DE1905811A1

DE1905811A1 - Synergistische antimikrobielle Kompositionen

Info

Publication number: DE1905811A1
Application number: DE19691905811
Authority: DE
Inventors: Collins Galen F; Barr Fred S
Original assignee: S E MASSENGILL CO
Current assignee: S E MASSENGILL CO
Priority date: 1963-09-05
Filing date: 1969-02-06
Publication date: 1970-08-20
Also published as: FR2055820A1; GB1199902A

Description

Patentanwalt DIpl.-Ing. Fr. Büchner, 8600 Nürnberg, Bflrohaii» K5nig»traSe 85

An das

Deutsche Patentamt

8 München 2 Zweibrückenstrasse 12

Betr.:

Patentanmeldung

Anm«: S.E. Massengill Company

Syner^istische antimikrobiell Kompositionen

Zusammenfassung des Offenbarungsümfangs

Gegenstand der Patentanmeldung sind antimikrobielle Zusammensetzungen die synergistisch wirken. Die einzelnen Komponenten der Zusammensetzungen sind antimikrobielle organische Quecksilber- (II)-oalze und antimikrobielle Phenolderivate j5,4^f-Trichlorcarbanilid, Bromsalicylanilide, wie z.B. "Diaphen" ( eine Mischung aus 5>4-^t-Dibromsalioylanilid und 3,5,4^!-Tribromsalioylänilid) und Fluorsalicylanilide, wie z.B. 5,¹P-DIfluorsalioylanilid und Fluorsalioylanilide, wie z.B. 5,4'-Difluorsalioylanilid und ^iSj^-Trifluorsalicylanilid, die unter dem Namen "Fluorophene" im Handel sind· Durch die Kombination wirksamer Mengen dieser antimikrobiellen Stoffe wird eine Komposition gesohaffen, die wirksamer ist, als antimlkrobielles Mittel, als dies dem summarischen Effekt von zwei dieser antimikrobiellen Mittel entsprechen würde. 009834/1922 /

Die Grundlage der Erfindung

Es wurden und werden auch laufend noch Versuche durchgeführt, zu dem Zweck die antimikrobielle Wirkung von antimikrobiellen Stoffen zu vergrössern«, Eines dieser Verfahren besteht darin, bekannte antimikrobielle Stoffe zu mischen, weil man glaubt, dass die resultierende Komposition wirksamer· ist, als die einzelnen Stoffe'. Das beste Ergebnis das aber in den meisten Fällen davon zu erwarten ist, besteht darin, dass die summarische Wirkung beider Stoffe entsteht, das heisst, man erhält nicht mehr als die Summe der Wirkungen jedes einzelnen der beiden Stoffe. Wenn also z.B. ein Stoff A das Wachstum eines besonderen mikroorganismus bei einer Verdünnung von 1 : 100 000.verhindert und ein Stoff B in der gleichen Verdünnung, also ebenfalls 1 : 100 000, dann würde dies bedeuten, dass der summarische Effekt eine Mischung von A und B in einer Lösung von 1 : 200 000 wirksam wird. Unter einem synergistischem Effekt versteht man Jedoch, dass die Mischung in einer Lösung von mehr als 1 : 200 000, z.B. 1 : 250 000 wirkt.

Es sind aber synergistisohe Effekte sohwierig zu erzielen und in manohen Fällen wird sogar weniger erreicht, als der summarischen Wirkung zweier Stoffe entspricht. Bei dem oben dargestellten Beispiel kommt es oft vor, dass die Mischung der beiden Stoffe in einer Lösung von 1 ί 150 000 oder sogar von 1 : 100 000 wirksam wird, was natürlich geringer ist als die summarische Wirkung der Stoffe. In manohen Fällen wird sogar eine erheblich verminderte Wirkung erzielt, sodass eine Misohung von A und B bei einer minimalen wachstumshemmenden Konzentration, sogar auf 1 $ 50 000 verringert ist*

