritt rasche Kristallisation des gebildeten Komplexes auf. Die Reaktionsmischung
wird nun ohne Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann werden die
Kristalle unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert Man wäscht das Kristallisat zweimal mit 10 und 15 ml
Methylenchlorid (immer unter Stickstoff) und trocknet dann direkt mit einer Hochvakuumpumpe. Der erhaltene
kristalline Trimethylhydrochinon-Aluminiumtriehloridkomplex mit einem Verhältnis von I Mol Aluminiumchlorid
auf 1 Mol Trimethylhydrochinon schmilzt unter Zersetzung über 210° C.
B) 5,00 g Trimethylhydrochinon werden in 50 ml trockenem Methylenchlorid und 2,6 mä (2,95 g) Nitromethan
suspendiert Ein leichter Strom von Bortrifluoridgas wird unter Wasserkühlung durch die Lösung
geleitet Zuerst wird die Suspension leicht grün und nach einer Minute beginnt ein weißer Niederschlag zu
kristallisieren. Die Bortrifluoridzugabe wird abgestoppt, sobald der Sättigungspunkt erreicht ist was man durch
weiße Nebel aus dem Calciumchlorid-Trockenrohr erkennt. Der Niederschlag wird weitere 15 Minuten
gerührt Dann werden die gebildeten Kristalle unter Stickstoff abfiltriert und hierauf zweimal mit 25 ml
Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen mit einer Hochvakuumpumpe erhält man 5,98 g des
Trimethylhydrochinon-Bortrifluoridkomplexes in Form weißer Kristalle vom F. 116 -118° C.
Dieses Vergleichsbeispiel zeigt die Herstellung von Dl-«-tocopherol unter exakter Befolgung der Arbeitsweise
von Beispiel 1 der DE-PS 9 60 720.
Das bei der Wiederholung dieses Beispiels 1 verwendete Phytylchlorid wurde wie folgt hergestellt:
1,0 kg Isophytol mit einer Reinheit von etwa 95% werden zusammen mit 3,0137%iger wäßriger Salzsäure
in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ölschicht wird
abgetrennt, die wäßrige, saure Schicht wird mit 500 ecm
Petroläther extrahiert, und der Extrakt wird zu der ölschicht hinzugegeben. Die vereinigten, organischen
Phasen wurden zweimal mit jeweils 500 ecm Wasser gewaschen und über Nacht über 200 g wasserfreiem
Calciumchlorid getrocknet, wobei trockenes Phytylchlorid erhalten wird.
Dieses Phytylchlorid wurde zu Dl-a-tocopherol
verarbeitet, wobei die in Beispiel 1 der DE-PS 9 60 720 angewandten Mengen eingesetzt werden.
Zu dem hierbei erhaltenen, schwach gefärbten, gelben ι ο
Sirup des ΌΙ-α-tocopherols werden 800 ecm Essigsäureanhydrid
hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Das überschüssige
Essigsäureanhydrid wird dann unter einem Vakuum von etwa 20 Torr entfernt, und anschließend wird das
Produkt unter Hochvakuum destilliert, wobei bei 215° -232°C unter einem Druck von 0,07 mm ein fast
wasserheller Sirup von Dl-a-tocopherolacetat erhalten
wurde.
Die Reinheit der auf diese Weise erhaltenen Verbindung wurde durch Dampfphasenchromatografie
bestimmt, wobei die Reinheit des Dl-a-tocopherols zu
93,5% bestimmt wurde.
Das erfindungsgemäß nach Beispiel 1 hergestellte Dl-«-tocopherol wurde ebenfalls dem chromatografisehen
Test unterworfen, wobei sich eine Reinheit von 98,6% ergab.
Hieraus ergibt sich, daß die Reinheit des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Dl-«-tocopherols
ohne jegliche weitere Reinigungsstufe sehr hoch ist, während das gemäß eiern Stand der Technik
hergestellte Produkt, selbst nach einer zusätzlichen Reinigungsstufe, nicht besonders rein ist, nämlich noch
6,7% Verunreinigungen gegenüber nur 1,4% Verunreinigungen beim erfindungsgemäSen Produkt enthält
Das Verfahren der DE-AS 1045 446 wurde gemäß dem dortigen Beispiel unter Verwendung von Isophytol
an Stelle von Phytol und von Petroläther an Stelle von Eisessig als Lösungsmittel durchgeführt
15 g Trimethylhydrochinon wurden in 60 ml Petroläther (Siedepunkt 80-900C), welche 3 g Bortrifluoridätherat
enthielten, suspendiert Unter Rückfluß wurden tropfenweise während zwei Stunden 30 g Isophytol
zugesetzt Nachdem die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden am Rückfluß gekocht wurde und dann mit
Eis abgeschreckt wurde, wurde das Produkt mit Äther extrahiert, die organische Phase mit 2n KOH-Lösung
gewaschen und dann noch zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über
MgSO*, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Restes wurde eine Fraktion vom Kp.0,3 222 bis
225° C (4,7 g leicht braunes öl) und eine Fraktion vom Kp.03 225 bis 226° C (22,7 g leicht braunes öl) erhalten.
Eine gaschromatografische Reinheitsbestimmung der bei 222 bis 225° C siedenden Fraktion zeigte eine
Reinheit von 913% und der bei 225 bis 226° C siedenden
Fraktion eine Reinheit von 95%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von a-Tocopherol, dadurch gekennzeichnet, daß man Isophytol in Anwesenheit eines Nitroalkane oder einer Nitroarylverbindung und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, in einem zwischen —80 und +25"C liegenden Temperaturbereich mit einer Komplexverbindung der Formel
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