009834/1923

Aus dieser grundlegenden Diskussion ergibt sich, dass die Mischung von antimikrobiellen Stoffen zu dem Zweck ihre Wirkung zu verbessern, im allgemeinen nicht zu dem gewünschten Resultat führt·

Zusammenfassung der Erfindung

Ganz allgemein, ist der Hauptgegenstand der Erfindung eine gegen Mikroben wirksame Zusammensetzung die, als zusammenwirkende Bestandteile, einmal eine wirksame Menge eines organischen Quecksilber-(II)-Salzes, das für sich schon eine antimikrobiell Wirkung hat, und ausserdem aus einer wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels, das aus antimikrobiellen Phenolderivaten, ^,^,V-TrichlorcarbaniHd, Bromsalicylaniliden und Fluorsalicylaniliden besteht, enthält.

Daher ist in erster Linie das Ziel der Erfindung, eine neue antimikrobielle Komposition zu schaffen, die gegen viele Arten von Mikoorganismen ausserordentlich wirksam ist.

Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung neue gegen Mikroben wirkende Zusammensetzungen, bei denen die antimikrobielle Wirksamkeit bereits bekannter antimikrobieller Mittel so stark gesteigert wird, dass die Verwendung geringerer Mengen dieser Mittel, sowohl eine bakteriostatische als auch eine bakterizide Wirkung hervorrufen.

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Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung äiitimikrOöieile Zusammensetzungen, die für die verschiedensten Aufgaben eifi-· gesetzt werden können, z.B# in Gestalt äntiseptiöähei* lösungen und Shampoons für Reinigüngs- Uhd De sififekt ionszwecke, als chirurgische Handwaschmitt el ^ allgemein zürn Gebrauch der Ärzte, für die voroperative Behandlung der Haut, für dermatologische Fälle Und prophylaktische' Massnahmen im allgemeinen.

Weitere Zwecke und. Verteilter Erfindung werden in der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen dargestellt»

Es wurde gefunden, dass organische Quecksilber-(II)-Sälze und hier besonders Phenylquecksilber-(ll)- und Chlormethcocypropyl-Quecksilber (II)-Acetate, Nitrate und Borate, sowie "Nitromersol", die für sich schon wirksame ahtimikrobieile Mittel sind, die unerwartete Eigenschaft haben, die Wirksamkeit bekannter antimikrobieller Phenölderivate ganz erheblich zu steigern. Dies gilt besonders für Bithionol> das in Gestalt des Natrium-Bithionols oder Natriüm-Blthionolats (Di-Natrium 2,2^f-Thiobis (^ö'-DichlorphenOl)}, allgemeih Verwendung findet, des Hexachlorophene, Resorcins, Diehlorophens (2j2'-Methylenbis- (4-Chlorphenol)), Parachlormetakresol, 2-N-Hexyl-4-ChlorphenOl, Para-N-Heptj^lphenol Und 4-N-Hexyi-Resorcins, so wie für ^,^,^'-Triehlöroarbanilids, der Bromsalicylanilide, wie z.B. 5,4^f-Dibromsalicylanilid und ^^,^'-Tribromsalicylanilids, sowie Fluorsalicylanilids, wie auch Si^'-Difluorsalicylanilid und 3,5,4^f-Trifluorsalicylanilid, steigern.

009834/1922

Tatsächlich kann aber nicht festgestellt werden, ob die Quecksilber-(II)-Salze die Aktivität der antimikrobiellen Phenolderivate steigern oder ob die antimikrobiellen Phenolderivate die Wirksamkeit der organischen Quecksilber- (Il)-Salze vergrössern. Tatsache ist aber, dass dann wenn diese beiden Stoffe nach dem Vorschlag der Erfindung zusammen als Kombination verwendet werden, der Anteil je- a der der beiden Stoffe in der Kombination, welche erforderlich ist, um entweder eine wachstumshemmende Wirkung auf den Mikroorganismus oder sogar eine abtötende Wirkung auf ihn auszuüben, ganz erheblich geringer ist, sodass viel weniger des einzelnen Stoffes der Kombination und viel weniger des gesamten antimokrobiellen Präparat erforderlich ist, um die gewünschte antimikrobielle Wirkung zu erzielen.

So hat z.B. die minimal wirksame Dosis des Phenyl-Quecksilber (II)-Acetats gegen S. aureus eine Konzentration

von 1 : 6oo 000 während die minimal wirksame Dosis von ί

Hexachlorophen auf den selben Mikroorganismus 1 : 100 ist. Wenn jedoch eine Mischung von einem Teil Phenyl-Quecksilber-Acetat und zehn Teilen von Hexachlorophen zusammen verwendet werden, ist die minimale Dosis der Mischung 1 : 10 000 000, sodass in der Mischung die minimal wirksame Konzentration des Phenyl-Queoksilber-Acetats auf 1 : 10 000 000 und diejenige des Hexachlorophens auf 1 : 1 000 000 erhöht ist.

Die grösste Aktivitätssteigerung der Kombinationen nach der Erfindung ist in den unten folgenden Tabellen dargestellt. Sie zeigen die ausserordentlioh verminderte Minimaldosis und Abtötungskonzentrationen der Kombinationen

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nach der Erfindung im Vergleich zu den einzelnen Komponenten.

Bei den Versuchen zur Bestimmung der antimikrobiellen Wirksamkeit wurde folgendes Verfahren verwendet:

Das Nährmedium enthielt 1,7^> Pankreas-Casein-Auszug,O,25$ Kalium-Diphosphat und 0,25$ Dextrose. Das Ganze wurde in destilliertem Wasser aufgelöst und in Mengen von 5 ml. auf mit Metallkapseln versehene Kulturröhrchen (150 χ 1δ mm) verteilt. Dann wurden die Versuohslösungen hergestellt und mit Hilfe dieses Nährmediums verdünnt. Die Röhren wurden dann bei 121 Grad C 15 Minuten, sterilisiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Versuchskulturen wurden dadurch hergestellt, dass man den Versuehsorganxsmus von einer Agarschale auf das oben genannte Nährmedium übertrug und dann bei 37 Grad C 18 Stunden lang die Inkubation durchführte. Die Kulturen wurden hierauf zentrifugiert und zweimal mit einer 0,9#igen Salzlösung ausgewaschen. Im Ansohluss an die letzte Waschung wurden die Kulturen erneut in Salzlösung suspendiert und anschliessend so verdünnt bis im Colorimeter " Spectronio 20 " 75$ Lichtdurchlässigkeit bei einer Wellenlänge von 550 mjo. festgestellt wurde. Die so standardisierte Kultur wurde anschliessend der Testlösung in den Versuchsröhrchen eingeimpft. Es wurden genau 0,1 ml. der Suspensionskultur in jedes Röhrohen der in der Nährbrühe befindlichen Versuehslösung eingebracht· Die verwendeten TestOrganismen waren C. albioans and S. aureus ( Candida albioans und Staphyllooooous aureus). Naoh der Impfung der Lösungen · wurden die Versuohsröhrchen bei 37 Grad G % Stunden der Inkubation ausgesetzt und ihr Wachstum beobaohtet« Eingetragen wurde als minimal wirksame Konzentration die grösste Verdünnung bei der kein Wachstum festzustellen war,

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-A

Ein ähnlioheß Verfahren wurde zur Bestimmung der minimalen

verwendet*

tabelle 1

tn

untersuchter Stoff S*aWetts O*ai.biöahß

ChlormethöXypropylqueoksii·· 1 t64o 000 1s1j28o 0OÖ

Phenylqueökeilber*(il)*Aöetat 1t600 000

PhenylqUecksilber«(ll)*Iii1;rat 1 j400 000

Bithionol Ii100 000 1ί20 000

Hexachlorophen 1:100 000 1iJ2 000

Kombinationen minitnal wirksame Konzentratiöftefl

Rienylqueoksilber-(II)-Acetat

1 Teil 1:10 000 000

Hexachlorophen 10 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Aoetat

1 Teil 1i10 000 000

Bithionol 10 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Nitrat

1 Teil 1: 8 000 000

Bithionol 10 Teile

Chloromethoxypropylquecksilber-

(Il)-Acetat 1 Teil 1:5 120 000 1:2 560 000

Bithionol 10 Teile

Chloromethoxypropylqueoksilber-

(Il)-Aoetat 1 Teil 1: 2 56Ο 000 1:2 560 000

Hexachlorophen 10 Teile

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untersuchter Stoff

Γ; O

S.aureus

Phenylqueoksilber-(II)· Nitrat

Bithionol

1 :16O 1: 1

Kombination

Abtötungsiconzentration der_Mischun£;

Phenylqueok'silber-(II)" Nitrat 1 Teil

Bithionol J52 Teile

1:6kö

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wurden weitere Versuche durchgeführt, die nachstehend dargestellt sind,

Tabelle

untersuchter Stoff

Phenylquecksilber-(II)-Acetat Resorcinol 3i4,4^t-trichlorocarbanilid Diaphen + Pluorophen ++

o^aureus

1 :600 000 1 :'"00
1 :128 000 1 1128 000 1 i 64 000

1:1 2SO 1 :200

1 :.52 1:16 000 ,

+ Dies ist eine Mischung von tO;i ^,5*4^l-tribroniosalioylanilld und 20 /o ■-,^'-dibromos'iiicylanilid.

++ Da.3 ist die Bezeichnun_:;: der Firnin Stec'ror, Gesollachaft für Chemische ProIuIcte für das fluorin derivat von iiia

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BAD ORIGINAL

Kombinat ionen minimal wirksame Konzentrationen der Mischungen

Phenylquecksilber-(Il)--Aoetat 1 Teil Resorcinol 10 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil 3,4,4¹-trichlorocarbnnilid 10 Teile.

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil Diaphen 10 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil Pluorophen 10 Teile 1:2 480 000

1:2 56O 000

1:5 120 000

1:2 480

1:5 120

untersuchter Stoff minimal wirksame Konzentrationen S. aureüs

Phenylquecksilber-(II)-Borat Diaphen Fluorophen Bithionol

1:64O 000

1:128 000

1: 64 000

1:1OO 000

Kombinationen

Phenylquecksilber-(II)-Borat 1 Teil Diaphen 10 Teile minimal wirksame Konzentrationen der Mischungen

1:2 500 000

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Kombinationen minimal wirksame Konzentrationen der Mischungen

S. aureus

Phenykiuecksilber- (II )-Borat 1 Teil

Fluorophen 10 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Borat 1 Teil

Bithionol 10 Teile 1:2 56O

1:5 120

untersuchter Stoff

S. aureus

C. albicans

Nitromersol (Nitromersol) Bithionol

Hexachlorophen 1:16O 000 1:16O 000 1:16O 000

1 Ά0 1:10 1:20

Kombinationen minimal wirksame Konzentrationen der Mischungen

Nitromersol 1 Teil Bithionol 10 Teile

Nitromersol 1 Teil Hexachlorophen 10 Teile 1:3 200

1: 6400

1:200

1:800

untersuchter Stoff minimal wirksame Konzentrationen

S. aureus

C. albioans

Phenylquecksilber- (II )«-Acetat Bithionol

1:600 000 1:100 000

1:1 280 1: 20

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190581

Kombinationen

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil /
Bithionol 2 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil

Bithionol 4 Teile

Phenylquecksilber"(II)-Acetat 1 Teil

Bithionol 5 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil

Bithionol 20 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil

Bithionol 50 Teile

Phenylquecksilber-(II)-Acetat 1 Teil

Bithionol 100 Teile

minimal wirksame Konzentrationen der_Mschungen

o. aureus C. albicans 1:10 000 000 1:6 400 000

1:1O 000 000

1:10 000 000

1: 5 120 000

1: 6 400 000

1:12 000 000

1 :6 400 000

1:6 400 000

1:5 120 000

1:6 400 000

1:1 600 000

Die organischen Quecksilbersalze und die anderen antimikrobiellen Stoffe können zusammen in sehr verschiedenartigen Verhältnissen verwendet we-den, um die erhöhte antimikrobiell Wirkung der Erfindung zu erzielen. Vorzugsweise wird das antimikrobiell Phenoldei'ivat, oder das< 3,4,4^! -Trichlorcarbanilid oder das Bromsalicy-1 anil id. oder das Pluorsalicylanilid in Mengen von etwa 2-200 Teilen pro Teil des organischen Quecksilber (Il)-Salzes für die Wachstumshemmung des Mikroorganismus verwendet. Die bevorzugte Konzentration beträgt etwa 10 Teile der anderen oben erwähnten antimikrobiellen Mittel für jedes Teil des Quecksilbersalzes. Die Wirkung kann sogar noch in einem viel grösseren Bereich von Mischungsverhältnissen erzielt werden, als hier dargestellt. Es ist jedoch aus praktischen Erwähnungen vorzuziehen, das Quecksilbersalz in geringeren Men;3en zu verwenden.

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190581

Diese praktischen Gesichtspunkte sind einmal die Wirtschaftlichkeit und zum anderen die höhere toxische Wirkung im "Verhältnis zu den anderen antimikrobiellen Stoffen.

Pur "Abtötungskonzentrationen" ist das optimale Verhältnis etwa 10-60 Teile von Phenol oder anderen antimikrobiellen Stoffen auf jedes Teil Quecksilbersalz„ Wie oben dargestellt können auch andere Mischungsverhältnisse verwendet werden> sodass der synergistische Effekt auftritt. Jedoch sind die dargestellten Mischungsverhältnisse vorzuziehen.

5® sonder s_zweckmässigen_Ausführungsbeis2ielen

Die folgenden Beispiele zeigen Kompositionen nach der Erfindung. Damit soll jedoch keine Einschränkung des Schutzumfangs auf die speziellen Einzelheiten der Beispiele verbunden sein.

Beispiel 1
Antiseptische Lösung

Bithionol 0.2 Gm.

Phenylquecksilber-(1I)-Acetat 0.02 Gm.

Ethyl-Alkohol 25.0 ml.

destilliertes Wasser - cazu bis zu 100 ml«

Verfahren:

Das Bithionol und das Phenylquecksilber-Cllj-Acetat werden im Alkohol aufgelöst und so viel Wasser zugegeben, dass 100 ml. entstehen·

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+ der Q.uecksilber.^r;alze

Beisgiel₌2
Antiseptische Tinktur

Hexachlorophen 0.6 Gm.

Phenylqueeksilber-(l±)-Nitrat 0.02 Gm.

Ethyl-Alkohol 50.0 ml.

destilliertes Wasser bis zu 100.0 ml.

lel_2

Shampoon Teil 1

Laury!natriumsulfat 400 000 ml.

5% Lauryldiethanolamid - "Hyonic"

la-90" 50 000 Gm.

\% Polyäthylen-Glykol "βθθ"

Distearat 10 000 Gm.

2% Polyoxyäthylen-Lanolin

Lanogel 41 20 000 Gm.

Teil 2

Wasser, de^onisiert bis zu 950 Liter
2$ Di-natrium 2,2^!-Thiobis (4,6-diohlorophenoxid) m Sodium Bithionolate vacide BN 92$ 21,740 Gm. Zitronensäure (rein, Standardisiert) 5,000 Gm.

Teil 3

0,05# Chlormethoxypropylquecksilber (Il)-Aoetat

m 20# Quioksan-C 20 250 ml·

Teil 4
Parfüm (Öl) ?000 ml.

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Teil 5
entjonisiertes Masser bis zu 1000 Liter

Verfahren

Die Bestandteile des Teiles 1 werden in einen Kessel aus rostfreien Stahl eingebracht und dann so lang (16Ο°5") erwärmt bis eine klare Lösung entsteht· Dann werden die Bestandteile nach Teil 2 des Rezeptes gelöst und zugegeben. Wenn notwendig stellt man mittels Zitronensäure oder Matriumhydroxyd den pH-Wert auf 7,0 - 7,3 ein. Nun wird Quioksan-C 20-(20$ Lösung) gemischt in 4000 ml, zugegeben« Man lässt das Ganze über Macht stehen bis der Schaum verschwunden ist·

Man mischt hierauf das Parfüm zu, in dem man einen Srtel Nr. 1 Asbestfilter verwendet und gibt anschliessend durch den Filter den Teil 5·

Die vorstehenden Ausführungen geben das Wesen der Erfindung so umfassend wieder, dass ein Fachmann bei Anwendung bekannter Kenntnisse ohne weiteres die Grundgedanken der Erfindung abwandeln kann, ohne vom grundsätzlichen Erfindungsgedanken abzuweichen. Solehe Ausführungsformen sind im Sohutzumfang der Ansprüche enthalten·

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Claims

Nürnberg, den 3· Februar I969 Bu-Sp. Betr.: Pat entanraeldung " Synergistisehe antimikrobielle Kompositionen n Änm«.: S.E. Massengill Company Pat entansprüehe

1. Antimikrobielle Komposition, welche als zusammenwirkende Komponenten einen wirksamen Anteil an antimikrobiellen organischen Quecksilber-Salzen und einen wesentlichen Anteil an antimikrobiellen Stoffen aus der Gruppe enthält, die aus antimikrobiellen Phenolderivaten, Bromsalicylanilid, PluorsaliGylanilide und 3,4,4^f-Triehlorcarbanilid besteht.

ο Antimikrobielle Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der antimikrobielle Stoff im Verhältnis von etwa 2 - 200 Teilen pro Teil des organischen Quecksilbersalzes aufweist.

j5. Komposition nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Quecksilbersalz aus einer Gruppe von Stoffen ausgewählt ist, welche aus Phenylqueeksilber und Chlormethoxypropyl-Quecksilber-Acetat, Nitraten und Boraten, sowie Nitromersol besteht.

4. Antimikrobielle Komposition nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, dass der antimikrobielle phenolische Stoff aus einer Gruppe von Stoffen ausgewählt ist, welche aus Bithionol, Hexachlorophen, Resorcinol, Dichlorophen, Parachlormetakresol, 2-N-Hexyl-4-Ghlorophenol, p-N-Heptylphenol und 4-N-Hexylresorcinol besteht·

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Ps

5ο Komposition nach Anspruch H₅ dadurch gekennzeichnet., daiss der antimikrobieile Stoff Hexachlorophen ist und dass das organische Quecksilbersalz aus Phenyl«= queeksilber=Acetat besteht und in einem Verhältnis vor/2 - 200 Teilen Hexachlorophen pro Teil Phenyl·= quecksilber«Acetat zusammengesetzt "ist«,

D₂ Komposition nach.Anspruch \_s dadurch gekennzeichnet ₉ dass der antimikrobielle Stoff Hexachlorophen ist und, dass das organische Quecksilbersalz Phenylquecksilber» Hitrat ist_a wobei die Stoffe im Verhältnis von 2 <=> Teilen Hexachlorophen pro Teil Phenylquecksilber-Nitrat zusammengesetzt sind«

Komposition nach Anspruch 1_S dadurch gekennzeichnet _s dass der antimikrobielle Stoff Hexachlorophen ist und dass das organische Quecksilber salz ■ CSilormethoxypropjlqiiecksilber ist., wobei, die Komposition aus 2 «

Teilen Hexaohlorophen pro Teil Ghlormethoxypropyl« . er ausatHiBengasetgt ist» - - -..-.'"

Komposition nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet^ dass der antimikrobielle-'Stoff Bithionoi ist und- dass ■' das organische Quecksilbersalz Phenylquecksilber-Mitrat